 Los mecanismos reparadores del DNA son fundamentales para la supervivencia y el normal funcionamiento de las células, pero la reparación de las lesiones.

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1  Los mecanismos reparadores del DNA son fundamentales para la supervivencia y el normal funcionamiento de las células, pero la reparación de las lesiones inducidas por los agentes quimioterápicos podría ser uno de los principales mecanismos de resistencia a estos fármacos. Polimorfismos (SNPs) que alteren la función de estos genes podrían asociarse con la sensibilidad y respuesta a la quimioterapia.  XRCC1, XRCC2 y XPD intervienen en la reparación por escisión de bases (BER), la reparación de roturas de doble cadena (DSBR) y en la escisión de nucleótidos (NER), respectivamente. Los polimorfismos no sinónimos XRCC3Thr241Met, XRCC1 Arg399Gln y XPD Lys751Gln, frecuentes en la población general (≥30%), inducen un cambio conformacional de las proteínas que disminuye su capacidad reparadora 1-3.  Las antraciclinas actúan induciendo roturas de doble cadena (DSB) mediante diferentes mecanismos, entre ellos la inhibición de Topoisomerasa II 4. Las células deficientes en XRCC3 son 6 veces más sensibles a doxorrubicina, debido a que no son capaces de reparar las DSB. Las células sin actividad XPD son también más sensibles a antraciclinas, mientras que los estudios funcionales no han demostrado ninguna asociación en el caso de XRCC1 4,5. En cambio, XRCC3 241 Met/Met y XRCC1 399Gln/Gln se han asociado con mejor pronostico en pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con mitroxantrone 6.  XRCC3 241Met/Met, XPD 751Gln/Gln y XRCC1 399Gln/Gln modulan la sensibilidad a platinos debido a que inducen DSB que no son reparados. XRCC3 241Met se ha mostrado como factor pronóstico independiente en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña tratados con cisplatino 7-10.  La SLE a los 5 años fue 69.9% (IC95% 62.3-77.5). La afectación ganglionar, el grado tumoral y la expresión de HER2 se asociaron a SLE en el análisis multivariante (AMV). XRCC3241Met, XRCC1399Arg y XPD751Lys presentaron una tendencia hacia mejor SLE, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas Polimorfismos en línea germinal de XRCC3, XRCC1 y XPD se asocian a la supervivencia libre de evento (SLE) y global (SG) tras quimioterapia adyuvante (QTA) en cáncer de mama en estadios precoces (CMP) Elena Castro 1,2, Antonia Garcia 1, David Olmos 3, Laura Mezquita 2, Raquel Bratos 2, Cesar A. Rodriguez 2, Rogelio Gonzalez 1 and Juan J. Cruz 1,2 1.Centro de Investigación del Cáncer, Centro Superior de Investigaciones Científicas, Universidad de Salamanca; 2.Departmento de Oncología Médica, Hospital Universitario de Salamanca, 3 The Institute o Cancer Research and The Royal Marsden Hospital  Las pacientes elegibles para el estudio fueron mujeres mayores de edad diagnosticadas con cáncer de mama en estadios tempranos en el Hospital Universitario de Salamanca entre 1990 y 2004. Se incluyeron 161 pacientes, pero 3 fueron excluidas por ser portadoras de mutación en BRCA1, 6 debido a DNA insuficiente y 2 porque se perdieron para el seguimiento.  El DNA genómico se obtuvo a partir de 10 ml de sangre periférica (MagNa PureC Isolation Kit-Large Volume) (Roche Applied Science, Penzberg, Germany)  El genotipado se realizó mediante qRT-PCR utilizando sondas TaqMan (Applied Biosystem, Foster City, CA) y StepOne ® ( Applied Biosystem, Foster City,CA) como sistema de detección de las secuencias, siguiendo el protocolo del fabricante.  Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) se definió como el tiempo transcurrido desde la cirugía hasta la recaída local o metastásica. La Supervivencia Global (SG) se definió como el tiempo hasta el fallecimiento por cáncer de mama. La mediana de seguimiento fueron 62 meses (rango 11-228) Tabla 1. Características de las pacientes (N=150) CaracterísticaNº Pacientes(%) Edad (años) Mediana Rango 62 26.5-82.5 Stauts Hormonal Premenopausal Postmenopausal 41 109 27.3 72.7 Caracteristics Histopatológicas Histotipo Invasive ductal carcinoma (IDC) Invasive lobulillar carcinoma (ILC) Inflammatory cancer Other subtypes 128 10 3 9 85.3 6.7 2.0 6.0 Grado I II III Desconocido 16 46 66 22 10.6 30.7 44.0 14.7 Receptor de Estrógenos Positivo Negativo Desconocido 94 46 10 62.6 30.7 6.7 Receptor de Progesterona Positivo Negativo Desconocido 66 60 24 44.0 40.0 16.0 HER2 Positivo Negativo Desconocido 29 70 51 19.3 46.7 34.0 Subtipo Luminal Triple Negativo HER2 Desconocido 96 24 17 13 64.0 16.0 11.3 8.7 Estadio Tamaño Tumoral 0-≤2 cms 2-≤5 cms >5 cms Unknown 48 81 13 8 32.0 54.0 8.7 5.3 Ganglios Linfáticos Negativos Positivos 1-3 4-9 ≥10 62 88 43 19 26 41.4 58.6 28.6 12.6 17.3 Tratamiento Quirúrgico Mastectomía Cuadrantectomía Tumorectomía Disección axilar Biopsia del ganglio centinela Vaciamiento axilar 93 18 38 24 126 62.0 12.0 25.3 16.0 84.0 Radioterapia Sí No 107 43 71.3 28.7 Hormonoterapia No Tamoxifeno Inhibidores de la Aromatasa 57 58 35 38.0 38.7 23.3 Tratamiento Adyuvante Sin quimioterpia adyuvante Esquemas con antraciclinas Esquemas sin antraciclinas 16 84 50 10.7 56.0 33.3 Esquemas con taxanos1812.0  El 73% de las pacientes eran postmenopáusicas, con una mediana de edad de 62 años (26.5-82.5).  Los tumores más frecuentes fueron CDI (85.3%), grado III (44%), subtipo luminal (64%), pT2 (54%) con invasión de los ganglios linfáticos (58.6%).  El 62% de las pacientes se trató mediante mastectomía y en el 84% se realizó vaciamiento axilar. 71.3% recibieron RT. El 62% recibió hormonoterapia y el 89.3% qumioterapia: el 56% recibió antraciclinas y el 12% taxanos. Tabla 2. SLE a los 60 meses en relación con los polimorfismos del estudio (n=150) Frecuencia de los alelos Eventos SLESLE mediana p-valor XPDLys751Gln Lys/Lys Lys/Gln + Gln/Gln 66 82 23 42 79.5%(69.5-89.5) 63.1%(52.7-73.5) 118.5 (101.8-135.4) 84.5 (62.9-106.1) P= 0.076 XRCC1Arg399Gln Arg/Arg Gln/Gln + Gln/Arg 59 89 19 46 80.5%(70.1-90.9) 63.6%(53.4-73.8) 94.5(46.7-142.3) 90.5(55.9-125.1) p=0.09 XRCC3Thr241Met Met/Met Thr/Thr + Thr/Met 25 123 8 57 86.6%(71.7-100) 66.4%(57.8-75) 192(47.6-337.4) 90.5(65.9-115.1) p=0.126  En las 84 pacientes tratadas con antraciclinas, XRCC1399Arg/Arg se mostró como factor pronóstico independiente asociado a SLE (p=0.035) Tabla 3. SLE a los 60 meses en relación con los polimorfismos del estudio y el tto con antraciclinas ( n=84 ) Frecuencia de los alelos E ventos SLE SLE mediana p-value XPDLys751Gln Lys/Lys Lys/Gln + Gln/Gln 34 50 12 27 69%(52.9-85.1) 54.4%(40.3-68.5) 111.5(50.5-164) 69.5(46-92.8) p=0.276 XRCC1Arg399Gln Arg/Arg Gln/Gln + Gln/Arg 32 52 6 33 84.0%(71.1-96.9) 46.3%(32.2-60.4) 84.5(64.5-104-5) 48.5(19.1-77.9) p=0.007 XRCC3Thr241Met Met/Met Thr/Thr + Thr/Met 13 71 3 36 80.8% (56.1-100) 56.3%(44.1-68.5) - 69.5 (36.6-102.4) p=0.049 Tabla 4. SG a los 60 meses en relación con los polimorfismos del estudio (n=150) Frecuencia de los alelos EventosSG ( 60 meses)SG medianap-valor XPDLys751Gln Lys/Lys Lys/Gln + Gln/Gln 66 82 21 32 79.6%(69-90.2) 87.1%(79.5-94.7) 143.5(107-180) 134(109-159.1) p=0.902 XRCC1Arg399Gln Arg/Arg Gln/Gln + Gln/Arg 59 89 16 37 92.4%(85.2-99.6) 78.4%(69.4-87.4) 146.5(124-168.8) 129.5(105.6-153.4) p= 0.268 XRCC3Thr241Met Met/Met Thr/Thr + Thr/Met 25 123 5 48 96.2 %(88.8-100) 81.4%(74.1-88.7) - 124.5(112.8-136.2) p=0.022 Tabla 3. SLE a los 60 meses en relación con los polimorfismos del estudio y el tto con antraciclinas (n=84) Frecuencia de los alelos E ventos SG SG mediana p-valor XPDLys751Gln Lys/Lys Lys/Gln + Gln/Gln 34 50 11 22 78.1%(65.9-90.3) 66.2%(46.8-85.6) 129.5(86.8-172.2) 123.5(27.4-219.6) p=0.702 XRCC1Arg399Gln Arg/Arg Gln/Gln + Gln/Arg 32 52 6 27 84.3%(69.2-99.4) 68.6%(55.3-81.9) 146.5 (45.5-247.5) 93.5(56.1-130.9) p= 0.126 XRCC3Thr241Met Met/Met Thr/Thr + Thr/Met 13 71 1 32 100% 69.3%(57.9-81.5) - 93.5(54.4-133.6) p=0.027  La SG a 5 años fue 84.2% (IC95% 78.1-90.3). La mediana de SG fue 140.5 meses (IC95% 108-172.3). La afectación linfática, el grado tumoral y la expresión de HER2 se asoció con SG en el AMV. XRCC3241 Met/Met se asoció con SG más prolongada pero no se confirmó como variable pronóstica independiente en el AMV.  En el subgrupo de 84 pacientes tratadas con antraciclinas XRCC1 399 Arg/Arg se mostró como factor pronóstico independiente de SG (p=0.05)  Los polimorfismos XRCC3 Thr241 Met y XRCC1Arg399gln en línea germinal se asocian con diferente pronóstico, probablemente en relación con la capacidad de repara las lesiones de doble cadena del DNA inducidas por las antraciclinas. Esto podría tener implicaciones farmacogenómicas al seleccionar el tratamiento más adecuado para las pacientes con CMP. 1. Au et al. Environ Health Perspect. 2003, 111 (1843-50) 2. Vodicka et al. Carcinogenesis. 2007. 28 (657-64) 3. Monaco et al. Mutation Res. 2008, 638 (110-21) 4. Spencer et al. Mut res. 2008, 638, (110-21) 5. Seffi et al. DNA Repair, 2010, 9, (40-7) 6. Quintela-Fandiño et al, J Clin Oncol. 2006, 24 (4333-9) 7. Sun et al. Lung Cancer. 2009, 65 (230-6) 8. De las Peñas et al. Ann Oncol. 2006, 17 (668-75) 9. Chew et al. J Clin Oncol. 2009, 27 (2163-69) 10. Bewick et al. J Clin Oncolo, 2006, 24 (5645-51)