Tratamiento del Trastorno Bipolar Más datos de Olanzapina en

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1 Tratamiento del Trastorno Bipolar Más datos de Olanzapina en
Mantenimiento Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO

2 Trastorno Bipolar: Generalidades
Puede ser difícil de diagnosticar1-2 Complicado de tratar1-2 Polifarmacia un estándar del cuidado3 Alta morbilidad y mortalidad1-2 1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.

3 Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum
Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum. Prototypes I, II, III; and IV. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. H. Akiskal. Philadelphia, W. B. Saunders Company. 22:3: Akiskal, Pinto y Lara, Medscape Akiskal, Pinto y col, 2005.

4 CAE, 68a BPII

5 Tasa de Prevalencia de Vida del TB
Estudio ECA (Weissman 1990: 0.8% NCS (Kessler) % Heun y Maier (Alemania, 1993) 6.5% Angst (Suiza 1998) % García-Bonetto, G. 2004

6 TAB: 6ª CAUSA DE INCAPACIDAD EN EL MUNDO OMS, 1990
TB- CUADRO CRONICO Y DISCAPACITANTE PACIENTES BIPOLARES PERMANECEN SINTOMÁTICOS CASI LA MITAD DE SU VIDA TAB: 6ª CAUSA DE INCAPACIDAD EN EL MUNDO OMS, 1990 ASINTOMÁTICO SINTOMÁTICO 53% 32% 12 Depresión mayor Anemia ferropriva 10 Caídas 8 Uso de alcohol DPOC 6 Porcentaje en relaçión al total Trastorno bipolar 4 Anomalías congénitas Osteoartritis 2 Esquizofrenia TOC Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6): Murray e Lopez. The Global Burden of disease

7 Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP
59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación. Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses La no Adherencia es más factible en: Hombres Jóvenes “missing highs” Formas más severas Bajo nivel socioeconómico Abuso de sustancias Falta de soporte familiar Falta de Información sobre el trastorno M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio

8 Riesgo Suicida en TBP Los índices de suicidio en los Pacientes BP son por lo menos 15 veces mayores que en la población general * El suicidio y las conductas suicidas ocurren 35 veces más frecuentemente durante las fases depresivas comparadas con las fases maníacas ** *Harris y col. Br. J Psychiatry. 1997; 170: **Dilsaver y col. Psychiatr. Res. 1997; 73 (1-2):47-56

9 Retraso diagnóstico en el Trastorno Bipolar
Edad 36,1 19,3 23,1 28,4 28,8 34,1 1ª depresión 1ª visita 1ª manía 1º tratamiento estabilizador 1º tratamiento antidepresivo Ghaemi et al. 1998

10 Morbilidad del Trastorno Bipolar
Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes La recuperación funcional a menudo tarda más que la recuperación sintomática. Los episodios recurrentes pueden llevar a un deterioro progresivo del funcionamiento. El número de episodios puede afectar la respuesta del tratamiento subsiguiente y el pronóstico 1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6); 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990. 3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):

11 TBPI Semanas Sintomáticos
Judd y col. Arch Gen Psych. 2002; 59(6):

12 TBPII Semanas Sintomáticos
Judd y col, Arch Gen Psych, 2003; 60 (3):

13 Trastorno Bipolar tipo II
El desafío es localizar esto Trastorno Bipolar tipo II GVázquez05 SAS 2004

14 ESPECTRO BIPOLAR La fenomenología de los síntomas afectivos es sólo uno de los signos de la bipolaridad 1- Fenomenología sintomática (euforia/depresión) 2- Curso de la enfermedad 3- Historia familiar (1er grado) 4- Respuesta terapéutica (ATD/MS) 5- Temperamento previo (hipertimia)

15 A - Por lo menos un episodio depresivo mayor
B - Sin episodios hipo/maníacos espontáneos C - Cualquiera de los siguientes más dos items del criterio D o los dos juntos más 1 item del criterio D: 1- Historia familiar de 1er grado de TBip 2- Inducción de hipo/manía por ATD D - Si no hay ningún item del criterio C, seis de los nueve items siguientes: 1- Personalidad hipertímica 2- Episodios depresivos recurrentes (>3) 3- Episodios depresivos breves (< 3 meses) 4- Síntomas depresivos atípicos (x DSM) 5- Episodios depresivos psicóticos 6- Inicio depresivo temprano (< 25 años) 7- Depresión postparto 8- Agotamiento de respuesta ATD 9- Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD Ghaemi, 2002

16 Mood regulating Circuits are organized within cortico-striatal systems
Neuropathological evidence Neuroimaging evidence Neurochemical evidence Neurocognitive Evidence Clinical Evidence How to explain a phasic disease in the framework of structural evidence?

17 Motor Ant.Cing Lat.OF Dorsomedial PF SMA Put vl-GPI cl-SNr Vlo Vlm
Cortex Thal. Striatum G Pall. S.Nigra Put vl-GPI cl-SNr Vlo Vlm Oculomotor Ant.Cing Lat.OF Dorsomedial PF FEF Cau Cdm-GPi vl-SNr VAmc MDpl ACA AB24 Rl-Gp-Vp rd-SNr pm-MD HC EC STG ITG LOF AB10-11 Vm-Cau mdm-GPi rm-SNr m-VAmc MDmc DLPC AB9-10 dl-Cau Ldm-Gpi rl-SNr VApc MDpc APA MC SC DLPC PPC STG ITG ACA PPC APA Glu V.Sriatum (CauVM-VPu- N.Acc-Olf.Tub) GABA- DA Circuitos fontostriatales SMA: Supplementary Motor Area; ACA: Anterior Cingulate; APA: Arcuate Premotor Area; Caudate (b): body; Caudate (a):head; DLPC: DorsoLateralPrefrontalCortex; EN: Entorhinal cortex; FEF: Frontal Eye Fields; GPi:internal segment of globus pallidus; HC: Hipocampal Cortex; ITG Inferior Temporal Gyrus; LOF: Lateral Orbitofrontal Cortex; MC: Motor Cortex; MDpl: medialis dorsallis pars paralamellaris; MDmc: medialis dorsalis pars magnocelullaris; PPC: Posterior Parietal Cortex; SC: Sensory Cortex; SNr: substantia nigra pars reticulata; STG: Superior Temporal Gyrus; VAmc:ventralis anterior pars magnocellularis; VApc:ventralis anterior pars parvocellularis; VLm: ventralis laterallis pars medialis; Vlo: ventralis lateralis pars oralis; VP: Ventral Pallidum; VS: Ventral Striatum; cl-:caudolateral; cdm: caudal dorsomedial; dl-:dorsolateral; l-:lateral; ldm-:lateral dorsomedial; m-:medial; mdm:medial dorsomedial; pm: posteromedial; rd-:rostrodorsal; rl-: rostrolateral; rm-:rostromedial; vm-ventromedial; vlventrolateral. (based on alexander, 1986, Annu rev Neurosci, -:357-81) GABA Manes y col, 2005

18 Executive Dysfunction Depression Anxiety
Dorsomedial PF DLPC AB9-10 dl-Cau Ldm-Gpi rl-SNr VApc MDpc Executive Function Lesion: Executive Dysfunction Depression Anxiety

19 Blumberg y col. Frontostriatal abnormalities in adolescentes with bipolar disorder. Preliminary observations from functional MRI. Comparan diez adolescentes con TB y 10 controles con un paradigma de Stroop (colr-naming) durante FMRI. Los pacientets tenían aumento de la señal en el putamen izquierdo y el tálamo,: Los niveles de depresión se correlacionaron en forma positiva con el aumento de señal en el estriado ventral de los bipolares. No ven alt pfc. Panel A: Aumento de la señal en el utamen izq.. el tálamo inferior en adolescentes bipolares comparados con controles Blumberg y col. AJP 2003;160:

20 Strakowski, S. M. , M. P. DelBello, et al. (2002)
Strakowski, S. M., M. P. DelBello, et al. (2002). “Ventricular and Periventriculafr Structural Volumes in first- Versus Multiple-Episode Bipolar Disorder.” Am J Psychiatry 159:

21 WCST C vs.Bi: NS C vs. Bi: * C vs Bi: NS
C vs. Sf:** C. vs Sf. ** C vs. Sf: ** Sf. vs. Bi:** Sf vs.Bi: ** Sf vs Bi: NS ** (p<0.01) * (p<0.05) Cetkovich-Bakmas, M. G., E. Romero, Vázquez, G. et al. (2000).

22 Domains of Mood Disorders
Volition Cognition Affectivity or Mood Koukopoulos A, Koukopoulos A. Agitated Depression as a Mixed State and The Problem of Melancholia. In: Akiskal H, editor. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. Philadelphia: W. B. Saunders Company; p

23 Curso Longitudinal del Trastorno Bipolar
Estado de ánimo elevado Umbral de la manía Severidad Periodo de Subsíndrome Umbral de la Depresión Mayor Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4): Estado de ánimo depresivo

24 Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP
59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación. Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses La no Adherencia es más factible en: Hombres Jóvenes “missing highs” Formas más severas Bajo nivel socioeconómico Abuso de sustancias Falta de soporte familiar Falta de Información sobre el trastorno M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio

25 Número Total de Pacientes: 3000+
La Olanzapina es el Fármaco más Estudiado A través de Todas las Fases del Trastorno Bipolar I Número Total de Pacientes: 3000+ Olz v. Dpkt (> depakota) Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt (> monoterapia) IM Olz v. Loraz/Pla (> lorazepam, placebo) Olz v. Haldol (= haloperidol) Olz v. risperidonae (= risperidona) Olz v. Pla 3wks (> placebo) Olz v. Pla 4 wks (> placebo) Olz v. Pla 3 wks in adolescentes (>placebo) Olz v. Li (>litio en la recaída en episodio maníaco) Olz vs. Pla (> placebo, prevención de recaída) Olz v. Dpkt (> depakota en YMRS) Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt (>monoterapia) Olz v. Pla (> placebo en recaída en episodio maníaco) Olz v. Pla/OFC (>placebo; <OFC) Olz v. LMG (>LMT) Manía Depresión Seguimiento

26 Retos en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo
Las mayores tasas de incumplimiento en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos1 Los tratamientos a largo plazo son desafiantes Muchos pacientes reciben polifarmacia2-3 Tratamientos “unidireccionales” para la depresión bipolar pueden acelerar la manía4 Tratamientos “unidireccionales” para la manía bipolar pueden causar depresión o distimia5 Muchos pacientes presentan disforia crónica de bajo nivel y/o problemas cognitivos atribuido en ocasiones a los tratamientos2 1. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51. 2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40: 3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000; Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:

27 Metas en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo
Incrementar la duración del periodo de estabilidad Tratar episodios maniacos y depresivos cuando se presenten1 Reducir la severidad de los síntomas del humor cuando se presenten Mejorar el funcionamiento general del paciente1,2 1. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8. 2. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:

28 Guía de Prácticas APA 2002 para el Trastorno Bipolar
Establecer y mantener una alianza terapéutica Monitorear el estado psiquiátrico de los pacientes Proveer educación acerca del desorden bipolar Motivar el cumplimiento del tratamiento Promover patrones regulares de actividad y sueño Anticiparse a los factores estresantes Identificar los nuevos episodios de manera temprana Minimizar daños funcionales Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). American Psychiatric Association, 2005.

29 Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Litio
Dígitos en Intervalos * p < .05 * Mejoras Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

30 Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Litio
Prueba de ordenamiento de tarjetas e Wisconsin (WCST) * * p < .05 Categorías Alcanzadas Error Perseverativos Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

31 Rey-Osterreith Complex Figure Test
Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Litio Rey-Osterreith Complex Figure Test * p < .05 * Mejoras Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

32 Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Litio
RAVLT 1st Trial * p < .05 Mejorias * Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

33 Conclusiones: Olanzapina y Litio en Neurocognición
Hubo Mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Litio, en comparación con el grupo de pacientes tratados con Olanzapina para: Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT), primera prueba (p=.026) Prueba de figura compleja de Rey (ROCF), Memoria inmediata (p=.035) Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin (WCST), Categorías alcanzadas (p=.042) Hubo mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparado con el grupo de pacientes tratado con Litio para la: WMS-R prueba de cifra creciente subtest de dígitos hacia adelante (p=.014), con tendencia a un mejoramiento en general WMS-R Prueba de dígitos de intervalos, (p=.086) Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psiquiatría. 2005;57(suppl 8):41S.

34 Errores Perseverativos
Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Divalproex Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin: Ejecución/Solución del Problema Errores Perseverativos Categorías Logradas 0.1 0.02 -0.1 -0.14 -0.2 -0.3 -0.29 -0.4 Divalproex Olanzapina -0.5 * p < .05 -0.6 -0.63 -0.7 * Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

35 Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Divalproex
Prueba de Asociación de Palabra Controlada: Fluidez Verbal 2.0 Divalproex Olanzapina * * p < .01 1.20 1.0 Mejora 0.0 -1.0 -0.87 Resultado FAS Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

36 Resultados Neurocognitivos: Olanzapina vs. Divalproex
Hubo una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparada con el grupo de pacientes tratados con Divalproex, en relación con: Prueba de asociación de palabra controlada (CWAT) (p=0.006) Prueba de clasificación de tarjeta de Wisconsin (WCST), errores recurrentes (p=0.046) El mejoramiento clínico en YMRS no se correlacionó con el mejoramiento en alguna de las medidas neurocognitivas. No se detectó mejoramiento estadísticamente significativo en el grupo tratado con Divalproex comparado con el grupo tratado con Olanzapina en stroop, CVLT, o velocidad perceptual. Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psiquiatría 2005;57(suppl 8):41S

37 MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR
Manteni miento Ciclo rápido Depresión Bipolar Agente Manía Mixto Psicótico Cognición Li ++ + + -- -- ++ ++ DVP ++ ++ + ++ -- +/- + OLZ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ZIP ++ ND ++ ND ND ND ND RIS + ND + ND ND ND ND QUET + ND + + ND ND ND +/ (BPII) ++ (depresión) LAM +/- ND ND ND ++ Adaptado de : Keck PE Jr e colaboradores. Psychopharmacology Textbook

38 “Sixth International Conference on Bipolar Disorder June 16-18, 2005” Pittsburgh, Pa

39 Diseño de estudio: Olanzapina vs. Placebo
periodo de Estudio I periodo de Estudio II periodo de Estudio III Periodo de prueba Periodo abierto de terapia Doble periodo de terapia OLZ (5-20 mg/Día) OLZ (5-20 mg/Día) Todos los pacientes PBO Diseño: 52 semanas, distribución al azar, paralelo, estudio ciego doble. Los pacientes fueron tratados con Olanzapina durante el periodo abierto (6-12 semanas) hasta que los criterios de remisión fueron cumplidos (YMRS  12 y HAMD-21  8) en 2 visitas consecutivas y después fueron dirigidos al azar, a grupos de tratamiento de Olanzapina o Placebo. La recaída fue definida como YMRS 15 o HAMD-21 15 o bien, la hospitalización por manía, depresión o episodios mixtos. El resultado al azar fue de 2 :1, Olanzapina : placebo Población de Pacientes: Trastorno Bipolar 1, episodios maniacos o mixtos (con o sin características psicóticas), criterio DSM-IV, SCID. Criterio de Entrada: Línea Base YMRS  20 Historial de al menos dos o más episodios maniacos o mixtos en los 6 años anteriores al estudio. Número de Pacientes: 731 inscritos en el periodo abierto; 370 discontinuaron 361 inscritos en el periodo de mantenimiento; 295 discontinuaron 66 completaron el estudio Promedio de Dosis Diaria: Terapia Combinada Abierta: Olanzapina = 11.8 mg; Monoterapia Doble: Olanzapina = 12.5 mg Critica (mcb): Muestra enriquecida porque la suspensión de un tratamiento exitoso de por sí aumenta las tasas de recaída. 2-7 días 6-12 semanas 12 meses Visita 1 Visita 2 Al azar periodo de Estudio IV Terapia abierta OLZ Periodo de rescate para aquellos que recaen Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

40 Recaída en episodio maníaco o depresivo basado en la hospitalización por recaída y/o en el criterio de la escala de evaluación sintomática 100 p<.001 OLZ (n=225) 12 mg/día = dosis regular 80.1% 80 PBO (n=136) p=.015 60 p<.001 % de los pacientes 46.7% 47.8% 41.2% 40 34.7% Diseño: 52 semanas, distribución al azar, paralelo, estudio ciego doble. Los pacientes fueron tratados con Olanzapina durante el periodo abierto (6-12 semanas) hasta que los criterios de remisión fueron cumplidos (YMRS  12 y HAMD-21  8) en 2 visitas consecutivas y después fueron dirigidos al azar, a grupos de tratamiento de Olanzapina o Placebo. La recaída fue definida como YMRS 15 o HAMD-21 15 o bien, la hospitalización por manía, depresión o episodios mixtos. El resultado al azar fue de 2 :1, Olanzapina : placebo Población de Pacientes: Trastorno Bipolar 1, episodios maniacos o mixtos (con o sin características psicóticas), criterio DSM-IV, SCID. Criterio de Entrada: Línea Base YMRS  20 Historial de al menos dos o más episodios maniacos o mixtos en los 6 años anteriores al estudio. Número de Pacientes: 731 inscritos en el periodo abierto; 370 discontinuaron 361 inscritos en el periodo de mantenimiento; 295 discontinuaron 66 completaron el estudio Promedio de Dosis Diaria: Terapia Combinada Abierta: Olanzapina = 11.8 mg; Monoterapia Doble: Olanzapina = 12.5 mg Critica (mcb): Muestra enriquecida porque la suspensión de un tratamiento exitoso de por sí aumenta las tasas de recaída. 16.4% 20 Recaída bipolar Recaída depresiva Recaída maniaca Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

41 Conclusiones Olanzapina vs. Placebo en Bipolar I Mantenimiento
Los pacientes tratados con Olanzapina, a lo largo de éste experimento de un año, tendieron a permanecer más estables que los pacientes tratados con placebos La Olanzapina resultó ser superior al placebo para retardar más la recaída a fase maníaca, depresiva, o a un episodio mixto, en comparación con el placebo La Olanzapina resultó ser en general más efectiva para retardar la recaída bipolar, junto con el subgrupo del índice de episodio mixto.

42 Olanzapina vs Litio: 12-meses, situación experimental, Estudio preventivo contra la reaparición (N=543) Periodo de estudio I Periodo de estudio II Periodo de estudio III Periodo de estudio IV periodo de chequeo Etiqueta a la vista periodo de terapia Experimentación periodo de tratamiento Experimentación periodo de terapia Olanzapina (5-20 mg/día) y Litio (Suero a nivel terapéutico) Olanzapina (5-20 mg/día) Todos los pacientes Litio (Suero terapéutico) 2-7 días Diseño 52 semanas, distribución al azar, paralelo, estudio ciego doble Patients were treated with the combination of Litio and olanzapine during the open-label period (6-12 weeks) until remission criteria were met (YMRS  12 and HAMD-21  8) and then they were randomized to olanzapine or Litio monotherapy. Relapse was defined as YMRS 15 or HAMD-21 15 Patient Population Bipolar 1 Disorder, Current episode is manic or mixed (with or without psychotic features), DSM-IV, SCID criteria Entry Criteria Baseline YMRS  20 History of at least two manic or mixed episodes within six years prior to study entry Number of Patients 543 entered open-label period; 112 discontinued 431 entered double-blind taper-off period 3; 47 discontinued 384 entered double-blind maintenance period 4; 213 discontinued 171 completed the study Mean Daily Dose: Open Label Combination Therapy: Olanzapine = 13.5 mg; Litio = mg Double Blind Monotherapy: Olanzapine = 11.9 mg; Litio mg (Mean serum levels mEq/L) 48 semanas 6-12 semanas 4 semanas Aleatoriamente periodo de Estudio V periodo de seguimiento naturalista 44 semanas Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:

43 Olanzapina superior al Litio en la prevención de recaídas maniacas, e igual al prevenir las recaídas depresivas 50 p=.055 Olanzapina 12 mg/día (n=217) 38.8% Litio 1103 mg/día (n=214) 40 30.0% p=.013 30 % de pacientes 23.4% p=.150 20 * 15.7% p=.005 13.8% 10.7% 10 Key Point: This study was designed to show that olanzapine and Litio would be equivalent in efficacy in treating mania or depression during bipolar maintenance (the primary analysis was designed to show “non-inferiority”). However, the results showed olanzapine was actually superior to Litio on several measurements, such as hospitalization rates, DSM-IV criteria defined overall relapse and relapse to mania, time to discontinuation and compliance rates. Litio is considered by many as the “gold standard” treatment for bipolar maintenance. Background: 543 patients entered the open-label period and 431 entered double-blind period (both Litio and olanzapine were tapered over a 4-week period). 171 subjects completed the study. The mean open-label combination therapy dose of olanzapine was 13.5 mg and of Litio was mg. The mean double-blind monotherapy dose of olanzapine was 11.9 mg and of Litio was mg (mean serum levels mEq/L). Relapse was defined as a YMRS 15 and/or HAM-D 15. Rates of discontinuation due to adverse events were 19% for the olanzapine group and 26% for the Litio group (p=.105). The most commonly reported treatment-emergent adverse events in the olanzapine-treated patients included mania, weight gain and anxiety. In addition, depression NOS and insomnia were reported significantly more in the olanzapine-treated group. The most commonly reported treatment-emergent adverse events in the Litio-treated patients included depression NOS, anxiety, headache NOS and weight loss. In addition insomnia, mania and náusea were reported significantly more in the Litio-treated group. Reference: Tohen M, Marneros A, Bowden C, et al. Olanzapine Versus Litio in Relapse Prevention in Bipolar Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled 12- month Clinical Trial. Presented at: Stanley Foundation Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany. WPDF RJR200206A * 4.7% 0.5% Recaídas totales Recaídas en depresión Recaídas en mania Recaídas mixtas *YMRS or HAMD-21 resultado final 15. Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:

44 VIRAJE HACIA LA DEPRESION. HAMD-21 Total  8
VIRAJE HACIA LA DEPRESION *HAMD-21 Total  8 en el comienzo y  15 en cualquier momento después del comienzo P =0,046 Olanzapina 30 27,0% Valproato 25 Haloperidol Olz + Li o VPA p =0,391 p =0,676 p = 0,043 20 Li o VPA 15 11,8% 12,2% % de pacientes 11,1% 9,8% 10 6,7% Este slide muestra datos de los 5 estudios anteriormente citados con relación al viraje hacia depresión. Un viraje hacia depresión fue evaluado en un subgrupo de pacientes que no fueron considerados clínicamente deprimidos en el comienzo del estudio (puntuación total en la HAMD-21 8). En los dos estudios comparativos con placebo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de viraje hacia manía entre pacientes recibiendo olanzapina y aquellos recibiendo placebo. Pocos pacientes, en esos estudios, tuvieron viraje hacia depresión. El tratamiento con haloperidol y litio/divalproato en monoterapia fue asociado a la mayor incidencia de viraje, comparada con olanzapina y con olanzapina en co-terapia, respectivamente. 4,7% 5    vs Placebo vs Placebo vs Divalproato vs Haloperidol Coterapia vs Monoterapia 3 sem 4 sem 3 sem 12 sem 6 sem  indica valores = 0% Tohen et al. American J Psychiatry, 1999 Tohen et al. Archives Gen Psychiatry, 2000 Tohen et al. Arch Gen Psychiatry, 2001 Tohen et al. Am J Psychiatry, 2002 Tohen et al. Archives Gen Psychiatry, 2003

45 Hospitalización psiquiátrica
Rehospitalización con tratamiento de Olanzapina vs. tratamiento con Litio en un año 40 OLZ (n=217) 12 mg/día=dosisregular 30 Li (n=214) 1103 mg/día=dosisregular *p=.026 22.9% 20 % de Pacientes 14.3%* 10 Hospitalización psiquiátrica Hospitalizaciones debido a recaídas en episodios maniacos o depresivos Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:

46 Tiempo para Recaída Sintomática en Episodio maniaco o Depresivo
100 OLZ plus Li ó VPA, (n=30) Li ó VPA, (n=38) 80 60 % Probabilidades de permanecer En Remisión 40 20 p=.023 Punto Clave: Ésta es información de largo plazo de un estudio de una cooterapia con litio y davalproex. Los pacientes con terapia de olanzapina que alcanzaron la remisión de manía y depresión en la 6ta semana de la fase aguda fueron distribuidos al azar y siguieron hasta por 18 meses. Los pacientes en cooterapia mostraron un periodo significativamente más largo a la recurrencia de manía (p=.023) después de la remisión que aquellos pacientes en litio odivalproex de sodio por si solos . Los pacientes en olanzapina también tenían una tendencia mucho mayor de completar el estudio (monoterapia 10.4% vs. olanzapina cooterapia 31.4%; p=.014). La descontinuación de los pacientes debido a eventos adversos en la cooterapia de olanzapina fue de 11%, mientras aquellos en estabilizador de ánimo fue de 2%. Sin embargo, la descontinuación de pacientes en la cooterapia de olanzapina debido a falta de eficacia fue de 3.5%, mientras que aquellos en estabilizadores de ánimo que fue de 13%. Los eventos adversos más comúnmente reportados de la terapia de olanzapina fueron la somnolencia, la boca seca, incremento de peso, incremento de apetito, ansiedad y temor. Los más frecuentemente reportados en el grupo de la monoterapia de estabilización de ánimo incluyen la depresión, insomnio, apatía, diarrea y ansiedad. El tiempo de recurrencia para cualquier polo después de la remisión sintomática de manía (YMRS 12) y depresión (HAMD-21 8), fue significativamente más larga para el grupo de cooterapia de olanzapina en comparación con el grupo de la monoterapia (aproximadamente un 25 porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente) Mean Modal Doses: OLZ cotherapy OLZ 10.4 mg/day mean modal Li 1065 mg/day mean modal DVPX 1265 mg/day mean modal Li or VAL monotherapy Li 1024 mg/day mean modal DVPX 1261 mg/day mean modal Background: Olanzapine cotherapy was superior in this rating scale-based relapse analysis. Olanzapine cotherapy’s numerical advantage was not statistically significant in the primary protocol analysis based on DSM-IV criteria defined (syndromic) relapse. Syndromatic relapse, defined by DSM-IV criteria, was the primary outcome in the study and did not show statistically significant separation between treatments. Reference: Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapine Cotherapy in the Prevention of Recurrence of Bipolar Disorder. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, Pa. WPDF RJR200110A 100 200 300 400 500 Tiempo para Recurrencia en Episodio maniaco o Depresivo (Días) Tiempo para recurrencia en cualquiera de los polos, seguidos de remisión sintomática de episodio maniaco (YMRS 12) y depresivo (HAMD-21 8), dué significativamente más largo para el grupo medicado con Olanzapina y coterapia, en comparación con el grupo de monoterapia ( estimado 25vo porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente). Tohen, Chengappa, Suppes et al. Br J Psychiatry 2004; 184:

47 Conclusiones: Olanzapina en cuidado bipolar l
Comparada con el placebo, la Olanzapina tiene tasas significativamente más bajas de recaída en episodio maníaco o depresivo, y retarda la recaída de un episodio maníaco o depresivo. Comparada al Litio, la Olanzapina tiene rangos más bajos de recaída en episodios maníacos, rangos similares en recaída de episodio depresivo, y menos hospitalizaciones en un año. La Olanzapina produce grandes mejoras con respecto a los síntomas en episodios maníacos a comparación del divalproex en la mayoría de las visitas a lo largo de 44 semanas. La Olanzapina en combinación con Litio o Divalproex no tuvo ninguna diferencia con respecto al Litio y Divalproex con monoterapia en el momento de la recaída sintomática en el trastorno. La Olanzapina en combinación con el Litio o divalproex retrasó significmás ativamente la recaída sintomática, que la combinación de Litio, divalproex y monoterapia.

48 El Espectro del Trastorno Psicótico de Estado de Ánimo
TDD crónico TDD Psicótico Distemia Bipolar NEO Bipolar I TE EDM Sencillo TDD Atípico TDD Recurrente CIclotimia Bipolar II TDD = Trastorno Depresivo Mayor EDM = Episodio Depresivo Mayor NEO = No especificado de otra forma TE = Trastorno esquizofrénico 1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000: 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.

49 Trastorno Bipolar: Manía Mixta y Ciclo Rápido
Síntomas simultáneos de la depresión y manía Es evidente hasta en 30-40% de los pacientes bipolares I Mujeres > hombres Ciclos Rápidos 4 episodios de estado de ánimo al año 3 veces mujeres > hombres Ciclo Ultra rápido: 4 episodios al mes 1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.