Implicancia fisiológica de los genes inducidos por la hipoxia y de algunas modificaciones metabólicas.

Presentación del tema: "Implicancia fisiológica de los genes inducidos por la hipoxia y de algunas modificaciones metabólicas."— Transcripción de la presentación:

1 Implicancia fisiológica de los genes inducidos por la hipoxia y de algunas modificaciones metabólicas

2 Eritropoyetina En humanos: Concentración Epo plasmática: Nativos de nivel del mar Nativos de altura (Cerro de Pasco, Perú, 4350 msnm) con eritrocitosis normal (EN) y con eritrocitosis excesiva (EE). Concentración de Epo en nativos de altura elevada solo 10mU/mL en comparación a los nativos de nivel del mar Concentración de Epo entre los sujetos EN y EE no era diferente. Diferencia entre el grupo de nivel del mar y el grupo de altura seria consecuencia del estímulo hipóxico

3 La concentración de Epo plasmática en nativos de altura residentes en La Paz, Bolivia (3700 msnm) no es diferente de la de los residentes de nivel del mar Efectos de la hipoxia son fuertemente acentuados a partir de los 4000 msnm o una PaO 2 entre 60 y 50 Torr. Por lo tanto, los valores de Epo presentes en ambas poblaciones de altura serian suficientes para mantener los respectivos valores de Hcto y Hb para la altura de residencia.

4 Valores ligeramente mayores de Epo en los nativos andinos en Cerro de Pasco  señal que el estimulo hipóxico se encuentra presente y actuando sobre el HRE de Epo con un patrón de regulación mas fino que el observado durante la exposición aguda a la hipoxia. Estímulo hipóxico atenuado a nivel tisular Menor estimulo hipóxico a nivel tisular, consecuencia de modificaciones que favorecen moderadamente la oxigenación a este nivel, los niveles de HIF-1  en los nativos andinos se encontrarían en un estado estable. Esto resultaría en un estado estable en la concentración de Epo que se mantiene ligeramente superior a la de residentes de nivel del mar pero mucho menor que la observada durante la exposición aguda a la hipoxia de estos últimos

5 Metabolismo y transporte de glucosa cerebral Modelos animales en hipoxia crónica (ratas; 21 días a 380 Torr) Modificaciones metabólicas señaladas en corteza cerebral: Incremento en la densidad capilar (70%) y en la densidad de GLUT-1 (30% por unidad capilar) Incremento en la capacidad máxima de transporte (Tmax) Incremento del transporte unidireccional de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, Mayor fracción de extracción. Incremento en los niveles de glucosa cerebral (150%) Incremento global en la tasa metabólica cerebral regional de glucosa (CMRglc; 10-40%) y en los niveles de lactato (250%) Disminución de los niveles de glicógeno (75%) Incremento en el flujo glicolítico tendría como función compensar el pH tisular en condiciones de una ligera alcalosis respiratoria y no estaría relacionado a una compensación energética.

6 Densidad capilar regional

7

8 Parámetros de transporte de glucosa cerebral

9 Metabolitos en corteza cerebral luego de exposición a hipoxia crónica

10 Entre los estudios en humanos: Estudios comparativos de metabolismo de glucosa cerebral mediante PET utilizando [F 18 ]2-deoxi-2-fluoro-D-glucosa (FDG) Humanos: Nativos Andinos (“Quechuas”) Nativos de los Himalayas (“Sherpas”) Nativos de nivel del mar

11 Nativos Andinos (“Quechuas”) Lugar de residencia: 3700-4900msnm Lugar de estudio: Wisconsin, USA CMRglc en 26 regiones cerebrales 2 fases de estudio: Estado “aclimatado”: 44-73 hrs luego de abandonar su lugar de residencia (Hct: 52.5, Hb: 18.5 g/dL) Estado “desaclimatado”: 3 semanas después (Hct: 46.2%, Hb: 16.5 g/dL)

12 CMRglc se encontraba marcadamente reducida en la mayoría de las regiones analizadas en comparación con controles de nivel del mar Las regiones con diferencias mas pronunciadas (menor CMRglc): la corteza frontal y la circunvolución angular Las menos pronunciadas fueron aquellas asociadas a estructuras mas primitivas tales como el cerebelo y la corteza sensorial (p. ej. corteza occipital y temporal), Puede existir un componente funcional en el cual las regiones involucradas en funciones básicas son menos afectadas que las clásicamente asociadas a funciones corticales superiores

13 Relativo hipometabolismo cerebral (mejor acople entre aporte y demanda energética?) Luego de 3 semanas: Ligera disminución en todas las regiones estudiadas Podría indicar que similares modificaciones a las observadas en los estudios realizados en ratas Desaclimatación conlleva a una reversión gradual de dichas capacidades

14 PET “Quechuas”

15 Nativos de los Himalayas (“Sherpas”) Lugar de residencia:  3500msnm, Nepal Lugar de estudio: Wisconsin, USA CMRglc en 26 regiones cerebrales 2 fases de estudio: Estado “aclimatado”: 44-73 hrs luego de abandonar su lugar de residencia (Hct: 42.8%, Hb: 14.6 g/dL) Estado “desaclimatado”: 3 semanas después (Hct: 37.9%, Hb: 13.2 g/dL)

16 No se encontraron diferencias entre “Sherpas” y los controles de nivel del mar Diferencia marcada entre “Quechuas” y “Sherpas”

17 PET “Sherpas”

18

19 [Glucosa] similar en altura y a nivel del mar  menor masa de glucosa debido a contracción plasmática En casos extremos de eritrocitosis excesiva (“Enfermedad de Monge” o mal de Montana Crónico) el “pool” de glucosa podría mantener 1 kg de SNC solo por 10-15 min!