NEUROLÉPTICOS NO5A Cátedra de Quimica Farmacéutica II

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1 NEUROLÉPTICOS NO5A Cátedra de Quimica Farmacéutica II
Facultad de Farmacia Universidad de Valparaíso NEUROLÉPTICOS NO5A Dra. Q.F Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias Farmacéuticas

2 Afecta a 1% de la población mundial
NEUROLÉPTICOS DEFINICIÓN: Fármacos que se utilizan para tratar los síntomas de la esquizofrenia , psicosis aguda y crónica y fase maníaca de la depresión maníaco depresiva. ESQUIZOFRENIA Afecta a 1% de la población mundial Afecta tanto a hombres como a mujeres: a menor edad a los hombres (antes de los 30 años): 90% Solo afecta al 20-30% de las mujeres antes de esa edad.

3 TEORIAS ESQUIZOFRENIA
NEUROLÉPTICOS TEORIAS ESQUIZOFRENIA TEORÍA HEREDITARIA: anormalidad en el cromosomas 5 (trisomía) TEORÍA DEL DESBALANCE QUÍMICO.- mas aceptada Exceso funcional de dopamina en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. Hallazgos: Anfetamina y L-dopa = agonistas dopaminérgicos  síntomas psicóticos. Bloqueo dopaminérgico disminuye los síntomas esquizofrénicos. TEORÍA DEL ESTRESS.- (1969 y 1970) se postuló que los eventos de la vida diaria actúan como “gatillantes” de episodios esquizofrénicos. Teoría no aceptada: escasa relación entre estrés y esquizofrenia.

4 TEORIAS ESQUIZOFRENIA
NEUROLÉPTICOS TEORIAS ESQUIZOFRENIA TEORÍA VIRAL.- Pacientes esquizofrénicos han sufrido mayores complicaciones infecciosas peri y prenatales que los pacientes normales. Se ha encontrado ademas en pacientes esquizofrénicos elevados niveles de anticuerpos al citomegolovirus TEORÍA INTERACCIONAL.- Desde 1980 se postula que es multifactorial: mutación genética en combinación con condiciones ambientales conduce a una conducta anormal.

5 TIPOS DE EZQUIZOFRENIA
NEUROLÉPTICOS TIPOS DE EZQUIZOFRENIA CATOTONICA: Desórdenes psico-motores marcados, con disminución de la reactividad frente al medio ambiente. DESORGANIZADA Existe incoherencia, poca asociación y desorden en la conducta. El paciente realiza muecas y manifiesta dolencia física y malestar general. PARANOIDE Alucinaciones auditivas, paciente presenta diferentes estados de ánimo: ansiedad, violencia, enojo.

6 TIPOS DE EZQUIZOFRENIA
NEUROLÉPTICOS TIPOS DE EZQUIZOFRENIA INDIFERENCIADA El paciente presenta características de varios tipos de esquizofrenia: alucinaciones, incoherencia, desórdenes conductuales. RESIDUAL Se caracteriza por retiro social, apatía y desinterés por su aspecto físico.

7 CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS
NEUROLÉPTICOS CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D. FENOTIAZINICOS: Clorpromazina D. BUTIROFENONAS Haloperidol, Droperidol D. DIFENILMETANO: Hidroxicina D. DIBENZODIAZEPINICOS: Clozapina D. DIFENILBUTILPIPERIDINA:Pimozida, Fluspirileno, Fenfluoridol D. BENCISOXAZOL: Risperidona D. ORTOPRAMIDAS: Sulpirida, Amilsuprida, tiaprida D. TIOXANTENO: Tiotixeno, zuclopentixol

8 CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS
NEUROLÉPTICOS CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D. QUINOLINONA: Aripiprazol D.DIBENZOTIAZEPINA: Quetiapina D.TIENO BENZODIAZEPINA: Olanzapina D. BENCISOTIOZOIL: Ziprasidona D.INORGANICOS: Carbonato de Litio

9 CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS SEGÚN CADENA LATERAL EN POSICIÓN 10
NEUROLÉPTICOS CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS SEGÚN CADENA LATERAL EN POSICIÓN 10 Etilamino: Prometazina Propilamino: Clorpromazina Alquilpiperidil: Tioridazina, Pipotiazina Propilpiperazino: Flufenazina, Tietilperazina

10 NEUROLÉPTICOS MECANISMO DE ACCIÓN ANTAGONISTAS DE DOPAMINA TIROSINA
L-DOPA

11 CADENA PROPILDIALQUILAMINO
NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA PROPILDIALQUILAMINO Sustituyentes R2: potencia e incidencia de efectos laterales CF3 > Cl > H > SCH3 Cadena posición 10: 2 atomo de C  > antihistaminico 3 atomos de C  acción antipsicotica y bloqueadora -adrenérgica

12 CADENA ALQUILPIPERIDIL
NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA ALQUILPIPERIDIL

13 NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA PROPIL-PIPERAZINA
↑ ESCASO DE POTENCIA Y TAMBIEN DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES

14 NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Compuestos con propiedades alcalinas Generalmente se expenden a la forma de sales de varios ácidos: HCl  acción rápida esteres: Decanoato > t½ enantato) terapia de mantención Soluciones de derivados fenotiazínicos: Generalmente estables si se almacenan en lugares fríos y protegidos de la luz.

15 NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Son incompatibles con alcalis, agentes oxidantes y fierro. No deben mezclarse con otro fármaco en una misma jeringa. Una coloración rosada indica descomposición del fármaco y éste debe ser descartado. Una coloración ligeramente amarilla no refleja una descomposición significativa.

16 EFECTOS FARMACOLOGICOS
NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS EFECTOS FARMACOLOGICOS INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA Depresión del centro del vómito Disminución de la agresividad Alteración del centro termo-regulador Alteración del tono muscular esquelético

17 EFECTOS FARMACOLOGICOS
NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS EFECTOS FARMACOLOGICOS BLOQUEO RECEPTOR COLINÉRGICO: SEQUEDAD BUCAL BLOQUEO -ADRENÉRGICO: SEDACIÓN DISMINUCIÓN DEL UMBRAL CONVULSIVO INHIBICIÓN DE LA DEHIDROGENASA ALCOHÓLICA: ↑ NIVELES PLASMÁTICOS DE ALCOHOL ETÍLICO BLOQUEO HISTAMINERGHICO

18 DERIVADOS FENOTIAZINICOS
NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS INDICACIONES TERAPEUTICAS ANTISICÓTICO: Tratamiento de los síntomas (+) asociados a psicosis aguda y crónica, especialmente aquella caracterizada por excesiva actividad psicomotora (controlan alucinaciones) y autonómica. Tratamiento de la fase maníaca de la psicosis maníaco-depresiva. ANTIHISTAMINICOS

19 DERIVADOS FENOTIAZINICOS
NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS INDICACIONES TERAPEUTICAS MEDICACIÓN PREQUIRÚRGICA reducen tensión y ansiedad, potencian al anestésico lo que permite reducir la dosis de éste, reducen la incidencia de vómitos post-quirúrgicos. ANTIEMÉTICOS: Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por enfermedades (cáncer, uremia, síndrome de Menière) o drogas (mostazas nitrogenadas, antagonistas del ácido fólico, antibióticos de amplio espectro, anestésicos generales, digitálicos, estrógenos, morfina) NO ANTAGONIZAN EMESIS O VOMITOS PROVOCADOS POR IRRITACIÓN GASTRICA

20 NEUROLÉPTICOS PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS
Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral. Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo. Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna. Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).

21 SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES:
NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS EFECTOS LATERALES SNC SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES: Distonías, akinesia, parkinson, temblor, acatisia. Acatisia y distonías con mayor frecuencia en niños, con infección aguda o deshidratados. Derivados propilamino con mayor frecuencia Parkinson Derivados piperazínicos : discinesia. Moderada somnolencia especialmente al inicio del tratamiento. Inquietud y ansiedad con los derivados piperazínicos (flufenazina, tietilperazina).

22 NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS EFECTOS LATERALES
CUADROS CONVULSIVOS especialmente en pacientes con anormalidades electroencefalográficas. HIPO O HIPERTERMIA: Posible hipotermia con antipiréticos. SNA EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: congestión nasal, sequedad bucal, visión borrosa, dificultad para orinar, inhibición de la eyaculación, etc. EFECTOS ADRENOLITICOS: sedación CARDIOVASCULAR: hipotensión, taquicardia.

23 NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS REACCIONES ADVERSAS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: agranulocitosis, Eosinofilia, trombocitopenia, anemia aplástica con pancitopenia, púrpura o granulocitopenia. Ictericia colestásica. Fotosensibilidad con derivados propil-amino ó alquilpiperidil; fiebre, asma, edema laringeo, reacciones anafilácticas, pigmentación de córnea y retina. GASTRO-INTESTINAL: anorexia, constipación. ENDOCRINOS: Amenorrea, retardo de la ovulación, galactorrea, disminución de la libido. Reducen los niveles de progesterona y estrógenos y la secreción de ADH. OTROS: aumento del apetito, aumento de peso, hiperglicemia.

24 NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS CONTRAINDICACIONES INTERACCIONES
Ancianos y debilitados, se deben administrar con precaución, al igual que en caso de antecedentes de enfermedad hepática, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. No administrar si se requiere destreza mental o física Antecedentes de hipersensibilidad, embarazo, depresión de la médula ósea, glaucoma, hipertrofia prostática INTERACCIONES Potenciación con otros depresores del SNC, excepto anticonvulsivantes Potenciación con anticolinérgicos, y antihipertensivos.

25 BUTIROFENONAS NEUROLÉPTICOS
Producen respuestas similares a las fenotiazinas: Bloquean receptores α adrenérgicos  efecto hipotensor Antagonizan el efecto emético de la apomorfina Producen efectos extrapiramidales

26 BUTIROFENONAS NEUROLÉPTICOS ADME HALOPERIDOL
Bien absorbido vía oral. Cmax: después de 3 a 6 hrs. Cmax vía im: 10 a 45 minutos. Elevadas concentraciones a nivel hepático y bajas a nivel pulmonar, renal y cerebral. Pasa a la leche materna. Se metaboliza a nivel hepático y se excreta lentamente por vía renal y fecal. DROPERIDOL Se administra por vía im, produciendo su efecto máximo entre 3 y 10 minutos y este puede persistir por 6 a 8 hrs.

27 BUTIROFENONAS NEUROLÉPTICOS USOS HALOPERIDOL:
Estados de agitación asociados a psicosis Hiperquinesia Para aumentar la capacidad física y mental en pacientes apáticos e indiferentes. Agitación moderada: Vía oral = 500mcg a 1,5mg 2-3 v/d,  dosis en forma gradual hasta obtener el efecto terapéutico. Agitación aguda: vía im = 3-5 mg, repetir si es necesario cada 30 a 60 minutos hasta controlar los síntomas, luego cambiar a vía oral y administrar la dosis de mantención que fue determinada.

28 BUTIROFENONAS NEUROLÉPTICOS USOS DROPERIDOL
Medicación pre-anestésica, para inducir y mantener la anestesia y por sus efectos ansiolíticos, sedantes y antieméticos. Se usa asociado al fentanilo (ThalamonalR) en neurolepto-analgesia. El droperidol potencia la acción analgésica del fentanilo. 2.5-10mg 30 a 60 minutos antes de la anestesia general.

29 D. DIFENILMETANO NEUROLÉPTICOS Depresoras del SNC Anticolinérgicas
Relacionada estructuralmente a la meclizina, agente útil en el tratamiento de la cinetosis. El clorhidrato se presenta como un polvo blanco soluble en agua. Al igual que otros compuestos de estructura análoga exhibe propiedades: Depresoras del SNC Anticolinérgicas Antieméticas Anestésicas locales Antihistamínicas. Prof.Georgina Sánchez P

30 D. DIFENILMETANO NEUROLÉPTICOS ADME
Bien absorbido desde el tracto gastrointestinal Efecto aparece entre 15 y 30’ vía oral. Genera un metabolito con actividad antihistamínica, la CETIRIZINA que se encuentra comercializado como antihistamínico. USOS Y DOSIS: Sedante, antihistamínico, antiemético. Tiene poco valor como antisicótico si se utiliza solo. Dosis: mg 3 v/d.

31 D. DIFENILMETANO NEUROLÉPTICOS EFECTOS LATERALES
Poco frecuentes. somnolencia que desaparece al reducir la dosis, Sequedad bucal por sus propiedades anticolinérgica. Efecto teratogénico en ratas INTERACCIONES Efecto aditivo central con otros depresores del SNC.

32 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
Se clasifican de acuerdo a su propiedades farmacodinámicas Antagonista de serotonina y dopamina (SDA): Tb antagonizan receptor receptor 1 adrenergico): alta afinidad por 5HT2A y D2 : RISPERIDONA, ZIPRASIDONA Antipsicoticos con acción en múltiple receptores: (MARTA) Afinidad por receptores 5HT2A y D2 además histamina, 5HT1A , 5HT1c . CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA Drogas que bloquean receptores preferentemente D2 y D3 : AMILSUPRIDA, SULPIRIDA Agonistas parciales de receptor de dopamina: ARIPIPRAZOL

33 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
MECANISMOS DE ACCIÓN NEUROLEPTICOS Bloqueo de R. dopaminérgicos mesocorticales  acción antisicótica Bloqueo de R. dopaminérgicos del neostratium  asociados a efectos extrapiramidales El bloqueo de R. dopaminérgicos tuberoinfundibular produce elevación de los niveles de prolactina  Ginecomastía

34 NEUROLÉPTICOS D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA Antipsicotico atípico
Potente antagonista de receptores de serotonina 5-HT2A Moderado antagonista de receptores D2 Bajo antagonismo receptores muscarinicos= <efecto anticolinérgico Antagonismo receptores  adrenergicos: hipotensión Antagonismo receptores histamina: sedación

35 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA ADME Activa por vía oral. Biodisponib: 67-81% Concentración plasmática estable a las 24 hrs Risperidona: alta unión a proteínas plasmáticas no así su metabolito 9 hidroxilado Disminución de la sintomatología psicotica a las 2 semanas Metabolismo hepático y generación de metabolito activo de mayor vida media Vía de excreción principal: renal

36 NEUROLÉPTICOS D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA t½= 3 hrs
Metabolito activo: t½= 12 hrs

37 NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA EFECTOS LATERALES
HEMATOLÓGICO : Leucopenia que aparece después de 7 días de tratamiento. CARDIOVASCULAR : Palpitaciones, bradi o taquicardia, hipotensión ortostática. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Somnolencia, sedación,cefaleas y nerviosismo. Fatiga, insomnio, agitación, mareos. Convulsiones. Síntomas extrapiramidales relacionados con la dosis

38 NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA EFECTOS LATERALES ENDOCRINO/METABOLICO
Aumento de los niveles de prolactina. Síndrome neuroléptico maligno con fiebre, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK). Si este se presenta, la droga se debe suspender y administrar dantroleno 3 a 10mg x Kg y bromocriptina 7.5 a 30 mg x día.

39 NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA INDICACIONES TERAPEUTICAS Tratamiento de los síntomas positivos (alucinaciones, agresividad) y negativos (pobreza de lenguaje, retiro social, emocional y afectivo (depresión)) de la esquizofrenia. Alteraciones de la conducta en pacientes con retardo mental.

40 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO ANILLO A  interacción con receptores de dopamina. Los derivados que poseen sustituyentes en posición 8, exhiben además propiedades antimuscarínicas. ANILLO C: Permite la interacción con receptores colinérgicos muscarínicos

41 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO Sustituyentes en posición 2 confieren potentes propiedades antidopaminérgicas Sustituyentes dadores o atractores de electrones (CH3 , Cl, Br) en 8, producen retención de las propiedades atípicas. Si N5 se cambia por S  Clotiazepina* y metiapina*. Si N5 se cambia por O se origina la loxapina*. * DISCONTINUADOS POR INDUCIR AGRANULOCITOSIS.

42 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO La remoción del grupo metilo terminal del anillo piperazínico en posición 11 o el reemplazo del anillo piperazínico por una cadena alquílica disminuye la actividad depresora. Si el anillo A se reemplaza por un heterociclo de 5 átomos  compuestos con propiedades semejantes a la clozapina. Si A= TIOFENO  TILOZEPINA, induce convulsiones. F-TIOFENO  FLUMAZEPINA, compuesto con propiedades ansiolíticas y tóxicas en humano

43 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO MECANISMO DE ACCIÓN Antagonista de receptores serotoninérgicos Antagonista de receptores 1-adrenérgicos Antagonista de receptores muscarínicos Antagonista de receptores dopaminérgico Baja incidencia de efectos extrapiramidales atribuida a una acción selectiva sobre receptores dopaminérgicos mesolímbicos.

44 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA ADME Activa por vía oral, t½: 12 hrs. Metabolismo hepático extenso: metabolitos activos Rx de desmetilación (t½: 19,2) N-oxidación del anillo piperazínico (t½:8,6hrs) Los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. La respuesta a el tratamiento se produce dentro de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento.

45 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA EFECTOS LATERALES HEMATOLOGICOS Agranulocitosis: fatal si no se detecta en forma precoz y se suspende el fármaco  Monitoreo hematológico periódico. Eosinofilia, leucocitosis y neutropenia CARDIOVASCULAR: Taquicardia e hipotensión SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Desórdenes obsesivos compulsivos. Otros: debilidad, fatiga, cefaleas y vértigo  DD > 150mg Delirio, alteraciones electroencefalográficas (descargas paroxísticas) y efectos extrapiramidales en forma rara Sedación, la cual afecta a un 50% de los pacientes que la reciben. Convulsiones: disminuye el umbral convulsivo

46 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA ENDOCRINO-METABOLICO Hipertermia SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO. Este se inicia después de 2 semanas de tratamiento. AUMENTO DE PESO GASTROINTESTINAL Sequedad bucal, náuseas y constipación. Sialorrea OTROS Enuresis, priapismo, disminución de la líbido e impotencia

47 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. DIFENILBUTILPIPERIDINA PIMOZIDA MECANISMO DE ACCIÓN Antagonista de receptores D2 dopaminergico Escaso bloqueo de receptores -adrenérgicos  pocos efectos laterales y además eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia Pocos efectos anticolinérgicos. Prof.Georgina Sánchez P

48 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
PIMOZIDA USOS Y DOSIS Tratamiento de la esquizofrenia, especialmente síntoma negativos (apatía, retiro social) Tratamiento se inicia con 2-4 mg x día Se aumenta dosis en 2 a 4 mg x semana hasta controlar síntomas o hasta una dosis máxima diaria de 20 mg diarios. La dosis de mantención es de 2 a 12 mg x día.

49 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. TIOFENOBENZODIAZEPINA: OLANZAPINA D. BENCISOTIOZOIL: ZIPRASIDONA

50 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
D. QUINOLINONA: ARIPIPRAZOL D. DIBENZOTIAZEPINA

51 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS

52 NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
EFECTOS LATERALES Hiperprolactinemia: risperidona y amilsuprida Prolongación del intervalo QT: ziprasidona Aumento de peso