LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRÍA

Presentación del tema: "LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRÍA"— Transcripción de la presentación:

1 LEUCEMIAS AGUDAS EN PEDIATRÍA
Águeda Molinos Quintana SECCIÓN DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA. SERVICIO DE HEMATOLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

2 INCIDENCIA Leucemia en la infancia
Cáncer frecuente en el niño (30% cáncer infantil) 80% leucemias agudas linfoblasticas: más frecuente entre los 3 y 5 años. 17% leucemias agudas mieloblasticas. más frecuente en 1º año de vida y pubertad. Resto son leucemias mieloides crónicas y leucemias mielomonocíticas crónicas juveniles.

3 LEUCEMIAS AGUDAS DEFINICIÓN: Proliferación clonal maligna
Células precursoras linfoides o mieloides en distinto grado de diferenciación Dan lugar a una invasión de médula ósea Abarca más de 20% de celularidad total Puede existir infiltración de bazo, hígado, ganglios linfáticos y otros órganos y tejidos.

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5 Clasificación Leucemias
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLASTICA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Y LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA INFANTIL.

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7 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Neoplasia más común en la infancia Incidencia casos por millón 2-5 años (incidencia aumentada) Tasa curación 80% 2-5 años: incidencia 80 casos por millon

8 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Etiopatogenia
Transformación maligna de una célula progenitora anómala que adquiere capacidad de replicación y auto renovación indefinida Proceso complejo y multifactorial Factores genéticos: Determinadas e. genéticas como el S. de Down o la A. de Fanconi predisponen a la LA Factores ambientales: Radiaciones ionizantes, rayos X intra-útero, quimioterapia recibida previamente. Infecciones víricas: HTLV-I relacionado con la leucemia-linfoma T del adulto pero no en el niño. VEB relacionado con el desarrollo de Linfoma de Burkitt en niños y adultos. Enfermedades hematológicas previas: Aplasia medular, síndromes mielodisplásicos. La LLA se desarrolla debido a la transformación maligna de una célula progenitora anómala que adquiere la capacidad para su replicación y auto renovación con carácter indefinido. Hoy en día sólo existen dos causas conocidas que por sí solas pueden producir leucemia en los niños: la exposición a rayos X “intra útero” y las radiaciones ionizantes. Dichos factores apenas explicarían una fracción mínima de todos los casos de LLA infantil 3. En el resto de los pacientes el origen de la LLA es desconocido y va a depender de un proceso complejo y multifactorial en el que participan tanto factores intrínsecos del individuo como agentes externos de carácter leucemógeno. Entre los factores predisponentes destacan por tanto los siguientes: Factores genéticos Las alteraciones genéticas ya sean de carácter congénito o adquirido, son importantes para el desarrollo de la LLA. Esta evidencia está basada en varias observaciones como es el aumento de la incidencia de esta enfermedad en algunas familias y entre gemelos univitelinos, la presencia de anomalías adquiridas en el cariotipo de gran parte de los pacientes afectos de LLA y también en el hecho de que determinados síndromes genéticos como la Neurofibromatosis, la anemia de Fanconi, el síndrome de Down, la ataxia telangiectasia o el síndrome de Bloom muestran una alta predisposición a desarrollar leucemia. Otros trastornos congénitos, como las mutaciones en el gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni), la anemia de Blackfan-Diamond, el síndrome de Kostmann, el síndrome de Klinefelter o determinadas inmunodeficiencias, entre otros, condicionan también un mayor riesgo para el desarrollo de Leucemia Aguda (LA) 4,5. Factores ambientales Se ha visto una incidencia muy elevada de LA en los hijos de los supervivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, y en los pacientes sometidos a tratamiento radioterápico. El riesgo leucemógeno de las radiaciones ionizantes se incrementa proporcionalmente a la dosis recibida 6. Existe un riesgo aumentado de padecer Leucemia en niños expuestos a radiaciones diagnósticas “intra útero”, especialmente si esta tiene lugar en el primer trimestre de gestación 7. Los citostáticos, sobre todo los agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán, etc.) y las epipodofilotoxinas (VP16, VM26) predisponen al desarrollo de LA, especialmente si se combinan con radioterapia 6. Otros factores ambientales como son la exposición al humo del tabaco, a los campos electromagnéticos, el consumo materno de alcohol y la exposición laboral de los padres a productos químicos han sido asociados al incremento del riesgo de desarrollo de LA infantil, aunque no hay actualmente una evidencia estadística que lo demuestre 6,8. Infecciones víricas Se conoce que algunos retrovirus pueden producir leucemia en modelos animales. Sin embargo, no se ha podido demostrar una asociación definitiva entre los retrovirus y el desarrollo de leucemia aguda en los niños. Solamente se ha demostrado el papel etiopatogénico del HTLV-1 en la leucemia- linfoma T del adulto. La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia a la expresión del oncogén c-myc en las células de estirpe linfoide. El VEB está relacionado con la etiopatogenia del linfoma de Burkitt africano y de la leucemia linfoblástica aguda B madura en niños y adultos 4,6. La mayor incidencia de LLA infantil en habitantes de comunidades aisladas que experimentan un rápido incremento en su población, ha ocasionado que algunos autores sugieran la hipótesis infecciosa viral como factor desencadenante de la enfermedad. Esta hipótesis establece que el desarrollo de la LLA infantil depende de dos fases distintas. Una fase previa de relativo aislamiento poblacional. Y una segunda fase en la que el paciente recibe un exceso de estímulos antigénicos (incremento brusco de la población, edad de asistir a la guardería o al colegio). La menor exposición a antígenos en la primera infancia daría lugar a que el niño conserve una mayor cantidad de clonas linfoides inmaduras no comprometidas inmunológicamente en su sistema retículo endotelial. Este exceso de células linfoides inmaduras supondría un mayor riesgo de desarrollo de LLA durante las infecciones virales posteriores que ocurrirían principalmente al iniciar su escolarización 4,6,9. Enfermedades hematológicas La relación entre la LA y diversas hemopatías (aplasia medular, síndromes mielodisplásicos, etc.) no parece explicarse completamente por el uso de quimio-radioterapia y podría ser debida a la progresión clonal en una enfermedad de la célula pluripotencial hematopoyética 4.

9 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA LLA
FIEBRE, DEBILIDAD, HEMORRAGIAS E INFECCIONES. SÍNDROME CONSTITUCIONAL, DOLORES ÓSEOS CAMBIOS EN EL COMPORTAMIENTO SÍNTOMAS ESPECÍFICOS: COMPRESIVOS, MENINGEOS, IRA, CID DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON: MONONUCLEOSIS INFECCIOSA OTRAS INFECCIONES ARTRITIS REUMATOIDE PÚRPURA TROMBOPÉNICA MEGACARIOCÍTICA ANEMIA APLÁSICA NEUROBLASTOMA PRESENTACIÓN CLÍNICA La astenia, la fiebre o la diátesis hemorrágica son los síntomas clásicos de una hemopatía maligna y pueden estar presentes al diagnóstico de la LAL. En otras ocasiones predominan síntomas más insidiosos como las algías osteomusculares o los cambios en el comportamiento (insomnio, irritabilidad, llanto patológico). Algunas veces la LAL es paucisintomática al diagnóstico y sólo una correcta exploración y la interpretación del hemograma nos inducen a sospechar la enfermedad. En la Tabla 5 se exponen los síntomas de inicio más frecuentes y las enfermedades con las que se debe realizar un diagnóstico diferencial 4.

10 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA LLA
ALARMA !! Fiebre + Decaimiento +/- Hemorragias (Petequias) +/- Megalias Proceso febril intermitente Mononucleosis PTI Infecciones HEMOGRAMA - Pancitopenia - Bicitopenia - Hiperleucocitosis ¿ QUÉ HACEMOS ? SLT Hiperviscosidad

11 Caso clínico 1. Niño de 4 años
Fiebre 5 días evolución. Cuadro catarral con intenso decaimiento que no mejora pese a tratamiento sintomático e inter-fiebre Pálido, decaído e inapetente. AP y AF sin interés

12 Exploración: Aceptable estado general, discreta palidez mucocutánea, consciente, colaborador, activo, eupneico en reposo. Hemodinamicamente estable, afebril Peso: 16´9 kg, talla: 106 cm Petequias aisladas en miembros inferiores. No rigidez de nuca ni signos meníngeos. No adenopatías palpables. ACP y abdomen normal.

13 Pruebas complementarias:
Hemograma: Marcada pancitopenia, con disminución de todos los tipos celulares, especialmente de la serie blanca. Hb:7´1 g/dl (11-14), leucocitos 3´17 mil/mm³ (5-14´5) , neutrófilos 0´1mil/mm³ (1´5-8). Plaquetas Frotis de sangre periférica: Anemia normocítica arregererativa con marcada reticulopenia. En la serie blanca destaca la existencia de un 4% de céls de aspecto blástico de tamaño intermedio, con un 6% de céls de tamaño más pequeño, pero también con cromatina laxa y aspecto igualmente blástico.

14 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA LLA
Síntomas constitucionales DOLORES ÓSEOS Diagnóstico diferencial: - Sinovitis de cadera - Artritis séptica - Espondilodiscitis - Tumores

15 Caso clínico 2 Paciente de 3 años previamente sana
Aspecto de enfermedad Fiebre intermitente de 2 meses de evolución. Varios ciclos antibióticos Dolor abdominal. Ecografía abdominal normal. Se descarta neuroblastoma abdominal Impotencia funcional intermitente. Sinovitis transitoria de cadera Hemograma normal salvo anemia de proceso crónico. Frotis de sangre periférica normal. Artritis / inflamación articular Sospecha de enfermedad reumatológica

16 ¿ Le hago un hemograma a todo paciente con dolor oseo-muscular ?
Caso clínico 3 Paciente de 13 años valorada en los últimos 3 meses en consulta de traumatología por dolor en hombro derecho Afebril Buen estado general Exploración sin hallazgos ¿ Le hago un hemograma a todo paciente con dolor oseo-muscular ? DURACIÓN ? LOCALIZACIÓN ?

17 Caso clínico 4 Paciente de 5 años con fiebre de pocos días de evolución EF: Hipertrofia amigdalar

18 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA LLA
Cambios en el comportamiento Infiltración SNC Hiperviscosidad por hiperleucocitosis Focalidad neurológica Cloroma Alteraciones visuales Afectación SNC Afectación retiniana por infiltración leucémica Lisis tumoral CID Insuficiencia renal Alteraciones electrolíticas Bioquímica con calcio-fósforo, LDH (proliferación de blastos), acido úrico y coagulación

19 EXPLORACIÓN INICIAL EN LA LLA
PALIDEZ, PETEQUIAS, HEMORRAGIAS RETINEANAS ORGANOMEGALIAS: ADENOMEGALIAS, HEPATO-ESPLENOMEGALIA, MASA MEDIASTÍNICA, TUMEFACCIÓN TESTICULAR Desmielinización osea NADA PATOLÓGICO. En la exploración objetiva se pueden encontrar: Palidez, petequias, hemorragias retinianas, adenomegalias, hepatomegalia o esplenomegalia y raramente infiltración testicular. Pueden existir signos de irritación meníngea como la rigidez de nuca. También puede haber parálisis de pares craneales. Las visceromegalias pueden producir síntomas compresivos (tráquea, estómago). La infiltración meníngea puede manifestarse como cefaleas, vómitos, diplopía y parálisis de pares craneales. Algunos subtipos concretos de leucemia se asocian con determinadas presentaciones clínicas. Así, en la leucemia de Burkitt (B madura), es frecuente encontrar enfermedad extramedular y síndrome de lisis tumoral. La LLA de origen T (Fig. 2) se asocia a infiltración del SNC, presencia de masa mediastínica y grandes organomegalias. En algunas ocasiones la LLA se presenta como una urgencia vital: síndrome de hiperviscosidad por hiperleucocitosis, insuficiencia renal aguda por síndrome de lisis tumoral, septicemia por neutropenia o insuficiencia respiratoria por compresión traqueal de una masa mediastínica 4,13. En el hemograma de estos pacientes encontramos: leucopenia o leucocitosis, neutropenia, anemia o trombopenia. Estos hallazgos pueden no presentarse de manera simultánea, si bien es verdad que en una LLA el hemograma siempre va a mostrar algunas de las alteraciones antes reseñadas. Mediante el examen con microscopio óptico de la extensión de sangre periférica a menudo se objetivan linfoblastos. Otras alteraciones analíticas que se pueden objetivar en estos pacientes son: incremento en los niveles de LDH como consecuencia de la proliferación de linfoblastos, hipercalcemia cuando hay lesiones líticas o desmineralización ósea y además elevación de urea, creatinina, fósforo y ácido úrico en el síndrome de lisis tumoral 4,13. La punción-aspirado de médula ósea (MO) nos aporta la certeza diagnóstica. Lugares óptimos para realizarla son: en los lactantes la meseta tibial (lateral-interna), la cresta iliaca posterior en la mayoría de los pacientes y el esternón en los niños obesos. Clásicamente se considera LLA cuando se encuentra al menos un 30% de linfoblastos en la celularidad de la MO mediante un examen por microscopía óptica. Lo habitual es que la proporción de linfoblastos sea superior al 90% del total de la celularidad estudiada. En los raros casos en los que la médula ósea sea muy hipocelular (presentación aplásica de una LLA), se debe recurrir a la biopsia de médula ósea para establecer el diagnóstico. Es imprescindible también el examen de los linfoblastos por citometría de flujo (fenotipo blástico e índice de ADN) y el examen citogenético y molecular de la población tumoral en la MO. Aún en ausencia de síntomas o signos meníngeos, se debe practicar una punción lumbar y examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar la infiltración del SNC. Los aspirados de MO y las punciones de LCR se repetirán con cierta frecuencia durante el tratamiento del paciente, por lo que deben de ser pruebas lo más indoloras posibles. En nuestro Servicio de Hematología tenemos muy buena experiencia combinando una crema anestésica tópica (EMLA) junto con infiltraciones locales con lidocaina (Fig. 4).

20 Grandes organomegalias
LLA-T Masa mediastínica Leucocitosis Grandes organomegalias Infiltración SNC - Cefalea, vómitos ALGUNOS SUBTIPOS CONCRETOS Urgencia vital Hiperviscosidad por hiperleucocitosis Sd. Lisis tumoral con IRA (LLA-B Burkitt) Septicemia por neutropenia Ins. Respiratoria por compresión por masa mediastínica. Sd vena cava superior

21 Certeza diagnóstica Aspirado Médula ósea
Microscopía óptica >20% linfoblastos Examen de linfoblastos por citometría de flujo. Inmunofenotipo Examen citogenético y molecular de la población tumoral PUNCIÓN LUMBAR SIEMPRE INDOLORO

22 1.-Morfológica 2.-Inmunológica 3.-Citogenética
CLASIFICACIÓN DE LLA 1.-Morfológica 2.-Inmunológica 3.-Citogenética

23 CLASIFICACIÓN CITOLÓGICA DE LA LLA
LINFOBLASTOS DE PEQUEÑO TAMAÑO. ASPECTO HOMOGENEO (MAS DEL 75% DE LA POBLACIÓN BLÁSTICA). CITOPLASMA ESCASO. NUCLEO REGULAR CON NUCLEOLOS NO VISIBLES O POCO PROMINENTES. L2 LINFOBLASTOS DE TAMAÑO GRANDE. ASPECTO HETEROGÉNEO.. EL CITOPLASMA CONSTITUYE MAS DEL 20% DE L TAMAÑO CELULAR. NUCLEO IRREGULAR CON NUCLEOLOS VISIBLES, A MENUDO PROMINENTES. L3 LINFOBLASTOS DE TAMAÑO GRANDE. ASPECTO HETEROGÉNEO. NUCLEO IRREGULAR CON FRECUENTES NUCLEOLOS PROMINENTES. EL CITOPLASMA ES ABUNDANTE CON INTENSA BASOFÍLIA Y PRESENCIA DE VACUOLAS. TAMAÑO CANTIDAD DE CITOPLASMA Y ASPECTO NÚCLEO. TAMAÑO Y ASPECTO NUCLEOLOS / VACUOLAS Negativos para tinciones de mieloperoxidasa y sudán B La LLA se puede clasificar en función de criterios morfológicos y de avidez tincional (citoquímica), positividad de anticuerpos monoclonales que distinguen antígenos celulares (inmunofenotipo), alteraciones citogenéticas y marcadores de biología molecular (reordenamientos génicos). Clasificación morfológica La clasificación morfológica, fue propuesta en 1976 por un grupo cooperativo de Francia, América y Gran Bretaña (FAB). Los linfoblastos se clasifican como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3 (Fig. 1) en función de su aspecto tras examen con microscopio óptico. Los parámetros que se valoran son: tamaño, cantidad de citoplasma y aspecto del mismo, características y tamaño del núcleo y presencia de nucleolos y vacuolas (Tabla 1). En cuanto al comportamiento citoquímico los linfoblastos presentan una avidez tincional característica: son negativos para las tinciones de mieloperoxidasa y negro sudán B. La reacción de PAS es positiva con frecuencia en las variantes L1 y L2 con patrón granular grueso y es negativa en el subtipo L3. En el subtipo L3 la tinción del rojo oleoso suele ser positiva en las vacuolas citoplasmáticas. Es frecuente que en las leucemias de origen T, la tinción de la fosfatasa ácida sea positiva y de localización centrosómica en más del 75% de los linfoblastos. Debido a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, este método tiene baja reproducibilidad y escaso valor pronóstico 4,10

24 CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA DE LA LLA
Durante la maduración normal del linfocito se producen cambios de ag celulares LLA-B (80-85%) CD79 y/o CD22 cit. y/o CD19 B I (PRO-B) CD19+, CD22+, CD10-, cyIg-, sIg- B II (COMÚN) CD19+, CD22+, CD10+, cyIg-, sIg- B III (PRE-B) cyIg mu +, sIg- B IV (B MADURA) sIg+ LLA-T CD3 citoplasmático/membrana T I (PRO-T) CD7+ T II (PRE T) CD2+, CD5+, CD8+ T III (CORTICAL) CD1a+ T IV (T MADURA) CD1a- y CD3 membrana + Clasificación inmunológica: Durante la maduración normal de un linfocito, se producen cambios en sus antígenos celulares, desde su estadio más indiferenciado hasta su transformación en una célula madura B o T. Cada estadio de maduración está marcado por unos antígenos específicos del mismo. La célula tumoral está detenida en un estadio concreto y por tanto expresa el grupo correspondiente de antígenos celulares. Mediante marcaje con anticuerpos monoclonales y utilizando técnicas de citometría de flujo se pueden demostrar dichos antígenos y por tanto establecer la ontogenia de la célula tumoral (linfoblasto B o T) y su grado de maduración 2 (Tabla 2). La LLA de linaje B está definida mediante la expresión en las células tumorales de los antígenos CD22 o CD79a en su citoplasma o bien de CD19 en su membrana. Representa el 80% al 85% de la LLA infantil. Los subtipos inmunológicos se determinan según el grado de maduración del linfoblasto, establecido este por la presencia de otros antígenos como el CD10 (CALLA) o las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas y de superficie entre otros. Estos subtipos se denominan: Pro-B, Común, Pre-B, y B madura. Aproximadamente el 80% de la LLA de precursores de células B expresan el antígeno CD10. La LLA de células T se define mediante la expresión en las células leucémicas del antígenos CD3 citoplasmático/membrana. Los subtipos también se establecen según el grado de maduración del linfoblasto: Pro-T, Pre-T, Cortical y T madura según la presencia o ausencia de CD2, CD7, CD5, CD3, CD4 o CD8. La LLA-T está con frecuencia relacionada con unas determinadas características clínicas entre las cuales se encuentran el sexo masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica (Fig.2). Aproximadamente el 15% de los niños recién diagnosticados con LLA presentan el fenotipo de células T 2,4,10. Es importante señalar que en un 5-25% de los casos, los linfoblastos presentan antígenos aberrantes, ya sea por ser asincrónicos con el grado de maduración o por expresar la célula tumoral algún antígeno perteneciente a otra línea celular diferente (por ejemplo, LLA-B con coexpresión de un antígeno mieloide o de línea linfoide T). En ocasiones se puede hablar de verdaderas “leucemias híbridas”, que pueden ser de dos tipos: Leucemia Bifenotípica (una sola población de blastos que coexpresa varios antígenos asociados a líneas diferentes) y Leucemia Biclonal (dos poblaciones blásticas de distinta línea hematopoyética). Ambos tipos son muy infrecuentes: <1% las biclonales y <3% las bifenotípicas. Un sistema de puntuación, (Tabla 3), se utiliza para distinguir una LLA con expresión de antígenos aberrantes de una verdadera Leucemia Bifenotípica 2,10,11. Conviene tener presente que de manera excepcional en algunos pacientes es imposible definir la estirpe de la proliferación tumoral, clasificándose su enfermedad como Leucemia Aguda Indiferenciada 11.

25 CITOGENÉTICA EN LA LLA DEL NIÑO
90 % de LLA infantil Clasificación citogenética Se pueden demostrar alteraciones citogenéticas hasta en el 90% de las LLA infantiles. Son el resultado habitualmente de mutaciones adquiridas en la célula tumoral que producen ganancia o perdida de cromosomas, amplificaciones de genes o traslocaciones cromosómicas con formación de nuevos reordenamientos génicos. Algunas de estas alteraciones pueden condicionar una mayor resistencia al tratamiento de la célula tumoral debido a que determinan el aumento en la proliferación celular, una inadecuada diferenciación celular o un retardo en la muerte celular programada (apoptosis) entre otros sucesos 4. El examen citogenético, por tanto, aporta una doble información: el diagnóstico de subtipos de LAL con pronóstico y a veces con tratamiento diferente, y una ayuda a la mejor comprensión de la patogenia de la enfermedad. 12. (Tabla 4)

26 TRATAMIENTO LOS QUIMIOTERÁPICOS
- Evitar multiplicación y crecimiento tumoral - Efecto sobre síntesis o función de macromoléculas

27 Efecto sobre la Multiplicación celular
Células normales Células tumorales

28 FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO CON QM DE LA LLA
Problemas a este sistema ideal No todas las celulas tumorales son igualmente sensibles a la quimioterapia Distinta accesibilidad de drogas y localizacion de celulas tumorales Cambios senibilidad durante el tratameinto

29 TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LA LLA SEGÚN LOS GRUPOS DE RIESGO

30 FACTORES PRONOSTICOS DE LA LLA INFANTIL EDAD NÚMERO DE LEUCOCITOS
EDAD NÚMERO DE LEUCOCITOS EXTENSIÓN EXTRAMEDULAR INMUNOFENOTIPO CITOGENÉTICA/BIOLOGÍA MOLECULAR RESPUESTA PRECOZ AL TRATAMIENTO RESPUESTA A LA INDUCCIÓN ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL POST-INDUCCIÓN INTENSIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO Los niños con LLA por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables varía de manera substancial entre los distintos subgrupos de pacientes. Elegir un tratamiento con base al nivel de riesgo significa que los niños cuya enfermedad tenga un bajo riesgo de recaída puedan ser librados de los tratamientos más intensos y tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener menos probabilidades de curación, se les administra un tratamiento más agresivo, y por tanto más tóxico 14. En los niños que padecen LLA, existe un número de variables clínicas y de laboratorio que han demostrado tener valor pronóstico. Podemos distinguir entre factores pronósticos presentes al diagnóstico y factores pronósticos derivados de la respuesta al tratamiento Factores pronósticos presentes al diagnóstico: Edad La edad al momento del diagnóstico es de gran importancia pronostica y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA. Los niños menores de un año con LLA corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento. Este riesgo es mayor entre niños de menos de 6 meses 15. En estos pacientes se encuentra con cierta frecuencia el reordenamiento del gen MLL en la banda cromosómica 11q La LLA en los niños menores de un año está también relacionada con otras características de mal pronóstico como el recuento elevado de leucocitos, la leucemia del sistema nervioso central, la ausencia de la expresión del antígeno CD10 (CALLA) y una pobre respuesta al tratamiento inicial 15. Los niños con edad entre 1-9 años tienen resultados terapéuticos más favorables en comparación con los niños mayores o en comparación a niños menores de 1 años de edad. En estos pacientes es más frecuente la LAL común, con bajos recuentos leucocitarios y con hiperdiploidia en el examen citogenético, todos ellos factores de buen pronóstico 2,15. Los niños con 10 o más años tienen resultados menos favorables, especialmente los pacientes adolescentes. En este subgrupo son más habituales las LAL de origen T y los recuentos de leucocitos más elevados. También se encuentra con mayor frecuencia la t(9;22) BCR/ABL. Además, en los adolescentes hay más riesgo de que exista un irregular cumplimiento del tratamiento o incluso un abandono prematuro del mismo 13,14. Recuento de leucocitos Los pacientes con una cifra de leucocitos al diagnóstico superior a /mm3 tienen peor pronóstico. Estos pacientes presentan mayor carga tumoral y responden peor al tratamiento, con una superior frecuencia de resistencia a los esquemas quimioterápicos. Así mismo un recuento leucocitario elevado, está asociado a otros criterios pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran alteraciones citogenéticas desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) 4. Enfermedad extramedular La infiltración testicular o de SNC o la masa mediastínica son criterios de mal pronóstico. También lo son las adenomegalias, hepatomegalia o esplenomegalia de gran tamaño. La enfermedad extramedular nos indica la elevada capacidad para infiltrar tejidos de la célula neoplásica y además supone la presencia de una mayor carga tumoral. Ambos factores van a dificultar el tratamiento y predisponer al paciente para la recidiva. La leucemia de origen T y la leucemia B madura suelen presentarse acompañadas de enfermedad extramedular 13. Inmunofenotipo La LLA de precursores B (pro-B, común y pre-B) representa entre el 80-85% de la totalidad de la LLA infantil. Cuando se expresa el antígeno CD10 (CALLA) se denomina LLA común. Este subgrupo tiene una frecuencia aproximadamente de 80% entre las LLA de precursores de células B y es de buen pronóstico. Tratamientos moderadamente agresivos y basados en antimetabolitos consiguen una excelente tasa de curación en estos pacientes 2,11,13. La ausencia de expresión del CD10 (fenotipo pro-B) se suele acompañar de factores de pronóstico adverso como la edad inferior a un año, la hiperleucocitosis, la hipodiploidia o la t(4;11) 11. Los pacientes con fenotipo pre-B son de mal pronóstico cuando presentan la t(1;19) E2A/PBX1, hallazgo que se produce hasta en una cuarta parte de esta clase de LLA 2,12. Por otra parte, aproximadamente el 2% de los pacientes están afectos de una LLA de células B maduras (Burkitt). Este subtipo a menudo se acompaña de enfermedad extramedular. Su tratamiento es completamente diferente al de otras formas de LLA infantil. Aunque tradicionalmente ha sido considerado un subgrupo de mal pronóstico, en la actualidad los esquemas de quimioterapia intensiva secuencial producen una alta tasa de curación en este tipo de LAL2,6. La LLA de origen T ocurre en el 15% de los casos y se suele acompañar también de infiltración en SNC o grandes masas extramedulares. No es un fenotipo de buen pronóstico, pero los tratamientos quimioterápicos intensivos aumentan su posibilidad de curación 2,6. Una cuarta parte de los casos de LLA pediátrica contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie de origen mieloide (CD13, CD33...). La expresión de antígenos mieloides en el linfoblasto no se considera actualmente factor de mal pronóstico, siempre y cuando no se trate de una auténtica leucemia bifenotípica (linfoide/mieloide) cuyo pronóstico es adverso Para determinar si una LLA con expresión de antígenos mieloides cumple criterios de leucemia bifenotípica existe un sistema de puntuación internacionalmente reconocido (Tabla 3). Otro tipo de leucemia aguda, la leucemia biclonal, es también de mal pronóstico, esta relacionada con la presencia del reordenamiento genético MLL y su tratamiento quimioterapico debe incluir agentes activos frente a mieloblastos y linfoblastos 2. Alteraciones genéticas y biología molecular La hiperdiploidia > 50 cromosomas, generalmente ocurre en niños que muestran factores de pronóstico favorable (de 1-9 años de edad, recuento leucocitario bajo y fenotipo común) y en sí misma, está relacionada con un buen pronóstico 2,14,17. Las células de la leucemia hiperdiploide son particularmente propensas a entrar en apoptosis y además, tienen una gran sensibilidad a los tratamientos con antimetabolitos, lo cual podría explicar los resultados favorables comúnmente observado en estos casos 17. El indice de ADN ≥1.16 y ≤ 1.60 realizado mediante citometría de flujo se corresponde con un cariotipo hiperdiploide, pero no sustituye al examen citogenético pues mediante este podemos detectar en ocasiones la existencia de traslocaciones cromómicas añadidas. Este hallazgo anularía el buen pronóstico de la hiperdiploidia 11,12. La casi tetraploidia o la hipodiploidia son factores de mal pronóstico. Con frecuencia se asocian a traslocaciones cromosómicas. Estos pacientes precisan tratamientos prolongados de quimioterapia intensiva 12. Las traslocaciones cromosómicas son en su mayoría un factor pronóstico adverso y su hallazgo aconseja intensificar el tratamiento quimioterápico 2. La traslocación críptica t(12;21) TEL/AML1 (ETV6/CBFA2) es una excepción, ya que su hallazgo se considera un factor de buen pronóstico. Los pacientes generalmente tienen de 1 a 9 años de edad y tienen buenos resultados con el tratamiento quimioterápico convencional 18. Algunas alteraciones genéticas son de un particular mal pronóstico. El cromosoma Filadelfia, t(9;22) (BCR/ABL), es una de ellas, sobre todo cuando se asocia a un recuento leucocitario elevado o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia. La traslocación (4;11) MLL/AF4 es también de muy mal pronóstico. El hallazgo de una de estas traslocaciones ,a menudo se traduce en una resistencia intrínseca a la quimioterapia por lo que en estos casos se suele indicar el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos cuando se alcanza la primera remisión completa 2,12,19. Factores pronósticos derivados de la respuesta al tratamiento Respuesta precoz La rapidez con la que son eliminadas la células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está relacionada con el pronóstico. Se utilizan varios criterios para evaluar este hecho. Todos ellos son superponibles y depende de las preferencias del centro hospitalario y el esquema de poliquimioterapia aplicado, la adopción de uno en concreto: Respuesta precoz en sangre periférica al pretratamiento esteroide: Los pacientes con una reducción del número de blastos en SP a menos de 1000/mm3 después de una pretratamiento de 7 días con prednisona y una dosis de quimioterapia intratecal ("buena respuesta a la prednisona") tienen un pronóstico más favorable que los pacientes en los cuales no se consigue dicha reducción 2. Respuesta precoz en la médula ósea en el séptimo o decimocuarto día: Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciar el tratamiento citostático, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes en los que en el examen citológico de la médula ósea persisten linfoblastos > 25% el día + 7 o > 5% el día Respuesta al finalizar el tratamiento de inducción Se define Remisión Completa de una LA el hallazgo de < 5% de blastos mediante examen citológico de la médula ósea que además debe presentar una hemopoyesis normal. Aquellos pacientes que no alcanzan la remisión completa tras el primer ciclo de quimioterapia (inducción) son considerados de alto riesgo, independientemente de otros factores de bajo riesgo que pudieran existir. Su pronóstico es especialmente pobre dado la resistencia de la célula tumoral a la quimioterapia. Suponen una indicación para realizar un TPH alogénico si se obtiene la remisión completa con otros ciclos de quimioterapia adicionales 4,13,14. Los pacientes en remisión completa después de un tratamiento de inducción pueden presentar "enfermedad mínima residual" (EMR), p.ej., células leucémicas que solo pueden detectarse mediante técnicas altamente sensibles como la reacción en cadena de la polimerasa o la citometría de flujo. Una ausencia de EMR en esta fase se asocia a mejores resultados, mientras que la presencia de enfermedad mínima residual en cantidad superior al % de blastos en MO está relacionada con peores resultados y con una mayor frecuencia de recidivas 2,21. Intensificación del tratamiento citostático Intensificar el tratamiento quimioterápico de la LLA, sobre todo en la etapa de consolidación, beneficia a todos los subgrupos de pacientes 2. Sobre la base de los criterios pronósticos antes expuestos, los niños con LLA se pueden estratificar en tres categorías: “riesgo bajo”, “alto riesgo” y “muy alto riesgo” (tabla 7). Los tratamientos son más agresivos cuanto mayor sea el riesgo de recaída que presenten los pacientes y este aumento en las dosis y en la duración de los tratamientos citostáticos incrementa las oportunidades de curación de la LLA. Un ejemplo de ello es el tratamiento de la leucemia B madura (Burkitt), cuyo pronostico en el pasado era muy desfavorable. En la actualidad, aplicando tratamientos de quimioterapia intensiva secuencial, se consiguen tasas de curación del 80% de los pacientes 4,13.

31 Casi un 30% de pacientes no son curables solo con quimioterapia
1. No alcanzan la RC 2. Recaída TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS - Nada más alcanzar la 1º RC por enfermedad de alto riesgo de recaída - Tras recaida de la enfermedad (Precoz y tardía) Trasplante en 2º RC

32 TRASPLANTE Trasplante alogénico MO Trasplante de sangre periférica
HLA idéntico No emparentado Trasplante de sangre periférica Trasplante autólogo Manipulación Trasplante de cordón umbilical

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35 LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLÁSTICA
Representan el 15-20% de todas las leucemias infantiles SUBTIPO DENOMINACIÓN INCIDENCIA M0 LAM INDIFERENCIDA 1% M1 LAM SIN MADURACIÓN 12-20% M2 LAM CON MADURACIÓN 27% M3 LAM PROMIELOCÍTICA 5-17% M4 LA MIELOMONOCÍTICA 16-15% M5 LA MONOCÍTICA 14-23% M6 ERITROLEUCEMIA 3-5% M7 LA MEGACARIOBLÁSTICA

36 FACTORES PRONÓSTICOS EN LA LANL
CASI TODOS LOS SUBTIPOS (70%) SON DE MAL PRONÓSTICO PACIENTES DE “RELATIVO” BUEN PRONÓSTICO: SUBTIPO M3 CON t(15;17) SUBTIPO M2 CON t(8;21) SUBTIPO M4 CON INVERSIÓN DEL CROMOSOMA 16

37 TRATAMIENTO DE LA LANL TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS, PARA TODOS LOS PACIENTES EXCEPTO LOS DE BUEN PRONÓSTICO. PROBABILIDAD DE CURACIÓN DE LA LANL EN EL NIÑO: 60%

38 Genética Hemograma Visceromegalias Edad presentación Evolución
DIFERENCIAS ENTRE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Y LA LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA INFANTIL LMC del niño (tipo adulto): Síndrome mieloproliferativo crónico LMMC infantil: Síndrome mielodisplásico Célula pluripotente Genética T (9;22)/bcr-abl Asoc. a Neurofibromatosis y otras Hemograma Neutrofilia, Eosinofilia, Basofilia. Monocitosis, Neutrofilia, Blastosis Visceromegalias SI Edad presentación Niños mayores Más frecuente en < 2 años Evolución LAM (Lento) LAM (Más rápido) Tratamiento TPH-ALO, QM, Inhibidor de Tirosin- Kinasa TPH-ALO, Quimioterapia, ¿13-cis retinoico? La diferencia entre una leucemia mieloide aguda y cronica es que en la cronica hay un desarrollo de globulos blancos maduros que generalmente funcionan normalmente… curso mas lento

39 GRACIAS