TRATAMIENTO HBV CRONICA EN PEDIATRIA TRATAMIENTO HBV CRONICA EN PEDIATRIA Buenos Aires 10 –11 noviembre 2003 Buenos Aires 10 –11 noviembre 2003 Dra.: M.

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1 TRATAMIENTO HBV CRONICA EN PEDIATRIA TRATAMIENTO HBV CRONICA EN PEDIATRIA Buenos Aires 10 –11 noviembre 2003 Buenos Aires 10 –11 noviembre 2003 Dra.: M. Cristina Galoppo Dra.: M. Cristina Galoppo Unidad 4 – Hepatología Hospital de Niños Ricardo Guitérrez Dra.: M. Cristina Galoppo Dra.: M. Cristina Galoppo Unidad 4 – Hepatología Hospital de Niños Ricardo Guitérrez 12° REUNION ANUAL DE UNIDADES CENTINELA PARA HEPATITIS VIRALES 12° REUNION ANUAL DE UNIDADES CENTINELA PARA HEPATITIS VIRALES

2 HBV CRONICA EN NIÑOS AsintomáticaAsintomática Transaminasas normales o levementeTransaminasas normales o levemente HBVDNA elevadoHBVDNA elevado Lesión histológica leve/ moderadaLesión histológica leve/ moderada AsintomáticaAsintomática Transaminasas normales o levementeTransaminasas normales o levemente HBVDNA elevadoHBVDNA elevado Lesión histológica leve/ moderadaLesión histológica leve/ moderada

3 HBV CRONICA EN NIÑOS SIN ENF. DE BASE Clínica y Laboratorio Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez % 3333 4,64,6 n= 5 n= 36 n= 109

4 HBV CRONICA EN NIÑOS SIN ENF. DE BASE Marcadores Serológicos al Ingreso % Edad 3 m – 22 a x 9,1 a Edad 2a 9 m – 18 a 3 m. x 10,8 a n= 109 ---- Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez n= 57 n= 52

5 HBV CRONICA EN NIÑOS SIN ENF. DE BASE Biopsia Hepática Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez n= 50 100 % Hepatitis Crónica Activa

6 HBV CRONICA EN NIÑOS Evolución 52 Pacientes DNAHBV (+) n% Seroconversión espontánea 510 Tratamiento con IFN  2b n= 35 Seroc.Intratto926 Post IFN 617 Seroconversión global 2038 Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Seguimiento 1 – 15 años x 5 años --

7 HBV CRONICA EN NIÑOS Evolución 57 Pacientes DNAHBV (-) SEGUIMIENTO 2 a – 13 a 9 m n= 23n= 23 1 antiHBs (18 m evolución1 antiHBs (18 m evolución 22 persisten antiHBe +22 persisten antiHBe + HBsAg + HBsAg +SEGUIMIENTO 2 a – 13 a 9 m n= 23n= 23 1 antiHBs (18 m evolución1 antiHBs (18 m evolución 22 persisten antiHBe +22 persisten antiHBe + HBsAg + HBsAg + Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Unidad 4 - Hepatología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez SEGUIMIENTO 1 año n= 34n= 34TODOS antiHBe +antiHBe + HBsAg +HBsAg +SEGUIMIENTO 1 año n= 34n= 34TODOS antiHBe +antiHBe + HBsAg +HBsAg +

8 Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 22 (3);270-274. 1996 Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia Long – Term Persistence of Hepatitis B Virus DNA in the Serum of Children with Chronic Hepatitis B after Hepatitis B e Antigen to Antibody Seroconversion Flavia Bortolotti, *Stefan Wirth, **Carlo Crivellaro, Alfredo Alberti, *Ursula Martine, and Lorena de Moliner Clínica Médica 2, University of Padua, Padua, Italy, *Children’s hospital, University of Mainz, Mainz, F.R.G.; and ** Divisione Malattie Infective, Padua Hospital, Padua, Italy Long – Term Persistence of Hepatitis B Virus DNA in the Serum of Children with Chronic Hepatitis B after Hepatitis B e Antigen to Antibody Seroconversion Flavia Bortolotti, *Stefan Wirth, **Carlo Crivellaro, Alfredo Alberti, *Ursula Martine, and Lorena de Moliner Clínica Médica 2, University of Padua, Padua, Italy, *Children’s hospital, University of Mainz, Mainz, F.R.G.; and ** Divisione Malattie Infective, Padua Hospital, Padua, Italy

9 HBV CRONICA EN NIÑOS DNAHBV PCR Post Seroconversión Años Serconversión n= 14 Badía y col. 1999

10 HBV CRONICA EN NIÑOS Enfermedad “leve” en la infancia y la adolescenciaEnfermedad “leve” en la infancia y la adolescencia Complicaciones esperables en la vida adultaComplicaciones esperables en la vida adulta Enfermedad “leve” en la infancia y la adolescenciaEnfermedad “leve” en la infancia y la adolescencia Complicaciones esperables en la vida adultaComplicaciones esperables en la vida adulta Tratamiento en la infancia dirigido a: Prevenir las complicaciones tardías, más que a la urgencia de tratar la enfermedad hepática Prevenir las complicaciones tardías, más que a la urgencia de tratar la enfermedad hepática

11 HBV CRONICA EN NIÑOS TRATAMIENTO Objetivos Inducir o acelerar la transición Fase de replicación viral activa Estado de portador inactivo Eventual Erradicación de la infección Objetivos Inducir o acelerar la transición Fase de replicación viral activa Estado de portador inactivo Eventual Erradicación de la infección Bortolotti – Ginebra 2002

12 HBV CRONICA EN NIÑOS Objetivos del Tratamiento Suprimir la replicación viral:Suprimir la replicación viral: –Neg. DNAHBV – Seroconversión e / anti e Normalizar las transaminasasNormalizar las transaminasas Mejorar la histopatología:Mejorar la histopatología: –Inflamación –Fibrosis Obtener el clearence del HBs AgObtener el clearence del HBs Ag Evitar la integración del DNAHBVEvitar la integración del DNAHBV Prevenir el hepatocarcinomaPrevenir el hepatocarcinoma Suprimir la replicación viral:Suprimir la replicación viral: –Neg. DNAHBV – Seroconversión e / anti e Normalizar las transaminasasNormalizar las transaminasas Mejorar la histopatología:Mejorar la histopatología: –Inflamación –Fibrosis Obtener el clearence del HBs AgObtener el clearence del HBs Ag Evitar la integración del DNAHBVEvitar la integración del DNAHBV Prevenir el hepatocarcinomaPrevenir el hepatocarcinoma

13 INTERFERONINTERFERON

14 HBV CRONICA EN NIÑOS Indicaciones de Tratamiento con IFN Niños de 1 a 18 añosNiños de 1 a 18 años HBs Ag + > 6 mesesHBs Ag + > 6 meses HBe Ag – DNAHBV positivosHBe Ag – DNAHBV positivos Transaminasas elevadasTransaminasas elevadas Hepatitis crónica activa en histologíaHepatitis crónica activa en histología Niños de 1 a 18 añosNiños de 1 a 18 años HBs Ag + > 6 mesesHBs Ag + > 6 meses HBe Ag – DNAHBV positivosHBe Ag – DNAHBV positivos Transaminasas elevadasTransaminasas elevadas Hepatitis crónica activa en histologíaHepatitis crónica activa en histología

15 TRATAMIENTO HCB CON IFN Factores Predictivos Buena Respuesta ALTALT DNA HBVDNA HBV > inflamación biopsia> inflamación biopsia ALTALT DNA HBVDNA HBV > inflamación biopsia> inflamación biopsia

16 TRATAMIENTO IFN EN NIÑOS HCB Metanálisis de 7 estudios europeos Edad: 1 – 16 años (x 7 años) n= 216; controles 200Edad: 1 – 16 años (x 7 años) n= 216; controles 200 Dosis altas 7,5 – 10 MU/ m 2 sup. corp.Dosis altas 7,5 – 10 MU/ m 2 sup. corp. bajas 3 - 6 MU/ m 2 sup. corp. bajas 3 - 6 MU/ m 2 sup. corp. Edad: 1 – 16 años (x 7 años) n= 216; controles 200Edad: 1 – 16 años (x 7 años) n= 216; controles 200 Dosis altas 7,5 – 10 MU/ m 2 sup. corp.Dosis altas 7,5 – 10 MU/ m 2 sup. corp. bajas 3 - 6 MU/ m 2 sup. corp. bajas 3 - 6 MU/ m 2 sup. corp. 3,6 y 12 meses Pérdida DNAHBV Seroc e / anti e Pérdida HBs Ag PacientesControlesPacientesControles 20 – 58 % 8 – 17 % 0 – 4 % 0 x 35, 5 % x 11,4 % x 1,1 % -- -- -- Acta Gast Belga 1998 --

17 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con IFN Conclusiones Reducción de la replicación viral  50 % de los casosReducción de la replicación viral  50 % de los casos Mejoría bioquímicaMejoría bioquímica Mejoría histológicaMejoría histológica Pobre efecto de negativización HBs AgPobre efecto de negativización HBs AgConclusiones Reducción de la replicación viral  50 % de los casosReducción de la replicación viral  50 % de los casos Mejoría bioquímicaMejoría bioquímica Mejoría histológicaMejoría histológica Pobre efecto de negativización HBs AgPobre efecto de negativización HBs Ag RespondedoresRespondedores Acta Gast Belga 1998

18 TRATAMIENTO CON IFN  2b EN HEPATITIS B EN PEDIATRIA n total: 29n total: 29 –21 tratados –8 controles IFN  2b 5 MU/ m 2 superficie corporal. Subcutáneo. 6 mesesIFN  2b 5 MU/ m 2 superficie corporal. Subcutáneo. 6 meses n total: 29n total: 29 –21 tratados –8 controles IFN  2b 5 MU/ m 2 superficie corporal. Subcutáneo. 6 mesesIFN  2b 5 MU/ m 2 superficie corporal. Subcutáneo. 6 meses Grupo de Hepatología Pediátrica. Multicéntrico (Hospitales Garrahan, Italiano, Méndez, Del Niño (San Justo), Posadas, Gutiérrez) Negativización DNAHBV Seroc e / anti e TratadosControles 28 % 0 % Negativización HBs Ag TratadosControles 14 % 0 % 7° Congreso Arg. Hepatología Actas pág. 118. 1992 Actas pág. 118. 1992 7° Congreso Arg. Hepatología Actas pág. 118. 1992 Actas pág. 118. 1992

19 n= 27. Edad 22 m – 18 a (x 9.7 años) 15 varones. Seguimiento x 39 meses (r: 1 – 7.7 años) ALT normal: 14 (52%) 5 MU m 2 superficie corporal 3 veces por semana/ 6 meses n= 27. Edad 22 m – 18 a (x 9.7 años) 15 varones. Seguimiento x 39 meses (r: 1 – 7.7 años) ALT normal: 14 (52%) 5 MU m 2 superficie corporal 3 veces por semana/ 6 meses HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con IFN  2b Fin Tratamiento 1 año (-) DNA HBV 11/27 (40,7%) 11/24 (45,8%) Seroc. e/ anti e 7/27 (26%) 9/24 (37,5%) Histología respondedores Pre tratamiento Post tratamiento Knodell 12,7 ± 2,7 8,14 ± 2,5 (p: 0,007) Badía y col. Hepatology 1998 - -

20 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con IFN  2b Respuesta bioquímica virológica e histológica similar a trabajos pediátricos previos.Respuesta bioquímica virológica e histológica similar a trabajos pediátricos previos. La respuesta al IFN  2b no se correlacionó con los valores de ALT pre tratamientoLa respuesta al IFN  2b no se correlacionó con los valores de ALT pre tratamiento No se observó recaída en los respondedores en el seguimiento a largo plazo.No se observó recaída en los respondedores en el seguimiento a largo plazo. Respuesta bioquímica virológica e histológica similar a trabajos pediátricos previos.Respuesta bioquímica virológica e histológica similar a trabajos pediátricos previos. La respuesta al IFN  2b no se correlacionó con los valores de ALT pre tratamientoLa respuesta al IFN  2b no se correlacionó con los valores de ALT pre tratamiento No se observó recaída en los respondedores en el seguimiento a largo plazo.No se observó recaída en los respondedores en el seguimiento a largo plazo. Badía y col. Hepatology 1998 Conclusiones

21 TRATAMIENTO IFN EN NIÑOS HCB Estudio Controlado – Randomizado – Multinacional. Europa – Canadá – USA – 18 centros Niños asiáticos y caucásicos Edad: 1 – 17 años (x 5 años) Niños asiáticos y caucásicos Edad: 1 – 17 años (x 5 años) IFN  2b 6 MU/ m 2 sup. corp. / 6 mesesIFN  2b 6 MU/ m 2 sup. corp. / 6 meses n: 70. Controles: 74n: 70. Controles: 74 IFN  2b 6 MU/ m 2 sup. corp. / 6 mesesIFN  2b 6 MU/ m 2 sup. corp. / 6 meses n: 70. Controles: 74n: 70. Controles: 74 Pérdida DNAHBV y Hbe Ag PacientesControles 26 % 11 % Pérdida HBs Ag PacientesControles 10 % 1 % Gastroent. 1998 114: 998-995 Gastroent. 1998 114: 998-995 p: < 0.05

22 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento Prednisona / IFN AutorAñonPred.IFNSem. Seroc. Pac. % Utili1994 22 21 Sí - 3 MU - 48 - 9 41 2 9 Jara Bortolotti M.Vergani 1995 34 30 31 Sí - 5 MU - 12 - 13 40 10 35 5 16

23 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con IFN El tratamiento previo con corticoides NO INFLUYE EN LA RESPUESTA El tratamiento previo con corticoides NO INFLUYE EN LA RESPUESTA

24 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con Interferón Fiebre, astenia, cefalea, mialgiasFiebre, astenia, cefalea, mialgias VómitosVómitos Anorexia, pérdida de pesoAnorexia, pérdida de peso LeucopeniaLeucopenia AlopeciaAlopecia Trastornos psiquiátricosTrastornos psiquiátricos ConvulsionesConvulsiones Fiebre, astenia, cefalea, mialgiasFiebre, astenia, cefalea, mialgias VómitosVómitos Anorexia, pérdida de pesoAnorexia, pérdida de peso LeucopeniaLeucopenia AlopeciaAlopecia Trastornos psiquiátricosTrastornos psiquiátricos ConvulsionesConvulsiones EFECTOS COLATERALES

25 Unica droga aprobada en niñosUnica droga aprobada en niños Protocolos controladosProtocolos controlados 5 MU/m 2 sup. corporal 3 veces/semana/6 meses5 MU/m 2 sup. corporal 3 veces/semana/6 meses –ALT –Viremia baja o intermedia –HCA 2 – 3 veces seroconversión e anti/e 2 – 3 veces seroconversión e anti/e (hasta 12 meses post tratamiento) (hasta 12 meses post tratamiento) Unica droga aprobada en niñosUnica droga aprobada en niños Protocolos controladosProtocolos controlados 5 MU/m 2 sup. corporal 3 veces/semana/6 meses5 MU/m 2 sup. corporal 3 veces/semana/6 meses –ALT –Viremia baja o intermedia –HCA 2 – 3 veces seroconversión e anti/e 2 – 3 veces seroconversión e anti/e (hasta 12 meses post tratamiento) (hasta 12 meses post tratamiento) HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con IFN

26 CLINICAL TRIAL OF LAMIVUDINE IN CHILDREN WITH CHRONIC HEPATITIS B MAUREEN M. JONAS, M.D., DEIRDRE A. KELLEY, M.D., JACEK MIZERSKI, M.D., ISABEL BADIA, M.D. JORGE A. AREIAS, M.D., KATHLEEN B. SCHWARZ, M.D., NANCY R. LITTLE, B.S., MARTIN J. GREENSMITH, Ph.D., STEPHEN D. GARDNER, M.S.P.H., M. STEVE BELL, B. Sc, AND ETIENNE M. SOKAL, M.D. FOR THE INTERNATIONAL PEDIATRIC LAMIVUDINE INVESTIGATOR GROUP CLINICAL TRIAL OF LAMIVUDINE IN CHILDREN WITH CHRONIC HEPATITIS B MAUREEN M. JONAS, M.D., DEIRDRE A. KELLEY, M.D., JACEK MIZERSKI, M.D., ISABEL BADIA, M.D. JORGE A. AREIAS, M.D., KATHLEEN B. SCHWARZ, M.D., NANCY R. LITTLE, B.S., MARTIN J. GREENSMITH, Ph.D., STEPHEN D. GARDNER, M.S.P.H., M. STEVE BELL, B. Sc, AND ETIENNE M. SOKAL, M.D. FOR THE INTERNATIONAL PEDIATRIC LAMIVUDINE INVESTIGATOR GROUP The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13 The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13

27 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con Lamivudina (1) Objetivo Evaluar la eficacia y tolerancia del tratamiento con Lamivudina en niñosEvaluar la eficacia y tolerancia del tratamiento con Lamivudina en niñosObjetivo Métodos Niños con HBV crónicaNiños con HBV crónica Randomización 2:1 Lamivudina / placebo 3 mg/ kg/ día (máx. 100 mg)Randomización 2:1 Lamivudina / placebo 3 mg/ kg/ día (máx. 100 mg) 52 semanas52 semanas Respuesta virológica (ausencia de DNAHBV y HBe AgRespuesta virológica (ausencia de DNAHBV y HBe AgMétodos Niños con HBV crónicaNiños con HBV crónica Randomización 2:1 Lamivudina / placebo 3 mg/ kg/ día (máx. 100 mg)Randomización 2:1 Lamivudina / placebo 3 mg/ kg/ día (máx. 100 mg) 52 semanas52 semanas Respuesta virológica (ausencia de DNAHBV y HBe AgRespuesta virológica (ausencia de DNAHBV y HBe Ag Estudio Multicéntrico Multinacional Randomizado. Tratados: 191. Placebo 97. n= 288 Estudio Multicéntrico Multinacional Randomizado. Tratados: 191. Placebo 97. n= 288 The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13 The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13

28 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con Lamivudina (2) Resultados Respuesta virológicaRespuesta virológica –Tratados 23 % –Placebo 13 % Normalización de las transaminasasNormalización de las transaminasas Mutante YMDD 19 %Mutante YMDD 19 %Resultados Respuesta virológicaRespuesta virológica –Tratados 23 % –Placebo 13 % Normalización de las transaminasasNormalización de las transaminasas Mutante YMDD 19 %Mutante YMDD 19 %Conclusiones En niños con HBV crónica, 52 semanas de tratamiento con Lamivudina estuvo asociado a una respuesta virológica significativamente mayor que el uso de placeboEn niños con HBV crónica, 52 semanas de tratamiento con Lamivudina estuvo asociado a una respuesta virológica significativamente mayor que el uso de placeboConclusiones Estudio Multicéntrico Multinacional Randomizado. Tratados: 191. Placebo 97. n= 288 Estudio Multicéntrico Multinacional Randomizado. Tratados: 191. Placebo 97. n= 288 The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13 The New England Journal of Medicine 2002; 346; 1706-13 p: 0.04

29 HBV CRONICA Tratamiento con Lamivudina Respuesta efectiva en:Respuesta efectiva en: pacientes con transaminasas normales y altos niveles de DNAHBV Respuesta efectiva en:Respuesta efectiva en: pacientes con transaminasas normales y altos niveles de DNAHBV Frederik N. Acta Gastr Belga 1998

30 Transaminasas –No respondedores al IFN –No posibilidad de tratamiento con IFN Transaminasas –No respondedores al IFN –No posibilidad de tratamiento con IFN Bortolotti – Ginebra 2002 HBV CRONICA EN NIÑOS Tratamiento con Lamivudina

31 HBV CRONICA EN NIÑOS Conclusiones Duración establecida del tratamientoDuración establecida del tratamiento (6 meses) No resistenciaNo resistencia Duración establecida del tratamientoDuración establecida del tratamiento (6 meses) No resistenciaNo resistencia Eficacia Similar CostoCosto Efectos colateralesEfectos colaterales InyectableInyectable CostoCosto Efectos colateralesEfectos colaterales InyectableInyectable < costo< costo Bien toleradaBien tolerada Vía oralVía oral < costo< costo Bien toleradaBien tolerada Vía oralVía oral Incierta duración del tratamientoIncierta duración del tratamiento Significación mutantes a largo plazoSignificación mutantes a largo plazo Incierta duración del tratamientoIncierta duración del tratamiento Significación mutantes a largo plazoSignificación mutantes a largo plazo Ventajas Desventajas Ventajas Desventajas A Look NEJM 2002 LamivudinaLamivudina IFN 

32 HBV CRONICA EN NIÑOS Mejor tratamiento Prevención Vacuna antihepatitis B Mejor tratamiento Prevención Vacuna antihepatitis B

33 MUCHAS GRACIAS Dra. M.Cristina Galoppo