Equipo de trabajo O H. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas:

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1 Equipo de trabajo O H. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas:
3 O H. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas: Oncología Radioterápica – U. de Investigación Dr. Robaina: NeuroC. Funcional – U. Dolor Crónico: Rx y Rx Vascular Intervencionista Física Médica, ORL y C.Max Colaboración: Dr. Rodríguez - Clínica La Paterna - Las Palmas Dra. López y Dr. Sendra – IUMA - Las Palmas - Dra. Rovira - Clínica Quirón - Barcelona - Dra. Günderoth - Hamburgo - Alemania

2 ¿ pO2 ? 3 O flujo sanguíneo ?

3 Radiosensibilidad y pO2
3 mm Hg

4 Respuesta a R. T. según pO2 Tumores de Cabeza y Cuello (Gatenby et al
Respuesta a R.T. según pO2 Tumores de Cabeza y Cuello (Gatenby et al.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988; 14: ) p < 0.001 20.6 pO2 (mmHg) 8.8 4.6 n = 18 n = 2 n = 11

5 Supervivencia según pO2 Tumores de Cérvix Uterino (Höckel et al
Supervivencia según pO2 Tumores de Cérvix Uterino (Höckel et al.: Gynecologic Oncology, 1993; 51: ) p = 0.027 BERNARDINO CLAVO VARAS.: log rank: p= 0.027 TITULO: Tumor oxygenation: a new predictive parameter in locally advanced cancer of the uterine cervix

6 Flujo Sanguíneo Tumor Tejidos sanos Hablar del flujo tumoral:
tortuoso, errático, sin drenaje linfático, alta presión intersticial, habitualmente sin células endoteliales ni sistema neuromuscular de autoregulación Se estima que solo del 20% al 80% de la microvasculatura está perfundida simultaneamente, ¿y que el 60% de los vasos tumorales tienen fluctuaciones del flujo de hasta un factor de 2.5 en sólo dos horas? Las zonas con hipoxia aguda o crónica, contienen células con poco O2 que las hace radiorresistentes, pero con suficiente para sobrevivir. La distancia que puede difundir el O2 varía según actividad metabólica y consumo de las células más próximas, pero la máxima distancia que puede difundir está entre 70 y 180 micras.

7 Modificación de Hipoxia en R.T. (Overgaard - Meta-análisis -)
N.S. Quité el Metaanálisis-1 de la Hb N.S.

8 3 O T. ¿ pO2 ?

9 DETERMINACIÓN DE HIPOXIA
NCI - USA, 1992: Electrodos polarográficos: “gold standard” para determinación de pO2 tumoral Stone et al: Oxygen in human tumors: Correlations between methods of measurement and response to therapy. Radiation Research 1993; 136:

10 N.C.I. - USA Antes: Eppendorf pO2 Histograph Ahora: Helzel Medical
Systems pO2 Histograph 6650 Electrodo polarográfico

11 ELECTRODOS POLAROGRÁFICOS
ELECTRODO: mm. MOVIMIENTO: 1 mm mm pO2 extracelular RESOLUCIÓN: 5O células LOCALIZACIÓN: Accesible (clínica o quirúrgica)

12 Sistema de Ozonoterapia Hiperbárica: OZON 2000

13 OZONOTERAPIA Autohemoterapia
3 días alternos en una semana. Recipiente estéril de 300 ml: + Sangre: 200 ml + + Heparina: 5000 UI (25 UI / ml) + + Cl2Ca + + O3/O2 : 200 ml (Ozono: 60 g/ml)

14 Plan de trabajo 200 medidas cada vez O3 Sesión-2 48 h. Sesión-1 pO2

15 PACIENTES 19 tumores avanzados o recidivados:

16 PACIENTES Edad: 50-91 años; Media: 63 16 Varones : 3 Mujeres
En 15 pacientes se continuó O3 durante el ttº de su tumor con R.T. + Tegafur*.

17 Después de Ozonoterapia n = 200 Mediana = 39.8 mmHg
Antes de Ozonoterapia Después de Ozonoterapia n = 200 Mediana = 39.8 mmHg % < 10mmHg = 18 % % < 2.5 mmHg = 12.5 % n = 200 Mediana = 52.2 mmHg % < 10mmHg = 0 % % < 2.5 mmHg = 0 % Mª Evelia Sánchez Morales Recidiva y progresión subcutánea de un carcinoma epidermoide de vulva. Ozono entre las medidas de ttº paliativo

18 pO2 - pooled data: n +/- 3,000 mmHg Pre-1 Pos-1 Pre-3 Pos-3 43 37 34
Kruskal-Wallis test p < 0.001 30 Los aumentos de pO2 fueron: 44%, 23%, 14% La disminución de fracción hipóxica fue: 48%, 44%, 35%

19 % Valores hipóxicos pooled data: n = 3,000 % Chi Square: p < 0.001

20 pO2 – Análisis individual: n = 16
% Friedman test: p = 0.044 Aumento Disminución

21 Correlación (n = 16) 52 22 Factor de Incremento pos3
rho de Spearman = p < 0.001 Factor de Incremento pos3

22 (> hipoxia en tejidos sanos)
O3: efecto sobre pO2 tumoral Regresión Múltiple - pO2 tumoral inicial p < 0.001 % < 5 mHg MTA (> hipoxia en tejidos sanos) + p < 0.049

23 CONCLUSIONES - 1 La Ozonoterapia puede
la oxigenación tumoral: 15% - 40% el % de células hipóxicas: 30% - 50%

24 (Carbogeno + 15 min, Cámaras hiperbáricas + 30 min)
CONCLUSIONES - 2 El aumento puede mantenerse hasta 48 horas* (Carbogeno + 15 min, Cámaras hiperbáricas + 30 min)

25 CONCLUSIONES - 3 El efecto parece ser selectivo y más importante en los tumores peor oxigenados y con más valores hipóxicos... En tumores hipóxicos: ¡ pequeños pO relevancia clínica !

26 Radiosensibilidad y pO2
3 mm Hg En cambio la parte plana implica no aumento de toxicidad

27 3 O M.T.A. ¿ pO2 ?

28 M.T.A. sano n = 26

29 M.T.A. 26 sujetos Edad: 27-91; Media: 53 20 6

30 pO2 - pooled data: n > 5,000 25 26 17% 23 22 13% 1%
Kruskal Wallis: p < 0.001 25 26 17% 23 22 13% 1%

31 % Valores hipóxicos pooled data: n = 3,000 Chi Square: p < 0.001

32 Spearman’s rho Correlation Pos3 / Pre1
F.I. Correlación: n = 26 Spearman’s rho Correlation Pos3 / Pre1 rho = p < 0.001 ¿Ajustar la recta Premier Biostatistc?

33 Factor de Incremento pos-1 pre-3 pos-3 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
< Mn > Mn < Mn > Mn < Mn > Mn pos-1 pre-3 pos-3

34 O3: efecto sobre pO2 MTA - - REGRESIÓN MÚLTIPLE pO2 inicial Edad

35 CONCLUSIONES - 1 La O3 sobre MTA puede: pO2: > 50%
% valores hipóxicos: %

36 (Carbogen + 15 min, Hyperbaric chambers + 30 min)
CONCLUSIONES - 2 Increase > 48 hours* (Carbogen + 15 min, Hyperbaric chambers + 30 min)

37 CONCLUSIONES - 3 Efecto principal en músculos hipóxicos
En tejidos hipóxicos: ¡ pequeños pO relevancia clínica !

38 3 O flujo sanguíneo ?

39

40 Doppler color a. carótida común
Color Velocity Imaging Quantification with a 7'5 Mhz probe of "Philips ULTRASOUND P-800” (in ml/min) carótida común

41 Flujo medio carotídeo n = 13
One way ANOVA: p < 0.001 ml/min 100% 25% 13 carótidas de 7 sujetos 4 tumorales y 3 sanos Con tres sesiones de O3

42 Doppler Transcraneal “Sonicaid Angiodine-2” device 2 Mhz probe
Middle cerebral artery, bilaterally Temporal window: mm depth Systolic Velocity: cm/s * Diastolic Velocity: cm/s Transcraneal

43 Arteria cerebral media: n = 16
Velocidad diastólica cm/s Friedman test p = 0.001 35 % 23 % Velocidad diastólica en 16 ACM de 8 sujetos (en la medida de 1 semana pos, sólo hubo 12 arterias de 6 pacientes Pos-3 aumento 35% 1 week se mantiene aumento del 22%

44 CONCLUSIONES - 1 pO2 tisular O Flujo sanguíneo
3 Efecto en tejidos hipóxicos Precisamente los que más necesitan un aporte > de oxígeno Sobre todo en tejidos hipóxicos

45 Duración > 48 horas* - 1 semana * (Cámaras hiperbáricas + 30 min)
CONCLUSIONES - 2 Duración > 48 horas* semana * (Cámaras hiperbáricas + 30 min)

46 CONCLUSIONES - 3 Creemos que la O3 puede ser útil como ttº complementario de: - síndromes isquémicos - tumores hipóxicos. Junto con carbógeno, cámaras hiperbáricas o eritropoyetina

47 Reports Journal of Investigative Medicine 46: 197; 1998.
1998 Annual Meeting of the AFMR. Muscle pO2 modification by O3. Radiation Research 1: 262; 1999. 11th International Congress of Radiation Research Tumor pO2 modification by O3. Revista de Oncología; 1 (3): 17; 1999. X Congreso de la A.E.R.O. Modificación de la oxigenación tumoral mediante O3

48 Publicaciones Radiotherapy & Oncology (accepted)
Influence of haemoglobin concentration and peripheral muscle pO2 on tumour oxygenation in advanced head and neck tumours.

49 AGRADECIMIENTOS Estudios parcialmente financiados por:
- “Beca FUNCIS: PI 31 / 98” Sº Canario de Salud para valorar el efecto de O3 en tumores avanzados de ORL

50 Próximos objetivos - 1 Presentar al Mº junto con la Clínica Quirón:
Ensayo Clínico multicéntrico para ttº de metástasis cerebrales con: RT holocraneal + O3 + Temodal

51 Próximos objetivos - 2 Estudiar el efecto de la O3 sobre el flujo sanguíneo en grandes vasos microcirculación (tumores y tejido sano) trans-cutánea intersticial Color Velocity Imaging Quantification with a 7'5 Mhz probe of "Philips ULTRASOUND P-800” (in ml/min)

52 Equipo de trabajo BARCELONA LAS PALMAS Clínica Quirón: Dra. Rovira
Hospital Dr. Negrín: 6 Servicios Centro Médico La Paterna: Dr. Rodríguez IUMA - ULPGC

53 ¡ Muchas Gracias !