Hipoparatiroidismo Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía

Hipoparatiroidismo Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía
División Endocrinología Sector Metabolismo Mineral

Metabolismo del calcio
Cas Cas Ps  Ca y P Ca  y P  Intestino Cau  Pu  PTH  Ca y P Riñón Hueso  1.25(OH)2D

Definición de hipocalcemia
Calcio sérico por debajo del rango normal Valores normales: Cas: mg/dl ( mmol/L) Ca corregido por albúmina: Cas+0.8 mg/dl por cada gramo de albúmina por debajo de 4.0 g/dl Ca++: mmol/L

Clasificación según severidad
LEVES: mg/dl. SEVERAS: < 7.5 mg/dl.

Déficit de PTH Hipoparatiroidismo

Hipoparatiroidismo (HPT)
Es el conjunto de desordenes clínicos que se manifiestan por una inadecuada producción de PTH para mantener la calcemia dentro del rango normal Bilezikian JP, JCEM. 2009; 94:335–339.

X Hipoparatiroidismo Se caracteriza: Hipocalcemia e hiperfosfatemia
Intestino Se caracteriza: Hipocalcemia e hiperfosfatemia PTH baja e inadecuada para el valor de calcemia  PTH Cau Pu  Hueso Riñón  Ca y P Ca  y P   1.25(OH)2D  Ca y P Cas Ps

Clínica Aguda Crónica Irritabilidad neuromuscular Asintomático
Parestesias Laringoespasmo Piel seca/Dermatitis/alopecía Broncoespasmo Anomalías de la dentición Tetania Déficit cognitivo Convulsiones (cuadros sincópales, Petit Mal, Grand Mal y focales Sintomatología extrapiramidal Signo de Chvostek Calcificación de los ganglios de la base Signo de Trosseau Cataratas subcapsulares Neuropsiquiátricos Aumento de la DMO Irritabilidad/alteración de la personalidad/ deterioro intelectual Cardiovasculares ECG: prolongación del intervalo QT Insuficiencia cardiaca congestiva

Manifestaciones Clínicas
A) NEUROMUSCULARES -Aumento de la irritabilidad neuromuscular. -Tetania latente o manifiesta - Signo de Chvostek ( + ) 10% normales (espasmo facial, especialmente de la comisura labial al percutir el nervio facial por delante de la oreja) - Signo de Trousseau ( - ) 30% hipocalcemias. (espasmo doloroso del carpo al aumentar la presión del manguito de tensión arterial por encima de las cifras sistólicas durante 3 minutos) - parestesias, calambres - broncoespasmo, estridor laríngeo, cólico intestinal/biliar - B) SNC irritabilidad, depresión, trastornos mnésicos, neurosis, psicosis - extrapiramidalismo, por calcificación de ganglios basales - convulsiones - pseudopapiledema

Manifestaciones Clínicas
C) CARDIOVASCULARES - ICC - ECG = prolongación del QT a expensas del segmento ST, pude semejar IAM arritmias. D) OFTALMOLOGICAS - catarata subcapsular E) DERMATOLOGICAS - impétigo herpetiforme - psoriasis pustular de Zumbush - candidiasis mucocutánea F) OSEAS – osteoesclerosis G) INTESTINALES - SMA, esteatorrea

CLINICA Depende del grado, velocidad con que se produce y duración de la hipocalcemia. Los síntomas agudos tienden a presentarse más rápidamente en situaciones de demanda aumentada de Ca, como el embarazo, la lactancia y la alcalosis. Asociado a Hipo-Mgs e Hipo-Ks Con hipocalcemia prolongada pueden ser asintomáticos, cataratas, retardo mental, trastornos de la personalidad, piel seca, pelo quebradizo o alopecia y trastornos de la dentición. Calcificación de los ganglios de la base y extrapiramidalismo o HPT latente.

Enfermedad esquelética en el HPT
En los HPT vs Controles sanos Superficie y la tasa de formación ósea se hallo  un 58% y 80%, respectivamente, La frecuencia de activación de la remodelación fue < de 0,13 por año vs. 0,6 por año en los controles Tasa de aposición mineral fue 5 veces mayor El tiempo de resorción se prolongo 26 a 80 días La profundidad de la resorción fue < El balance entre la profundidad de la resorción y espesor de pared trabécular de hueso esponjoso fue ligeramente positivo, (5 micras) Langdahl BL, Bone. 1996;18(2):103-8.

Enfermedad esquelética en el HPT. Radiología
Rx lateral de column Signo hueso dentro de hueso Con mas detalle

Enfermedad esquelética en el HPT. DMO
N: 33 Pos-MP (17 controles (GC) y 16 con HPT-1° emparejados por edad, peso y altura No hubo diferencias significativas en la DMO de columna lumbar y cadera total DMO de columna lumbar en PhPTG (Alta = 4, normal = 9, osteopenia = 1, y osteoporosis = 2) DMO en el radio 33% > en PhPTG (P <0,005) La DMO es generalmente superior a lo normal o aumentada en pacientes con HPT crónico Mendonça ML, Endocr Disord. 2013:3;13:1.

Cohen A, Osteoporos Int. 2010; 21:263–273 El aumento de volumen de hueso esponjoso se ha demostrado por TCQP alta resolución El ↑ de la resistencia mecánica ha sido sugerido por el análisis de elementos finitos HPT Control DXA Lumbar (z-score) 1.46 ± 0.59* −0.32 ± 0.81 Radial 33% 1.40 ± 0.82* 0.30 ± 1.31 pQCT, DMOv Trabecular (mg/cm3) 157.5 ± 36.7* 123.4 ± 47.5 Cortical (mg/cm3) ± 53.1 ± 72.9 * p< 0,005 Chen Q. JCEM. 2003;88(10)

Variable HPT (n = 33) Control p Volumen óseo trabecular (%) 23.4 ± 8 19.7 ± 5 0.02 Grosor trabecular (μm) 136.1 ± 37 119.3 ± 21 0.03 Ancho Cortical (μm) 923.4 ± 421 753.5 ± 246 0.05 Porosidad Cortical (%) 6.7 ± 3 8.1 ± 4 0.13 Índices esqueléticos dinámicos: Superficie de mineralización (0,85 ± 1,58 vs. 4,27 ± 3,32%, p <0,0001) Tasa de formación ósea  (0,006 ± 0,014 vs. 0,032 ± 0,028 m3/m2/d, p < ) El HPT se caracteriza por marcadamente alteración de las propiedades estructural y dinámicas del hueso. La duración de HPT correlaciono con el grosor trabecular (r = 0,41, p = 0,02) y ancho cortical (r = 0,40, p = 0,02). Rubin MR. JBMR.2008 ;23(12):

Los efectos de la deficiencia de PTH sobre la MO fueron confirmados por análisis de 3 D por TC-microcomputada: ↑ volumen de hueso y grosor trabecular > número y conectividad trabecular Inferior índice de modelo estructural, lo que indica que la estructura trabecular fue similar a una placa y no una varilla podría disminuir la resistencia del hueso La microarquitectura del hueso esponjoso es marcadamente anormal Es posible que se requiere la PTH para mantener la estructura normal del hueso trabecular ¿Cómo estos cambios en la microarquitectura trabecular afectan la resistencia ósea está por verse? Rubin MR, Bone. 2010; 46:190–195

Fracturas Autor n Fx (%) HPT/Control Comentario Mendonca 2013 Pos-MP
16 HPT vs. 17 controles 63%/12% Fx verebrales morfométricas No asociación con DMO Underbjerg 2014 HPT-post-Qx Danish National Patient Registry No > riesgo de Fx < para las Fx de MS (HR 0.69, IC 95%, 0.49–0.97) Estos resultados pueden no aplicarse a otras etiologias

Causas Las causas de HPT son diversas y se originan por alteraciones en uno o varios de los pasos que intervienen en el desarrollo y mantenimiento de la secreción de PTH

Daño de la glándula HPT posterior a la cirugía tiroidea y paratiroidea
Irradiación Infiltración Autoinmune Enfermedad poliglandular autoinmune tipo 1

Incidencia de hipocalcemia y de HPT-D después de la Qx tiroidea
Las complicación más frecuentes de la Qx tiroidea es la hipo-Ca Puede ser: transitorio o permanente, principalmente debido a compromiso de la vascularización de las glándulas paratiroides o a la resección inadvertida de éstas El HPT transitorio (6-12 meses) ocurre en un rango de 6,9% a 50% de las tiroidectomías. El HPT definitivo (>6 a 12 meses) ocurre en 0,4% a 10% de las Qx de tiroides Algunos pacientes tienen un período relativamente asintomático y se detectan en un examen de rutina o por síntomas no específicos (fatiga, dolor muscular) El mecanismo de este proceso relacionado con el tiempo no es claro pero la deficiencia de la vascularización paratiroidea es una posibilidad atractiva El HPT transitorio después de la Qx de cuello es común, se lo llamado "atontamiento" de las glándulas, el HPT parcial crónico es menos frecuente, y el HPT definitivo es raro En el paciente con antecedentes de Qx tiroidea el control anual del Cas es de buena practica Thomusch O,. Surgery. 2003; 133:180–195 Zarnegar R, Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32:483–502. Page C, J Laryngol Otol. 2007; 121:237–241. Shoback D. NEJM. 2008; 359:391–403

Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx tiroidea
Tiroidectomía como terapia de hipertiroidismo Extensión de la resección Reoperación Ligadura central (proximal) de la arteria tiroidea inferior Disección ganglionar del grupo VI Número de paratiroides identificadas y preservadas en el acto operatorio Experiencia del cirujano Hipomagnesemia Arch Otolaryngol Head Neck Surg 114: , 1988 Lancet 1: , 1971 Am J Surg 176:71-75, 1998 Br J Surg 52: World J Surg 24: , 2000

PTH-i + Cas posQx como predictor de Hipo-Cas
Autor n PTH tiempo Conclusión Asari 2008 170 Pre-Qx, 1-4 día PTH-i 15 pg/mL 1° día y Cas < 7.6 mg/dL 2° día Post-Qx Sensibilidad del 96.3% Especificidad : 96.1% VPP: 86.0% VPN: 99.0% Wong 2006 30 0 min, 24 h PTH post-Qx: <14 pgl/ml)y Cas: <8.0 mg/dL predice Hipo-Cas Payne 2005 95 1, 6 h PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dl predice N-Cas Suplemento con calcio con PTH < 8 ng/L a la hora < Hipo-Cas 70 6, 12, 20 h PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dl predice N-Cas Especificidad : 100% VPP: 100% 2003 54 PTH > 28 ng/L y Cas > 8,6 mg/dL predice N-Cas

Tratamiento de la hipocalcemia
Todos los pacientes en el Post-Qx calcio 1 gr Medición de PTHi 1 hs Post-Qx Cas al día siguiente y cada 12/24 PTH < 6pg/ ml Calcitriol 0.5μg/12hs y Calcio 1gr/día PTHi 6-15 pg/ml monitoreo Cas 2 veces por día PTHi >15 pg/ml y Cas día siguiente Cas<8,0 mg/dL Calcitriol 0,5μg/12 hs. y Calcio 1gr/día Cas > 8 mg/dL Se aumenta suplemento de calcio VO o gluconato de calcio IV si Cas sigue bajo Alta 2° día Post-Qx Grodski, World J Surg. 2008;32:1367–1373

Diagnóstico de Hipo-Cas Cas día siguiente < 8.5 mg/dL
Pacientes correctamente diagnosticados 90% 86,4-92,1% Sensibilidad 86% 78,0-91,3% Especificidad 91% 87,2-93,5% Valor predictivo positivo 76% 67,5-82,5% Valor predictivo negativo 95% 92,0-97,0% Ramos Mejía, 1°Premio, Jornadas Hospitalarias 2010

Tratamiento de la Hipo-Ca Post-Qx
Cas día siguiente < 7.5 mg/dL Síntomas 7,5-8,5 mg/dL Sin síntomas >8,5 mg/dL Vía IV Gl. de Ca 1º 2 amp Infusión 10 amp Gl. de Ca Vía oral C. de calcio 1 gr/día Calcitriol 0,5 ugr/día Alta Pautas de Hipo-Cas Vía oral C. de calcio 1 gr/día Calcitriol 0,5 ug/día Reducir aporte IV hasta suspender Cas > 8,5 mg/dl Días de internación: 3

HPT posparatiroidectomia
Autor n HPT (%) Adenoma 1° Qx. McGarity y col. 1981 193 Russell y Edis 1982 500 2 Tibblin y col. 1984 102 2.0 Rudberg y col. 1986 441 3.4 Piamonte y col. 1989 71 2.8 Hiperplasia 1°QX Edis y col 1979 55 5.4 Reoperación Edis y col. 1978 51 30 Bruining y col. 1981 562 1.2 Grant y col 1986 157 14 Cheung y col. 1989 83 9.6 Varios series retrospectivas informaron los resultados de Hipo-Cas a mediano plazo de PTH-Qx mimamente invasiva. Miccoli y col. (2004) sobre 350 casos reportaron (seguimiento de 35,1 meses), Hipo-Cas transitoria: 2,7% Lombardi CP, (2008) sobre 107 casos, Hipo-Cas transitoria: 11,1%, sin casos de HPT definitivo

HPT posparatiroidectomia
Qx-T (n = 81) MIVA (n = 76) Edad (años) ns Pre-Qx Cas (mg/dL) 0.02 MIBI (%) 96 86 Eco (%) 65 64 MIBI y Eco (%) 54 55 T. Adenoma (cm) <0.05 Bocio (%) 6% 4% 6 meses Post-Qx Cas (mg/dL) Rio PD,. J Cancer. 2013:3;4(6):

Los factores descriptos de Hipo-Cas pos-Qx en Qx Paratiroidea
Síndrome de hungry bone Edema Suplencia vascular Supresión de la glándulas remanentes por el adenoma dominante

Los factores de riesgo descriptos de HPT pos-Qx permanente en Qx paratiroidea
Nivel elevados de Osteocalcina o Fosfatasa Alcalina previo a la Qx Enfermedad Cardiaca previa Extensión de la Qx

Daño de la glándula paratiroides
Daño de la glándula paratiroides. Otras causas menos comunes de HPT adquirido Granulomatosis Sarcoidosis Enfermedad de Wilson (excesiva acumulación de cobre, prevalencia de 1: a 1: ) Hemocromatosis Talasemia (1,2%) Amiloidosis Carcinoma metastático Carpenter TO, NEJM.1983; 309:873–877 Toumba M, Pediatr Endocrinol Rev. 2007;5(2):642-8 Goddard CJ. Br J Hosp Med. 1990; 43:72.

HPT autoinmune

El hipoparatiroidismo (HPT) autoinmune. Frecuencia
El HPT autoinmune es forma más común después del Post-Qx en los adultos Puede presentarse: Aislado Parte de un síndrome poliglandular autoinmune (PAS) Eisenbarth GS, NEJM. 2004;350:2068–79.

Anticuerpos anti-paratiroides en HPT
Células Paratiroidea Incubadas con sueros de pacientes + Ig. anti-humana conjugados con fluoresceína Secciones de adenomas de paratiroides o glándulas paratiroideas humanos normales se incubaron con los sueros de los pacientes y luego con un anticuerpo de inmunoglobulina anti-humana conjugada con fluoresceína. Los anticuerpos parecían ser específico para paratiroidea, ya que fue bloqueada por preabsorción con extractos de paratiroides, pero no los de estómago, tiroides, suprarrenales, hígado o tejido renal. Varios estudios posteriores plantearon la posibilidad de que al menos algunos anticuerpos anti-paratiroides no eran, de hecho, específico para tejido paratiroideo pero reaccionaron con mitocondriales [18,19] o endomyseal [20] (por ejemplo, en esprue celíaco) antígenos. Anticuerpos paratiroides se demostró en el 38% de setenta y cuatro pacientes con hipoparatiroidismo idiopático, el 26% de noventa y dos pacientes con la enfermedad de Addison idiopática, 12% de los cuarenta y nueve pacientes con tiroiditis de Hashimoto, y en el 6% de los pacientes de control 245. Un porcentaje significativo de pacientes con hipoparatiroidismo idiopático también tenía suprarrenal, tiroides y / o anticuerpos de células parietales gástricas, incluso en la ausencia de la enfermedad diagnosticada de Addison, enfermedad de la tiroides, o la anemia perniciosa. El anticuerpo (s) contra el tejido paratiroideo no están en contra de la hormona paratiroidea, y no una reacción cruzada en los estudios de absorción con gástrica, tiroides, suprarrenales, el hígado o el tejido renal. Especies especificidad no se investigó. Se presentan las consideraciones diagnósticas y teórico. Blizzard RM. Clin Exp Immunol. 1966; 1:119–128.

Citotoxicidad evaluado por la liberación de cromo
Células usadas para la absorción Suero N° 2 Suero N° 7 Ninguna 49 ± 7 58 ± 4 C adrenal 19 ± 1* 16 ± 4* Pituitaria 45 ± 4 52 ± 7 Tiroides 47 ± 1 49 ± 6 Riñón 52 ± 1 61 ± 4 Hígado 53 ± 3 55 ± 7 Paratiroides 5 ± l** 8 ± l** Brandi, et al., En dos publicaciones en los años 1980 investigó el papel potencial de los anticuerpos anti-paratiroides en la patogenia de la HTA. Ellos primero identificaron anticuerpos que reaccionaron con las células paratiroideas bovinas y provocaron citotoxicidad dependiente del complemento [21]. En un segundo estudio, sin embargo, estos anticuerpos se muestran para ser dirigido predominantemente en células paratiroideas bovinas endoteliales, aumentando la posibilidad de un nuevo paradigma, mediante el cual, el daño a células endoteliales paratiroides sirve como base para el daño glándula paratiroidea y la destrucción [22]. No se han realizado investigaciones de seguimiento, sin embargo, en relación con estos dos estudios. La citotoxicidad evaluado por la liberación de cromo. La citotoxicidad se evaluó con diluciones 1:05 de las muestras de suero de cada uno de los 7 pacientes AHP, utilizando la técnica de liberación de 51Cr en incubaciones 4-hr (fig. 2). La lisis específica con muestras AHP fue 57,8 ± 6,4% y fue significativamente mayor que en 15 controles normales (NL) (8,1 ± 1,2%). La actividad citotóxica no parece estar relacionada con la edad o la duración de la enfermedad. Los sueros de pacientes con otras enfermedades relacionadas con la inmunidad mostró poca lisis específica (Fig. 2). El suero de los pacientes, ya sea con hipoparatiroidismo quirúrgica (n = 3) o hipoparatiroidismo idiopático (n = 2) no causó la lisis significativa (datos no mostrados). Los sueros de los pacientes 2 y 7 fueron absorbidos con células recién dispersos de pituitaria bovina, células de tiroides de bovino, células de hígado de bovino, o células de riñón de bovino sin ningún cambio significativo en la lisis específica. Lisis, sin embargo, se redujo después de la absorción con células adrenales bovinas o células paratiroideas bovinas (Tabla 1). *P < 0.01 vs. control. **P < vs. control. Los sueros de pacientes con otras E. autinmunes mostró poca lisis específica Brandi ML, Proc Natl Acad Sci US A. 1986;83(21):8366-9

Ac. anti-paratiroides reaccionan con células endoteliales (IF)
HPT (n: 6) Control (n:7) Estudios posteriores demostraron que algunos ac. anti-paratiroides no eran, específico pues reaccionaron con antígenos Mitocondriales Endomiseo Swana GT,. Clin Exp Immunol. 1977;28:517–25. Betterle C, Clin Exp Immunol. 1985;62:353–60. Kumar V, Clin Diagn Lab Immunol. 1996;3:143–6. En un segundo estudio, sin embargo, estos anticuerpos se muestrmaran para ser dirigido predominantemente en células endoteliales de paratiroideas bovinas, aumentando la posibilidad de un nuevo paradigma, mediante el cual, el daño a las células endoteliales paratiroides sirve como base para el daño de las glándulas paratiroides y la destrucción [22]. No se han realizado investigaciones de seguimiento, sin embargo, en relación con estos dos estudios. En el presente estudio, mostramos que los sueros de seis pacientes AHP, pero no a partir de 26 pacientes con otras enfermedades autoinmunes o de 7 sujetos sanos, reaccionan con las células endoteliales bovinas en cultivo (por citometría de flujo y microscopía de fluorescencia) y en secciones de tejido (por inmunohistología). Encontramos uniformemente que la clase de inmunoglobulina IgM es reaccionar. Marcación Uniforme de células endoteliales Ig.M Fattorossi A. Proc Natl Acad Sci U S A ;85(11):

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) Clase I e HPT
La fuerte asociación con el CMH l Proporcionan evidencia de la etiología autoinmune Hubo un aumento significativo de los alelos HLA de clase I HLA -A * 26:01 [ P ? 1.71? ; ? Odds ratio ( OR) ? 9,29 , intervalo de confianza del 95 % (IC ) ? 6,08-14,16 ] y HLA - B * 08:01 ( P 8, ; ? ? ? O 2,59 ; ? IC del 95 % 1,63 a 4,04 ? ) En pacientes con IH en comparación con los controles sanos . Sin embargo , la asociación de A * 26:01 era principal debido B * 08:01 estaba en desequilibrio de ligamiento con A * 26:01 . Aunque el complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) es muy polimórfico , varios alelos de los loci HLA comparten residuos clave en las posiciones de anclaje en los bolsillos de unión de péptidos tales que los péptidos similares pueden ser presentados por diferentes moléculas de MHC codificadas por el mismo locus . Estas formas alélicas con aminoácidos de anclaje similares se han agrupado en supertipos . Un análisis de los locus HLA-A supertipos A01 , A02 , A03 , A04 y A01 supertipo reveló que se incrementó significativamente (P 9, ; ? ? ? O 2,95 ) IH en comparación con los controles . Sin embargo , este aumento en el supertipo A01 fue aportado por A * 26:01 ya el 68,7% de las muestras tenían A01 A * 26:01 . Otros alelos de la supertipo no mostró diferencias significativas. La fuerte asociación de HLA-A * 26:01 sugiere un papel importante de la presentación de MHC de clase I-mediada de péptidos autoantigénicos a CD8? células T citotóxicas en la patogénesis de la IH. Estos datos proporcionan evidencia de la etiología autoinmune de IH similar a otros trastornos autoinmunes como la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoide. HPT n (%) Controles Odds ratio (IC, 95%) HLA de clase I n 134 n 902 A*26:01 50.75 9.98* 9.29 (6.08 –14.16) * P <1.71 x Goswami,ER JCEM 2012, 97(9):E1820–E1824

Receptor Sensor de Calcio (RSCa)
La clonación y caracterización del RSCa en 1993 Mecanismo molecular por el cual las células paratiroideas reconocen y responden a los cambios en la [Ca++]e Lo identificó un blanco evidente para generar ac. Anti-paratiroides En 1991, Brown pensó que un cuerpo de evidencia indirecta sugiere que la [Ca2 +] ext actuó sobre las células paratiroideas a través de una superficie de la célula, al receptor de la membrana plasmática mechanism.10 Un receptor de Ca2 + se clonó posteriormente desde paratiroidea bovina cells11 y demostró su presencia en humanos células de paratiroides adenomas.30 Este fue el primer ejemplo de un receptor de la superficie celular que reconoce un ion en lugar de una molécula tal como un ligando director. El conocimiento actual sobre los receptores de Ca2 + intracelular de señalización se resume en la figura. 1. El gen CASR humano está localizado en el cromosoma 3q (4,5) y se extiende por más de 50 kb de ADN genómico. Se tiene una región de codificación de 3234 pb, que está contenido dentro de los exones 6 (6). El CASR humana es de ~ 120 kDa de proteínas, que consiste en aminoácidos, con 612 aminoácidos en el dominio extracelular (ECD), 250 aminoácidos de los cuales comprenden siete dominios que atraviesan la transmembrana (TM), bucles intracelulares (ICL) y extracelular (ECL ), y 216 aminoácidos de una larga cola citoplásmica C-terminal (ICD) (6). El CASR pertenece a la subfamilia de receptores de glutamato metabotrópicos, que comprende los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) (7), el receptor de GABAB (8), los (feromona) receptores Vomero-nasales (9), los receptores del gusto (10), los GPRC6A receptor (11) y cinco receptores huérfanos (12,13). Los niveles de expresión más altos de la superficie celular CASR se encuentran en las células paratiroideas . CASR juega un papel crucial en la regulación de la secreción de PTH y las células paratiroideas reconocer notablemente pequeñas perturbaciones en la [ Ca2 + O ] , y responder mediante la alteración de la secreción de la PTH ( 22 ) . [ Ca2 + o] tiene una relación inversa fuerte sigmoidal con la secreción de PTH , y la mayoría de los sensores de [ Ca2 + o] en las células paratiroideas se produce por los cambios en el libre [ Ca2 + ] de aproximadamente 0,25 mm ( 22 ) . El punto de ajuste de paratiroides humano normal , que se define como la concentración de calcio en la que la secreción de PTH es la mitad del máximo , es ~ 1 mM , y que desempeña un papel importante en la determinación del nivel en el que la [Ca2 + O ] es fijado por el sistema homeostático . Desactivación de las mutaciones en el resultado CASR en un aumento leve en el punto de referencia para la [ Ca2 + o]. Además , la [Ca2 + O ] ejerce varias otras acciones en función paratiroidea , incluyendo la modulación de la degradación intracelular de la PTH , la respiración celular y el voltaje de la membrana , pero el papel de la CASR en la mediación de estos efectos no se conoce ( 31 ) . Células paratiroideas bovinas mantenidas en cultivo durante más de 24 horas reducen drásticamente su capacidad de respuesta a la [ Ca2 + o] ( 2 ) . Esto se asocia con una reducción significativa en los niveles de ARNm y de la proteína de CASR ( 41 ) .La identidad del antígeno paratiroidea (s) seguía siendo incierto durante 30 años. La clonación y caracterización del receptor sensor de calcio (CaSR) en 1993 [4] (Fig. 1) como el mecanismo molecular por el cual las células paratiroideas reconocen y responden a los cambios en la concentración de calcio extracelular (Ca2 + o) identificaron un objetivo lógico para anticuerpos anti-paratiroides Brown EM.. Physiol Rev 1991;71: 371–411

Autoanticuerpos contra el dominio extracelular (DEC) del RSCa
Células HEK293 transfectadas con el RSCa humano n Ac. RSCa HPT 25 56% E. Addison 10 0% E. Graves T. Crónica 12 DBT I Vitíligo 8 Controles 22 Ninguno presentó inmunoreactividad para el DIC Los pacientes presentaban ac. anti-RSCa: <5 años: 72% > 5 años: 14 % Debido a la pérdida del antígeno con la destrucción tisular Li, et al. [5] identificó por primera vez anticuerpos anti-CaSR en pacientes con AH. Se estudiaron 25 pacientes con IH, 17 con APS1 y 8 con hipotiroidismo autoinmune coexistente, pero hay otras endocrinopatías. Por inmunotransferencia de extractos de glándula paratiroides humanos, los sueros de 5 de los 25 pacientes (25%) tenía inmunorreactividad con proteínas de un tamaño consistente con el CaSR. Se utilizan entonces las fracciones de membrana de células HEK293 transfectadas con el RSCa humana, que expresan más proteínas RSCa de las glándulas paratiroides, para mostrar que 8 sueros fueron positivos, incluyendo las cinco muestras de suero previamente identificados usando extractos de paratiroides. No se observó reactividad con las membranas preparadas a partir de las células HEK no transfectadas, que muestra que los sueros reaccionaron con el RSCa per se. Cuando los sueros se ensayaron para determinar su capacidad para inmunoprecipitar (IP) traducido in vitro RSCa ECD, 14 (56%) fueron positivos [6 (35%) con APS1 y 8 (100%) de aparición adulta con hipoparatiroidismo idiopático], mientras que no contra se detectaron anticuerpos-CaSR en los sueros de 22 controles normales y 50 pacientes con otros trastornos autoinmunes que no tenían hipoparatiroidismo. Los pacientes con HTA de <5 años tenían más probabilidades de albergar anticuerpos anti-CaSR (72%) que los que tienen la condición de> 5 años (14%), probablemente debido a la pérdida del antígeno con la destrucción permanente de las glándulas paratiroides. Si bien los autores señalaron que los anticuerpos no cambiaron el Ca2 + intracelular nivel de células RSCa-HEK293 transfectadas, una unión lenta de anticuerpo a la RSCa podría impedir la observación de la liberación transitoria de Ca2 + intracelular de las tiendas debido a anticuerpos evocados RSCa mediada por la activación de PLC en este ensayo. Li Y, Clin Invest ;97(4):910-4.

Autoanticuerpos contra el RSCa en HPT
n: 51 HPT vs. 45 control Análisis de inmunotransferencia En membranas de adenomas paratiroideos expresar altos niveles RSCas Varios estudios posteriores, utilizando una variedad de técnicas para identificar anticuerpos anti-CaSR, han dado resultados generalmente similares pero con diferentes tasas de positividad. Goswami, et al. [23] documentó la presencia de anticuerpos anti-CaSR en 49% de 51 pacientes con IH esporádica y 13,3% de los controles sanos, según se evaluó mediante inmunotransferencia de preparaciones de membranas de adenomas paratiroideos mostrados para expresar niveles CaSR robustos. Seis de los pacientes con IH tenían otras formas de autoinmunidad, incluyendo tres con hipotiroidismo y uno con diabetes tipo 1. Goswami R Eur J Endocrinol. 2004;150:9–18.

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en HPT
Parámetros Ac-RSCa positivo (n = 7) Ac-RSCa negativo (n = 24) P % 22,6 77,4 Sexo (M:F) 4:3 12:12 0.1 Edad (años) 40.9 ± 26.4 33.6 ± 21.4 1.46 Duración de síntomas (años) 4.3 ± 4.1 3 ± 4 1.05 Cas 1.6 ± 0.51 1.7 ± 0.48 0.89 Cau 1.58 ± 1.55 2.17 ± 1.94 0.64 PTH 5.37 ± 2.35 7.14 ± 6.33 0.14 Ps 1.81 ± 0.41 1.87 ± 0.61 0.45 Proteína 70-kDa DEC RSCa A, Immunoblottings of sera using the extracellular domain of the CaSR prepared as described in Subjects and Methods. The main reactivity was observed with a 70-kDa protein corresponding to the extracellular domain of the CaSR. Lane 1, Mouse monoclonal antibody to the CaSR (ADD); lanes 2–8, positive sera from AH; lanes 9–11, negative sera from AH; lanes 12–15, negative sera from APS type II. Molecular markers are included on the right. B and C, Experiments showing the specificity of the CaSR aAbs reactivity. B, Specific neutralization of CaSR aAbs after preincubation of the serum with the CaSR. Lane 1, Positive serum with no incubation; lane 2, positive sera after preincubation with CaSR protein; lane 3, negative sera. C, Immunoblotting of positive CaSR aAbs sera on mitochondrial antigens. Lane 1, Pyruvate dehydrogenase (molecular mass, 78 kDa) is strongly stained with a positive control containing antipyruvate dehydrogenase aAbs; lanes 2–4, positive CaSR aAbs sera were strictly negative. Cas, vn, >2.25–2.6 mM/lL; Cau, vn >2.5–6.2 mM/24 h; PTH, vn, 10–75 ng/lL; Ps, vn, 0.8–1.45 mM/L Inmunotransferencia utilizando el DEC del RSCa Mayer A. JCEM 2004;89:

Auto-ac. contra el RSCa HPT
Ac. RSCa HPT (n:147) Control (n:348) p WB con la proteína RSCa expresado en Escherichia coli 16.3% 11.6% ns WB con la proteína RSCa expresado en ( HEK) -293 24.5% 13.6% 0.01 Inmunoprecipitación 0.5% 0.001 Prevalencia baja de Ac. RSCa sugiere: Heterogeneidad en la etiología o Presencia de epítopes diferentes a los estudiados Sujetos : Ciento cuarenta y siete pacientes con hipoparatiroidismo idiopático tratados durante en un centro de atención terciaria y 348 controles [ sana , n = ? 199 ; diabetes mellitus tipo 1 ( DM1 ) , n = ? 99 , y la tiroiditis linfocítica crónica ( CLT ) , n ? 50 ] participaron en el estudio . Métodos: Se incluyeron ensayos CaSRAb Western blot con proteína CaSR expresado en Escherichia coli o de riñón embrionario humano ( HEK) -293 , inmunoprecipitación (IP ) utilizando la proteína in vitro - transcrito / traducido e inmunofluorescencia indirecta en HEK293- CaSR . Importancia funcional se evaluó por ERK1 / 2 fosforilación . PTH y RSCa genes fueron secuenciados para mutaciones . Resultados : ensayo de transferencia Western E - coli reveló 16,3 % de positividad CaSRAb en hipoparatiroidismo idiopático , que era comparable con sujetos sanos y CLT pero significativamente menor que los controles T1DM . La prevalencia de CaSRAbs en HEK293 - Western blot ( 24,5 % ) contra 150 kDa y / o proteínas 168 kDa en hipoparatiroidismo fue significativamente mayor que los sujetos sanos , DMT1 , y CLT . Ensayo de IP mostró CaSRAbs en el 12,9 % de los pacientes hipoparatiroidismo , pero no en los controles . La sensibilidad y la especificidad de CaSRAbs en E. coli y ensayos de células HEK RSCa Western blot e IP fueron 16.3 % y 83.1 % , 24.5 % y 88.9 % , y 12.9 % y 100 % , respectivamente , y 42,1 % de los casos detectados werecommonin el ensayo de IP y blot HEK293- occidental. Duración de la enfermedad y la autoinmunidad coexistentes fueron similares en pacientes con y sin CaSRAbs . Los sueros CaSRAb - positivo no mostró actividad de inmunofluorescencia y fosforilados ERK1 / 2 . La secuencia del gen RSCa era normal en todos los pacientes . Uno de los pacientes mostró una nueva mutación p.Met1_Asp6del en la región del péptido señal del gen de la PTH . Conclusión : IP realiza el mejor en la detección de CaSRAbs en el 12,9 % de los pacientes con hipoparatiroidismo . Aunque CaSRAbs eran funcionalmente inerte , su relevancia clínica se mantiene debido a la especificidad del 100% . Prevalencia limitada de CaSRAb sugiere la heterogeneidad en la etiología de hipoparatiroidismo idiopático o la presencia de epítopos CaSR otros que los medidos en el estudio actual . Tomar N. JCEM 98: 3884–3891, 2013

HPT debido ac. activantes contra el RSCa
En 8 de 23 pacientes con HPT Ac. séricos dirigidos a determinantes antigénicas en la superficie de las c. paratiroideas humanas En un sistema in vitro de célula paratiroidea humana Los 3 ocasionaron a una marcada inhibición de la secreción de PTH 1 sujeto evaluado longitudinalmente, los niveles de ac. correlaciono con el curso clínico del HPT Autoanticuerpos séricos dirigidos a determinantes antigénicos en la superficie de las células paratiroideas humanas (PTab-CS) se han demostrado en un subconjunto (8 de 23) de los pacientes adultos con hipoparatiroidismo idiopático (PHI). En los sueros de 3 de 8 pacientes con PTab-CS, de unión de estos anticuerpos a sus respectivos antígeno de superficie de la célula paratiroidea (s) dado lugar a una marcada inhibición de la hormona paratiroidea (PTH) en un sistema in vitro dispersa célula paratiroidea humana (DPTC). En 1 sujeto evaluado longitudinalmente, los niveles de PTab-CS circulación, y la magnitud del efecto inhibitorio sobre la secreción de PTH, temporalmente correlacionado con el curso clínico de la hipoparatiroidismo. Estos hallazgos sugieren un papel causal para los anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie celular en la disfunción paratiroidea en algunos casos de hipoparatiroidismo "autoinmune" .. Posillico JT. J Bone Miner Res. 1986;1:475–83.

HPT debido ac. activantes contra el RSCa
1° HPT transitorio + E. Addison Hipo-Cas PTH inapropiadamente baja 2° HPT + E. Graves Requirió TST Las paratiroides, normal, sin daño histológico Kifor , et al . informó en 2004 [ 6 ] que los anticuerpos anti - CaSR que ocurren en AH podrían ejercer acciones funcionales directos en el RSCa y , a su vez , la glándula paratiroidea . Se describen dos pacientes con IH . En uno , hipoparatiroidismo transitorio desarrollado en un paciente con la enfermedad de Addison , tal como se manifiesta por hipocalcemia con un nivel de PTH inapropiadamente baja de lo normal . Durante varias semanas , los niveles de PTH sérica de calcio y normalizado , y la terapia a largo plazo no era necesaria para mantener normocalcemia . En el segundo , un paciente tuvo hipoparatiroidismo coexistentes - causando convulsiones y requiere tratamiento con calcio oral y vitamina D - y la enfermedad de Graves difícil de tratar que eventualmente requirió tiroidectomía subtotal. Durante la cirugía , una glándula paratiroidea , normal, por tanto en tamaño como criterios histológicos , se identificó , lo que demuestra que el AH de pacientes no habían destruido las glándulas paratiroides . Ambos pacientes albergaban anticuerpos anti - CaSR como se evaluó por inmunotransferencia de RSCa extraído de las glándulas paratiroides o células HEK transfectadas con RSCa , inmunoprecipitación utilizando los sueros de los pacientes , y un ELISA usando péptidos desde dentro de ECD del CaSR . En el primer caso , el título de anticuerpos disminuyó a medida que el hipoparatiroidismo remitido . Además , los anticuerpos anti - CaSR en ambos pacientes activan el CaSR , tal como se documenta por la estimulación de PLC y RSCa - MAPK en las células HEK293 transfectadas y la inhibición de la liberación de PTH a partir de células dispersas en adenomas paratiroideos . Así, en ambos casos , el hipoparatiroidismo puede haber resultado de un efecto funcional de los anticuerpos en el CaSR en las glándulas paratiroides y no de daños irreversibles paratiroideaAutoantibody-mediated stimulation of ERK1/2 phosphorylation in HEKCaR cells. Serum-deprived HEKCaR cells were preincubated for 30 min with affinity-purified serum from patient 1 or 2, or with affinity-purified control serum as in Methods. They were then incubated with the same serum samples for 10 min at 37 C in the presence of 0.5 or 3.0 mmol/liter Ca2+o. A, Representative experiment performed using Western blotting with an antibody specific for phospho-ERK1/2. The blot was then stripped and reprobed with a monoclonal, anti-ERK2-specific antibody to document equal loading of the lanes. B, Results (mean ± sem) pooled from three independent experiments, expressed in arbitrary units of OD. There was a statistically significant stimulation of ERK1/2 phosphorylation at 0.5 mmol/liter Ca2+o by the patients’ sera, relative to that observed with the control serum (P < 0.05). Auto-ac estímulo fosforilación de ERK1 / 2 en células HEK-RsCa Kifor O. JCEM 2004;89:

Síndrome poliglandular autoinmune (PAS)

Síndrome poliglandular autoinmune (APS)
Son enfermedades raras Se caracterizan por la coexistencia de al menos 2 insuficiencias glándulas endocrinas autoinmunes Enfermedades inmunes no endocrinos Neufeld M, Pediatr Ann 1980;9: Betterle C, JCEM1998;83: Eisenbarth GS, New Engl J Med 2004;350:

Características más relevantes APS
De acuerdo con la clasificación de 1980 Neufeld y Blizzard, hay 4 tipos principales de APS Características más relevantes APS 1 Candidiasis crónica, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal autoinmune (por lo menos dos de ellos deben estar presentes) APS 2 Insuficiencia adrenal autoinmune (debe estar siempre presente) + enfermedad tiroidea autoinmune y / o diabetes mellitus tipo 1 APS 3 La enfermedad tiroidea autoinmune + otras enfermedades autoinmunes (excepto insuficiencia suprarrenal autoinmune, candidiasis crónica) APS 4 Dos o más enfermedades autoinmunes específicas de órgano (que no estén en el tipo 1, 2, o 3) De acuerdo con la clasificación de 1980 Neufeld y Blizzard, hay cuatro tipos principales de APS. Sus características más relevantes se describen en la tabla 1.

Candidiasis mucocutánea crónica suele ser el primer signo de APECED
Síndrome poliglandular autoinmune tipo I Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-displasia ectodérmica (APECED) Poliendocrinopatía autoinmune Hipoparatiroidismo Insuficiencia suprarrenal 1° Insuficiencia gonadal Diabetes Mellitus tipo 1 Anemia perniciosa Hepatitis crónica activa Candidiasis mucocutánea crónica Distrofias ectodérmicas Alopecia (total o areata) Vitíligo Distrofia del esmalte dentario Distrofia de la membrana del tímpano Queratopatía Candidiasis mucocutánea crónica suele ser el primer signo de APECED En pacientes finlandeses su prevalencia es del 100%, en Judíos iraníes rara vez se describe Zlotogora J, J Med Genet (1992) 29:824–6. Prácticamente todos los pacientes tienen más de 2 componentes de la enfermedad Hasta 10 componentes han sido reportados El promedio es 4 componentes El hipoparatiroidismo autoinmune poliglandular El hipoparatiroidismo es un componente prominente de APS1 , también conocido como poliendocrinopatía autoinmune distrofia - candidiasis - ectodérmica ( APECED ) . ( 48 ) poliglandular autoinmune tipo 1 del síndrome también se abrevia como PGA1 y PAS1 . El síndrome se compone de hipoparatiroidismo , enfermedad de Addison , la candidiasis , y al menos dos de los siguientes : diabetes insulino-dependiente , hipogonadismo primario , enfermedad tiroidea autoinmune , anemia perniciosa , hepatitis activa crónica , esteatorrea , alopecia , y el vitíligo . Más de 80 % de los pacientes exhiben APS1 hipoparatiroidismo , que puede ser su única endocrinopatía . Presentación en la infancia y la adolescencia es típico , pero los pacientes con sólo una manifestación de la enfermedad debe ser seguido a largo plazo para la aparición de otros componentes del síndrome .

Epidemiología La incidencia mundial es de 1 por millón
Alrededor de 500 pacientes se han reportado en todo el mundo La relación mujer-hombre varía de 0,8:1 a 2,4:1 La mayor prevalencia se encontró en la comunidad: Judía de Irán (1:9,000) Cerdeña (1:14,400) Finlandia (1:25.000) Es relativamente común en el N de Italia y Suiza El síndrome es raro, y alrededor de 500 pacientes se han reportado en todo el mundo. La mayor prevalencia se encontró en la comunidad judía de Irán (1:9,000) (9), en Cerdeña (1:14,400) (10) y en Finlandia (1:25.000) (4).La incidencia mundial es de 1 por millón, pero se enriquece en 3 poblaciones genéticamente aisladas : los finlandeses (incidencia 1: ) , sardos (incidencia 1:14,500 ) y Judios iraní (incidencia 1:9000 ) El síndrome es predominantemente hereda como un rasgo autosómico recesivo, aunque se han descrito casos ocasionales con patrón de herencia autosómico dominante. APS1 es causada por una mutación en un (AIRE) gen regulador autoinmune, un factor de transcripción de dedo de zinc presente en el timo y los ganglios linfáticos y crítico para la mediación de la tolerancia central por el timo. Lankisch TO, Semin Liver Dis. 2009;29(3): Zlotogora J, J Med Genet. 1992;29(11):824-6. Rosatelli MC, Human genetics. 1998;103(4): Ahonen PNew Engl J Med. 1990;322(26):

Edad de Presentación Edad (años) 1 2 5 10 15 20 30 40 50 Edad rango (mediana) Candidiasis 17 48 83 93 96 98 100 0.2–3 (5.4) HPT 6 34 65 77 85 87 88 1.6–43 (6.0) E. Addison 8 63 72 78 81 84 3.5–41 (10.0) Los tres 3 25 56 64 71 76 3.5–43 (11.3) En la mayoría de los casos, aparece en la infancia o la niñez Los 3 componentes principales se desarrollan en orden cronológico: Candidiasis: antes de los 5 años Hipoparatiroidismo: antes de los 10 años Insuficiencia adrenal: antes de los 15 años Perheentupa J JCEM 2006;91:

Frecuencia de los Componentes Endocrinológicos de la Enfermedad (%)
El hipoparatiroidismo es el componente autoinmune más común en APECED y APECED debe considerarse en el diagnóstico diferencial de todo paciente con hipoparatiroidismo de causa desconocida. Enfermedad de Addison es el segundo componente autoinmune más común y su prevalencia era del 78% en un grandes series de pacientes (9). Con mayor frecuencia se presenta con tanto déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides. Insuficiencia gonadal es un componente común, especialmente en las mujeres. Insuficiencia ovárica es en realidad la tercera componente autoinmune más común, afectando aproximadamente al 65% de las mujeres de APECED y de partida en la edad adulta temprana (9). Puede presentarse con amenorrea primaria con un completo fracaso de desarrollo puberal o arrestados. Aproximadamente la mitad de los casos se desarrollan menopausia prematura (9). La insuficiencia testicular tiene una prevalencia máxima del 25% en hombres y comienza por lo general a una edad mayor (11).The most common endocrinopathies, hypoparathyroidism, and Addison’s disease are usually diagnosed at the age of 3–5 years and 11–15 years, respectively. New components appear through life Ahonen P. N Engl J Med ;322(26): Soderbergh A,. J CEM :557–62.

HPT como Manifestación Inicial
1° Componente de la Triada 1° Componente Endocrinológico Más del 80% de los pacientes presentan HPT Puede ser la única endocrinopatía La presentación en la infancia y adolescencia es típico Los pacientes con sólo esta manifestación debe ser seguido por largo plazo para la aparición de otros componentes del síndrome.

HPT y Sexo Cuando la insuficiencia suprarrenal es la primera endocrinopatía, la susceptibilidad a HPT parece reducirse Perheentupa JCEM 2006;91(8): Soderbergh A, JCEM 2004;89(2): Esto varía según el género, que afecta a 98% de las pacientes, pero sólo el 71% de los pacientes del sexo masculino (17). Esto varía según el género, que afecta a 98% de las pacientes, pero sólo el 71% de los pacientes del sexo masculino (17). Curiosamente, cuando la insuficiencia suprarrenal es la primera endocrinopatía, la susceptibilidad a HP parece reducirse (12,17). De los 90 pacientes, 76 tenían HP, su prevalencia con un 71% para los varones y 98% para el sexo femenino (p <0,001;. Véase la figura 1 ⇓ de incidencias y prevalencias específicas por edad). La incidencia fue claramente superior para todo el grupo de pacientes mujeres que varones en el rango de edad de 2-15 años. La edad de diagnóstico varió para los pacientes de sexo femenino 1,6-23 años (mediana, 5,2 años) y para los pacientes de sexo masculino 1,6 a 43 años (mediana, 7,5 años). A la edad de 15 años, la prevalencia fue del 94% para las mujeres, pero sólo el 59% para los hombres (P <0,001). HP fue el primer endocrinopatía de 51 pacientes, a saber. 18 (40%) de los pacientes de sexo masculino y 33 (71%) de los pacientes de sexo femenino. Catorce pacientes tenían HP y, sorprendentemente, 13 de ellos eran varones. De estos 13 hombres no son de HP, ocho eran 28 a 54 años de edad, o más allá de la última edad de aparición de HP en los pacientes de sexo femenino y tres eran 45 a 54 años de edad, o más allá de la última edad de aparición de HP en el hombres Curiosamente, cuando la insuficiencia suprarrenal es la primera endocrinopatía, la susceptibilidad a HP parece reducirse (12,17). * mujeres, vs. hombres , P <0,001 Gylling M, JCEM 2003;88(10):

Clínica del HPT Los síntomas de hipo-Ca son inespecíficos:
El HPT se desarrolla generalmente después de los 10 años, después de la candidiasis Si aparece en el período neonatal se debe hacer un diagnóstico diferencial, especialmente con el Síndrome de Di George Muchos de los síntomas de hipocalcemia son inespecíficos, tales como parestesias y calambres musculares. Las convulsiones pueden ocurrir en casos más graves. La hipomagnesemia es común y puede complicar la afección Perheentupa J. JCEM 2006;91(8):

Gen AIRE-1 (AUTOINMUNE REGULATOR-1)
Localización: 21q22 Longitud:13 kb Compuesto: 14 exones CROMOSOMA HUMANO 21 13 12 11.2 11.1 11.1 11.2 21.1 21.2 21.3 22.1 22.2 22.3 7-11 63-67 299 340 350 407 434 475 545 AIRE-1 APS-1 resulta de defectos en el regulador autoinmune (AIRE) gen (Gen Banco adhesión Z97990), que fue identificado y clonado simultáneamente por dos grupos en 1997 (32,33). El gen, localizado en el cromosoma 21q22.3, es proximadamente 13 kb de longitud, y está compuesto por 14 exones. AIRE codifica una proteína de 545-amino ácido con un peso molecular de aproximadamente kDa, que actúa como una unión a ADN como dímero y tetrámero, pero no como un monómero regulador transcripcional. Se une fuertemente a G-dobletes en un entorno de A / T-rica, donde el motivo preferido es una repetición en tándem como ATTGGTTA, y / o en combinación con un motivo TTATTA-box. Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción Aa lXXLL lXXLL DZ RRP DZ LXXLL Codifica una proteína de 58 kDa de 545 aminoácidos Se han descrito 2 variantes, más cortas de significado desconocido Nat Genet. 1997;17: Nat Genet. 1997;17:393-8

Localización nuclear de la proteína APECED
Western blot Fracciones nucleares y citoplasmáticas de células COS-1 transfectadas Antisuero específico de APECED Utilizando la expresión transitoria de AIRE cDNA en células de mamífero Estamos aquí demostrar la localización nuclear de la proteína APECED. Western blot de las fracciones nucleares y citoplasmáticas de las células transfectadas COS-1 utilizando antisuero específico de APECED. Se analizaron volúmenes equivalentes de las fracciones subcelulares. Los polipéptidos se resolvieron por 11% SDS-PAGE. Se indican los pesos moleculares del marcador de bajo rango (Bio-Rad). Bjorses P, PHum Mol Genet (1999) 8:259–66.

AIRE estructura de proteína nuclear y factor de transcripción
Homodimerización NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización ( factorsAIRE contiene un dominio de reclutamiento de caspasas - N-terminal y el dominio SAND que ambas regulan AIRE multimerización , dos homodominios de plantas ( PHDs ) , y una región rica en prolina ( Figura 1 ) ( 28 , 29 ) . El extremo N-terminal también contiene una señal de localización nuclear , mientras que C -terminal es importante para la activación transcripcional . PHDs son dedos de cinc que intervienen en la interacción proteína-proteína , y PHD1 se ha demostrado para mediar en la unión de AIRE a histona H3 no metilado ( ) . En conjunto, estas características de secuencia y estructurales sugieren un papel en la regulación de la transcripción de genes , pero a pesar de algunos datos que sugieren lo contrario ( 35 ) , es poco probable que AIRE es un factor de transcripción que se une directamente el ADN . Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4):

AIRE proteína nuclear y factor de transcripción
NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Dominio de reclutamiento de caspasas Necesario para la actividad de transactivación Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea factorsAIRE contiene un dominio de reclutamiento de caspasas - N-terminal y el dominio SAND que ambas regulan AIRE multimerización , dos homodominios de plantas ( PHDs ) , y una región rica en prolina ( Figura 1 ) ( 28 , 29 ) . El extremo N-terminal también contiene una señal de localización nuclear , mientras que C -terminal es importante para la activación transcripcional . PHDs son dedos de cinc que intervienen en la interacción proteína-proteína , y PHD1 se ha demostrado para mediar en la unión de AIRE a histona H3 no metilado ( ) . En conjunto, estas características de secuencia y estructurales sugieren un papel en la regulación de la transcripción de genes , pero a pesar de algunos datos que sugieren lo contrario ( 35 ) , es poco probable que AIRE es un factor de transcripción que se une directamente el ADN . Ferguson BJ, J Biol Chem. 2008;283(3):

Señal de localización nuclear NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea Adyacente a la HSR es una señal de localización nuclear ( NLS ) factorsAIRE contiene un dominio de reclutamiento de caspasas - N-terminal y el dominio SAND que ambas regulan AIRE multimerización , dos homodominios de plantas ( PHDs ) , y una región rica en prolina ( Figura 1 ) ( 28 , 29 ) . El extremo N-terminal también contiene una señal de localización nuclear , mientras que C -terminal es importante para la activación transcripcional . PHDs son dedos de cinc que intervienen en la interacción proteína-proteína , y PHD1 se ha demostrado para mediar en la unión de AIRE a histona H3 no metilado ( ) . En conjunto, estas características de secuencia y estructurales sugieren un papel en la regulación de la transcripción de genes , pero a pesar de algunos datos que sugieren lo contrario ( 35 ) , es poco probable que AIRE es un factor de transcripción que se une directamente el ADN . Pitkanen J, J Biol Chem. 2001;276(22):

NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR SAND (Sp100, AIRE-1, NucP41/75, DEAF- 1) Propiedades de unión de ADN Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea Seguido por un dominio de SAND ( Sp100 , AIRE- 1 , NucP41/75 , DEAF- 1 ) , con propiedades de unión de ADN factorsAIRE contiene un dominio de reclutamiento de caspasas - N-terminal y el dominio SAND que ambas regulan AIRE multimerización , dos homodominios de plantas ( PHDs ) , y una región rica en prolina ( Figura 1 ) ( 28 , 29 ) . El extremo N-terminal también contiene una señal de localización nuclear , mientras que C -terminal es importante para la activación transcripcional . PHDs son dedos de cinc que intervienen en la interacción proteína-proteína , y PHD1 se ha demostrado para mediar en la unión de AIRE a histona H3 no metilado ( ) . En conjunto, estas características de secuencia y estructurales sugieren un papel en la regulación de la transcripción de genes , pero a pesar de algunos datos que sugieren lo contrario ( 35 ) , es poco probable que AIRE es un factor de transcripción que se une directamente el ADN . Gibson TJ Trends Biochem Sci. 1998;23(7):242-4.

Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol Oct 7;4:313. AIRE proteína nuclear y factor de transcripción NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Cuatro dominios LXXLL Una característica común de los coactivadores de Rc. Nucleares, contienen uno o más motivos LXXLL (secuencia de 5 aminoácidos donde L es leucina y X cualquier aminoácido) Mediante cristalografía de rayos X se ha demosdo que se unen a un surco en la superficie del dominio de unión a ligando de los Rc. nucleares Típicos de proteínas de unión a Rc nucleares Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea Seguido por un dominio de SAND ( Sp100 , AIRE- 1 , NucP41/75 , DEAF- 1 ) , con propiedades de unión de ADN Hay cuatro motivos intercalados LXXLL , típicas de proteínas de unión a receptores nucleares, donde se cree que las interacciones proteína-proteína que se produce ( 38 ) . Sin embargo , en AIRE , el significado de estos dominios no está totalmente determinado factorsAIRE contiene un dominio de reclutamiento de caspasas - N-terminal y el dominio SAND que ambas regulan AIRE multimerización , dos homodominios de plantas ( PHDs ) , y una región rica en prolina ( Figura 1 ) ( 28 , 29 ) . El extremo N-terminal también contiene una señal de localización nuclear , mientras que C -terminal es importante para la activación transcripcional . PHDs son dedos de cinc que intervienen en la interacción proteína-proteína , y PHD1 se ha demostrado para mediar en la unión de AIRE a histona H3 no metilado ( ) . En conjunto, estas características de secuencia y estructurales sugieren un papel en la regulación de la transcripción de genes , pero a pesar de algunos datos que sugieren lo contrario ( 35 ) , es poco probable que AIRE es un factor de transcripción que se une directamente el ADN . Plevin MJ, Sci. 2005;30(2):66-9.

Arstila TP, Jarva H. Human APECED; a Sick Thymus Syndrome? Front Immunol Oct 7;4:313. AIRE proteína nuclear y factor de transcripción 2 dedos de Zinc ( PHD ) en el C terminal Reguladores transcripcionales, de coactivadores nucleares y proteínas de la cromatina NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Binding a Histonas3 Activación transcripción Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea Seguido por un dominio de SAND ( Sp100 , AIRE- 1 , NucP41/75 , DEAF- 1 ) , con propiedades de unión de ADN Hay cuatro motivos intercalados LXXLL , típicas de proteínas de unión a receptores nucleares, donde se cree que las interacciones proteína-proteína que se produce ( 38 ) . Sin embargo , en AIRE , el significado de estos dominios no está totalmente determinado AIRE también contiene dos dedos de zinc del tipo de planta homeodominio ( PHD ) situado en el terminal C ( 32,33 ) . Dominios PHD se limitan a los reguladores transcripcionales , incluyendo coactivadores nucleares y proteínas moduladoras de cromatina ( 39 ) . Se ha demostrado que la primera PHD ( PHD1 ) de AIRE actúa como una ubiquitina ligasa E3 , la mediación de la transferencia de ubiquitina a proteínas específicas ( 40 ) , un proceso que participan en la inmunidad innata y adaptativa y una variedad de otros procesos celulares (Figura 4 ) . Sin embargo , otras evaluaciones funcionales no apoyaron los hallazgos ( 41 ) . Nagamine K, Nat Genet. 1997;17(4):393-8. Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4): Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006;31(1): Uchida D, J Exp Med. 2004;199(2): Arstila TPFront Immunol ;4:313.

NLS CARD SAND PHD1 PRR PHD2 HSR Región rica en prolina Interacción proteína-proteína Esta proteína contiene varios motivos estructurales que son típicos de las proteínas nucleares y factores de transcripción La región de tinción homogénea ( HSR ) en el extremo amino - terminal de la molécula media la homodimerización Un dominio de reclutamiento de caspasas ( CARD) , que es necesaria para la actividad de transactivación de AIRE , se solapa con la región de tinción homogénea Seguido por un dominio de SAND ( Sp100 , AIRE- 1 , NucP41/75 , DEAF- 1 ) , con propiedades de unión de ADN Hay cuatro motivos intercalados LXXLL , típicas de proteínas de unión a receptores nucleares, donde se cree que las interacciones proteína-proteína que se produce ( 38 ) . Sin embargo , en AIRE , el significado de estos dominios no está totalmente determinado AIRE también contiene dos dedos de zinc del tipo de planta homeodominio ( PHD ) situado en el terminal C ( 32,33 ) . Dominios PHD se limitan a los reguladores transcripcionales , incluyendo coactivadores nucleares y proteínas moduladoras de cromatina ( 39 ) . Se ha demostrado que la primera PHD ( PHD1 ) de AIRE actúa como una ubiquitina ligasa E3 , la mediación de la transferencia de ubiquitina a proteínas específicas ( 40 ) , un proceso que participan en la inmunidad innata y adaptativa y una variedad de otros procesos celulares (Figura 4 ) . Sin embargo , otras evaluaciones funcionales no apoyaron los hallazgos ( 41 ) . Una región rica en prolina ( PRR ) que pueden estar involucrados en las interacciones proteína-proteína , se encuentra entre los dos dominios PHD . Nagamine K, Nat Genet. 1997;17(4):393-8. Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4): Bienz M. Trends Biochem Sci. 2006;31(1): Uchida D, J Exp Med. 2004;199(2): Arstila TPFront Immunol ;4:313.

Aire en Autoinmunidad La proteína AIRE se localiza en el núcleo
Timo Linfocitos médula (me) si corteza (co) no La proteína AIRE se localiza en el núcleo Modula la transcripción de una variedad de genes mediante la interacción con secuencias específicas del ADN y / o actuar a través de mecanismos epigenéticos Finnish-German APECED Consortium. Nat Genet. 1997;17(4): Pitkanen J, J Biol Chem. 2001;276(22): Anderson MS, Science. 2002;298(5597): Kogawa K, Immunol Lett. 2002;80(3):195-8 Arstila TPFront Immunol ;4:313 Núcleos células epiteliales en corpúsculo tímico Granulocitos basófilos Bazo La proteína AIRE también fue visualizado en múltiples tejidos humanos: un subconjunto de las células en el timo, en el bazo y en los ganglios linfáticos mostró tinción nuclear con antisuero APECED. Inmunofluorescencia etiquetado de los leucocitos mononucleares de sangre periférica también reveló un patrón de tinción nuclear de cuerpo-como en una fracción de estas células. Fuerte tinción se puede ver en los núcleos de las células epiteliales (flechas) en corpúsculo tímico. débil a moderada tinción está presente en muchos de los linfocitos en la médula (me) del timo, mientras que la corteza (co) no está etiquetado. Las células marcadas (flechas) se observan en la periferia de la corteza del timo (co) En el bazo varias linfocitos presentan inmunorreactividad. En los linfocitos fuertemente marcadas tinción se localiza cerca de la membrana nuclear y en puntos dentro del núcleo. Fuertemente marcado neutrofílica granulocitos basófilos se pudo observar en el bazo. En los monocitos fuertemente manchadas en un etiquetado frotis PBL humanos se limita al núcleo Periferia corteza del timo Monocitos humanos se limita al núcleo Bazo linfocitos y neutrófílos en la membrana nuclear y núcleo Bjorses P, PHum Mol Genet 19998:259–66

Normal expresión de AIRE
Regulador de la transcripción El gen se expresa en las células epiteliales tímicas medulares (mCET) Se localiza en el núcleo Influye en la expresión de miles de genes Interactúa ADN, por mecanismos que involucran a otros mediadores con los que se une: Transporte nuclear En la unión y estructura de la cromatina Transcripción y procesamiento del ARNm Abramson,. Cell , 123–135 Propiedades por unión al ADN: Al dominio SAND Los 2 dominios PHD CARD Es un factor proapoptótico Akiyama T,. Front Immunol Aug 26;4:249 Selección positiva CT con RCT que no reconocen ag. propios en el CMH sobreviven Se diferencian en CD4 o CD8 Timo CD4 CD4 CET AIRE CMH II + ARTs CD8 CD8 Selección negativa Las CT con RCT reconocer ag. propios expresados en el CMH se eliminen Si escapan del timo puede resultar en E. autoinmune dos procesos, la selección positiva y negativa, dan forma al repertorio de las células que se liberan a la periferia. Durante la selección positiva, CT con relativamente baja a afinidad por antígenos propios son seleccionados para el desarrollo, mientras que aquellos cuyos Rc de CT codificar sitios que no están restringidos por las moléculas CMH no sobrevive. Las células doble positivas se diferencian en las células positivas que expresan CD4 o CD8. La selección negativa se asegura de que las CT cuyos Rc reconocer antígenos propios que se presentan en las moléculas CMH se eliminan antes de pasar a la periferia, aunque la selección negativa es muy eficaz en la eliminación de la mayoría de las CT autorreactivas, algunas células escapar del timo a la periferia. Estas células autorreactivas imponen una seria amenaza a varios órganos, ya que su activación puede resultar en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Treg Akiyama T, Immunol ;4:249.

Normal expresión de AIRE
INMUNIDAD PROTECTORA Las CT reconocer auto-Ags en las CD que contienen AIRE Timo Periferia CD AIRE ARTs CD AIRE ARTs ↓ Expresión de moléculas activantes (CD80) CD4 L CD4 CET AIRE CMH II + ARTs AIRE Favorece la expresión ectópica de ART y lleva a la deleción clonal de la CT con afinidad ART ↑Producción de citoquinas inhibidoras (FGT β) CD8 CD8 el sistema inmune ha evolucionado varios métodos para prevenir la activación de CT autorreactivos en la periferia. éstos incluyen mecanismos que son intrínsecos y extrínsecos a la TC, como la expresión de receptores inhibidores (por ejemplo, CTLA-4), lo que limita la disponibilidad de factores de crecimiento (tales como la interleuquina 2, IL-2), la restricción de la expresión de coestimuladora moléculas necesarias para la activación (por ejemplo, LT co-estimuladora molécula CD80), la producción de citoquinas inhibidoras (por ejemplo, factor de crecimiento transformante β), o la inhibición por otras células, tales como células t reguladoras (Treg). ↑Inhibición por células Treg Treg Treg CD4 + Foxp3 + Expresión de Rc. inhibidores (CTLA-4) ↓ F. de crecimiento (IL-2) Akiyama T, Immunol ;4:249.

Aspectos genéticos Autosómico recesivo
Sustitución heterocigota en la posición 809 (G a T) Cambio de glicina por triptófano en el codón 228 (G228W) en el exón 6 Altera la polaridad y cambio conformacional. Estudio en ratones y análisis funcional de la mutación confirma que se comporta como dominante negativo Mutación autosómica dominante de AIRE en una familia italiana Aunque APS-1 se considera una enfermedad autosómica recesiva, algunos casos demuestran solamente un alelo defectuoso, mientras que en otros informes no un alelo mutante solo fue identificado en típicos APS-1 pacientes (15,57). Pedigree diagram of the family with APECED. Circles, Women; boxes, males; crossed symbols, unknown with regard to phenotype and genotype; dashed symbols, deceased family members; arrow, proband; left filled quadrant, APECED phenotype; right filled quadrant, hAT. Family members are indicated by generation (Roman number) and individual (Arabic number). The genotype at codon 228 of the AIRE gene is listed for each individual (G, Wild type; W, mutant). Cetani et al . ( 2001 ) identificó una familia italiana con el síndrome poliendocrinopatía autoinmune y un patrón de herencia sugiere un mecanismo dominante . Los estudios serológicos y clínicos mostraron una alta prevalencia de hipotiroidismo tiroiditis autoinmune en los miembros afectados con poliendocrinopatía autoinmune clásica. La secuenciación directa de toda la región de codificación del gen AIRE reveló la presencia en el probando de una novela mutación sin sentido en el exón 6 , gly228 a trp , en estado heterocigótico ( G228W ; ) . En contraste con todas las otras mutaciones reportadas regulador autoinmunes en familias , la nueva mutación G228W actúa de manera dominante en esta familia , como sólo se encontró una mutación heterocigótica en toda la secuencia de codificación del gen regulador autoinmune en el probando . Por otra parte , el análisis del árbol genealógico mostró transmisión directa del fenotipo APECED a la descendencia en cada generación en la ausencia de consanguinidad . La mutación G228W estrechamente co segrega con hipotiroidismo tiroiditis autoinmune en la familia, mientras que se observó una baja penetrancia del fenotipo completo poliendocrinopatía autoinmune. Ilmarinen et al . ( 2005 ) analizaron el efecto de las proteínas AIRE con mutaciones en el dominio de la SAND en tipo salvaje AIRE en una situación simulada heterocigotos in vitro . Sólo el mutante G228W cambió la localización subcelular y perturbó gravemente la capacidad de transactivación de tipo salvaje AIRE. Ilmarinen et al . ( 2005 ) concluyeron que la proteína G228W actúa con un efecto dominante negativo de tipo salvaje mediante la unión a AIRE , la prevención de la proteína a partir de la formación de los complejos necesarios para la transactivación . La glicina a triptófano sustitución en el codón 228 y, en consecuencia , la introducción de aromático de cadena lateral de triptófano , podría alterar la polaridad de la proteína . Por otra parte , una única mutación desde el más pequeño y más flexible aminoácido glicina a los más voluminosos aminoácido triptófano inducirá modificaciones conformacionales de la proteína . Estos cambios pueden entonces alterar el sitio de unión / activo de AIRE , lo que altera su función . Por último , los datos recientes han demostrado que el producto del gen AIRE homodimeriza y que homodimerización es necesario para la actividad transcripcional de la proteína ( 12 ) . Por lo tanto , es posible que la mutación G228W actúa a través de un efecto negativo dominante , es decir, al interferir con el proceso de homodimerización y que afectan a la actividad del alelo normal también. Esta hipótesis está apoyada por la localización de la mutación G228W , cerca del fragmento de la proteína que se ha considerado necesario para homodimerización ( 12 ) . Este mecanismo podría explicar el modo dominante de herencia observado en nuestra familia. Su MA, J Clin Invest. 2008;118(5): Cetani F et al. JCEM 2001;86:

Las mutaciones más comunes
Mutación Tipo mutación Población (%) Cita R257X Sin sentido Finlandeses (80) Nagamine K, 1997 Finnish-German APECED Consortium 1997 Y85C missense Judía Iraní) Bjorses P, 2000 R139X Cerdeña (18/20 Rosatelli MC, 1998 Delecion in exon 8 (c ) Delesión13-pb Noruegos, Británicos y Norteamericanos Wolff AS,2007 Pearce SH,1998 Heino M, 1999 Delecion exon 8 (c ) América del Sur Moraes-Vasconcelos * Se han identificado más de 70 mutaciones del gen AIRE (Human Gene Mutation Database - Desde cambio de un solo nucleótido a grandes deleciones distribuida en todo el gen Resultado la pérdida completa de la proteína o de la función Algunas mutaciones afectan sitios de splicing Las mutaciones más comunes son la R257X mutación sin sentido (presente en más de 80% de los alelos de enfermedad Finish) (32,33); la mutación de sentido erróneo Y85C (con frecuencia se encuentra entre la comunidad judía iraní) (53); R139X la mutación sin sentido (el más común en Cerdeña) (10), y deletion del 13 (presente en los noruegos, británicos y norteamericanos) (54-56). Además, una comunicación personal no publicado de Moraes-Vasconcelos señaló que este último es también la mutación más común entre los americanos-Sur.. *no publicado

Auto-anticuerpos NALP5
Motivo estructural de proteínas con plegamiento en herradura α/β Contiene de repetición de leucina Involucrada en la interacciones proteína-proteína Se expresan en las células paratiroideas Los ac. Anti-NALP5 podrían ser: Específicos de tejido para el APS1 + HPT Diagnóstico de este componente del APS1 Un estudio reciente identificó un autoantígeno paratiroideo, llamado NALP 5 (Familia NACHT, leucine-rich-repeat protein 5) cuyos anticuerpos están presentes sólo en los pacientes con SPG1 que tienen hipoparatiroidismo, no en el resto de los SPG1 ni en otros trastornos endocrinos *P <0.001 Alimohammadi M,. N Engl J Med ;358(10):

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS1
N= 90 pacientes con APS1 no identificaron anticuerpos anti-RSCa utilizando inmunoprecipitación de RSCa traducido in vitro Paratiroidea auto-Ags blanco de auto-Abs en APS-1 los pacientes han sido identificados como la leucina NACHT rica en leucina repetir proteína 5 (NALP5) (60) y el dominio extracelular del receptor sensor de calcio (CaSR) (61). Sin embargo, otros estudios no han confirmado CaSR como auto-Ag relevantes (16,60). Parece que la detección de RSCa Abs es críticamente dependiente del tipo de ensayo, según lo revelado por un estudio que analizó sueros APS-1 paciente para la presencia de RSCa Abs usando diferentes ensayos (61). Inmunoprecipitación detectada CaSR Abs en el 85,7% de los APS-1 los pacientes, mientras que la citometría de flujo detecta CaSR Ab reactividad en 50,0%. La inmunorreactividad a RSCa no era detectable en los ensayos de radiobinding en este mismo estudio. un estudio de 90 pacientes con APS1 no identificaron anticuerpos anti-CaSR utilizando inmunoprecipitación de RSCa traducido in vitro [24]. La base de la diferencia entre los resultados de estos dos estudios no se conoce. Sin embargo, las metodologías difieren, y mientras que se utilizó la reactividad de un antisuero anti-RSCa comercial con su antígeno peptídico como un control positivo, no hubo controles positivos usando sueros de los pacientes en el segundo estudio. Söderbergh A,. J Clin Endocrinol Metab Feb;89(2):557-62 Söderbergh A,. J CEM ;89(2):

Autoanticuerpos contra el DEC del RSCa en pacientes con APS1
La detección de anticuerpos parece estar influenciada por el sistema de ensayo utilizado The Journal of Clinical Endocrinology & MetabolismOctober 1, 2003 vol. 88 no By the ELISA technique, we found anti-PTH antibodies in two of 73 (3%) of the APECED sera tested and in two of 66 (3%; P > 0.05) sera from the blood donors. By immunoprecipitation of [125I]-labeled human PTH-peptide, no positive sera were found among the APECED or control subjects. Galvan: Objetivo : El objetivo de este estudio fue analizar un conjunto de sueros de pacientes APS1 definido para la presencia de anticuerpos CaSR utilizando diferentes sistemas de ensayo . Resultados : APS1 los pacientes y los individuos con otras enfermedades autoinmunes , junto con sujetos sanos se ensayaron para determinar la unión del anticuerpo a la CaSR . En un ensayo de inmunoprecipitación con el RSCa expresado en las células humanas embrionarias de riñón 293 , 12 de 14 ( 85,7 % ) APS1 y dos de 28 ( 7,1 % ) pacientes con enfermedad de Graves se consideraron positivos para anticuerpos CaSR . La prevalencia de anticuerpos contra el receptor fue significativamente mayor que en la cohorte de individuos sanos sólo en el grupo de pacientes APS1 ( P < 0,0001 ) . En un ensayo de citometría de flujo , siete de los 14 ( 50,0 % ) APS1 sueros de pacientes mostraron unión al dominio extracelular de la CaSR . La prevalencia de anticuerpos contra el receptor en el grupo de pacientes APS1 fue significativamente mayor que en el grupo de controles sanos ( P = 0,023 ) . No hay anticuerpos CaSR puede ser detectada en los pacientes o los controles utilizando un ensayo radiobinding . Conclusión : El RSCa es un autoantígeno en APS1 , pero la detección de anticuerpos contra el receptor parece estar influenciada por el sistema de ensayo utilizado . Gylling M et al. JCEM 2003;88: Gavalas NG. J CEM (6):

Anticuerpos estimulantes anti-CaSR
2/14 APS1 tenían ac. estimulantes del RSCa En HEK293 expresan el CaSR Los ac. aumentaron la fosforilación ERK1/2 y la acumulación de fosfato de inositol, dependiente de Ca2 + extracelular Los resultados indicaron que dos de los 14 APS1 pacientes incluidos en el estudio tenían anticuerpos anti-CaSR que estimularon el receptor. Estos anticuerpos se detectan por su capacidad de aumentar tanto dependiente de Ca2 + extracelular fosforilación de la quinasa regulada por señal y la acumulación de fosfato de inositol en las células humanas embrionarias de riñón 293 que expresan el CaSR. Efectos del tratamiento térmico APS1 paciente e IgG de control sobre la respuesta de la RSCa a Ca2 + estimulación. Los cambios en IP1 acumulación se midieron en respuesta a Ca2 + en 1,5 mm en células HEK293-CaSR preincubadas con muestras de IgG a una dilución de 1:20. Se ensayaron muestras de IgG Tanto calor tratados y no tratados. Acumulación IP se midió en el IP-One Kit ELISA como se detalla en Pacientes y métodos. Los resultados muestran el porcentaje de inhibición media IP1-HRP unión (± DE) de tres experimentos para el calor-tratada y no tratada de IgG de pacientes APS1 APS1-2 y APS1-15 y de dos controles. Kemp E H et al. JCEM 2009;94:

Principales epitópes antigénicos del RSCa
Epitopes del RSCa N° de pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%) Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 41–69 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15 114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15 171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 El análisis de los resultados de ELISA de fagos sugirió que una de las principales epítopo RSCa fue localizado en el dominio extracelular N-terminal de la RSCa en los residuos de aminoácidos con reactividad de anticuerpos demostrada en 12 de 12 (100%) de los pacientes y la APS1 sola paciente con AHH (Tabla 4). Epítopos menores se encuentran en dominios de aminoácidos y , con reactividad de los anticuerpos se muestra en 5 de 12 (42%) y 4 de 12 (33%) APS1 pacientes, respectivamente (véase la Tabla 4). No se identificaron epítopos en las secuencias de aminoácidos que representan el resto de la región extracelular, el segmento que abarca la membrana, y el dominio intracelular. Múltiples sitios de unión en RSCa eran evidentes para los anticuerpos en 9 de 12 (75%) pacientes, y un sitio de unión fue identificado en 3 de 12 (25%) pacientes. Sitios de unión al RSCa: Múltiples 75% Uno 25% Kemp EH,. J Bone Miner Res (1):132-40

Ac-anti-RS-Ca Principales epitópes del RSCa
Epitopes del RSCaS N° de pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%) Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 41–69 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15 114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15 171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 El epítope 41-69 solapa con el bucle 1 del RSCa (aa ) Las mutaciones se asocian con menor activación del RSCa El análisis de los resultados de ELISA de fagos sugirió que una de las principales epítopo RSCa fue localizado en el dominio extracelular N-terminal de la RSCa en los residuos de aminoácidos con reactividad de anticuerpos demostrada en 12 de 12 (100%) de los pacientes y la APS1 sola paciente con AHH (Tabla 4). Epítopos menores se encuentran en dominios de aminoácidos y , con reactividad de los anticuerpos se muestra en 5 de 12 (42%) y 4 de 12 (33%) APS1 pacientes, respectivamente (véase la Tabla 4). No se identificaron epítopos en las secuencias de aminoácidos que representan el resto de la región extracelular, el segmento que abarca la membrana, y el dominio intracelular. Múltiples sitios de unión en RSCa eran evidentes para los anticuerpos en 9 de 12 (75%) pacientes, y un sitio de unión fue identificado en 3 de 12 (25%) pacientes. Kemp EH,. J Bone Miner Res (1):132-40

Ac-anti-RS-Ca Principales epitópes del RSCa
Epitopes del RSCaS N° de pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca (%) Pacientes APS1 con epitópes Ac-anti-RS-Ca 41–69b 12/12 (100) 2–7, 9–11, 13–15 114–126 5/12 (41) 2–4, 7, 15 171–195 4/12 (33) 6, 10, 13, 14 El epítope Solapa con el 2 bucle del RSCa (aa ) Mutaciones en esta región se asocian al HPT Autosómico Dominante El 2 bucle aumentan la sensibilidad del RSCa por el Ca2 + mantiene al Rc en estado inactivo El análisis de los resultados de ELISA de fagos sugirió que una de las principales epítopo RSCa fue localizado en el dominio extracelular N-terminal de la RSCa en los residuos de aminoácidos con reactividad de anticuerpos demostrada en 12 de 12 (100%) de los pacientes y la APS1 sola paciente con AHH (Tabla 4). Epítopos menores se encuentran en dominios de aminoácidos y , con reactividad de los anticuerpos se muestra en 5 de 12 (42%) y 4 de 12 (33%) APS1 pacientes, respectivamente (véase la Tabla 4). No se identificaron epítopos en las secuencias de aminoácidos que representan el resto de la región extracelular, el segmento que abarca la membrana, y el dominio intracelular. Múltiples sitios de unión en RSCa eran evidentes para los anticuerpos en 9 de 12 (75%) pacientes, y un sitio de unión fue identificado en 3 de 12 (25%) pacientes. Kemp EH,. JBMR (1):132-40

Interferón tipo I Interferón tipo I humano (IFN) son un subgrupo grande de la proteína Todos los IFNs de tipo I se unen a un Rc. de superficie celular específico conocido como el Rc. de IFN-α IFN-α e IFN-β se secretan por muchos tipos de células: linfocitos (células NK, células B y células T), macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, OB y otras Estimulan a los macrófagos y las células NK para provocar una respuesta anti-viral, y también son activos contra tumores IFN-ω es liberada por los leucocitos en el sitio de infección viral o tumores

Los anticuerpos neutralizantes contra IFN-α2 y IFN-ω marcadores de diagnóstico para APS-I
Grupos Número de pacientes evaluados n Anti-IFN-α2 Anti-IFN-ω APS-I 45 166/174 173/174 Controles Sanos 49 0/119 Familiares APS-I no afectados 48 0/58 Enfermos Control 1/874 0/780 Sensibilidad 95.4% 99.4% Especificidad 99.9% 100% Valor Predictivo Positivo Valor Predictivo Negativo 99.1% Los auto-anticuerpos IFN alfa e IFN-omega deben ser incluidos como criterios de diagnóstico para APS-1 Además de los tejidos relacionada con auto-Abs, se ha encontrado que los pacientes APS-1 prácticamente siempre se desarrollan de alto título neutralizante tipo I IFN-alfa e IFN-omega auto-Abs (6,13). Los IFN tipo I son conocidos por ser citoquinas antivirales y antiproliferativos, y también estimulan la actividad citotóxica en una variedad de células del sistema inmune. Los títulos de auto-Abs a anti-INF son casi siempre alta al principio y persisten durante décadas, independientemente de la mutación exacta AIRE, género, origen étnico, y los componentes de la enfermedad. En contraste, estos Abs no podían ser detectados en sujetos sanos, los parientes no afectados, controles con otras enfermedades infecciosas, autoinmunes o neoplásicas, con la excepción de timoma y miastenia gravis. Su sensibilidad, especificidad y valores predictivos superan el 98%. Por lo tanto, se ha sugerido que el IFN alfa e IFN-omega auto-Abs deben ser incluidos como criterios de diagnóstico adicionales para APS-1, a condición de timoma y miastenia gravis están excluidos Meloni A. JCEM 2008;93:

PAS II y III Hipoparatiroidismo

Síndrome poliglandular Autoinmune Tipo II Poliendocrinopatía Autoinmune Tipo II Síndrome de SCHMIDT
Enfermedad de Addison 100% Enfermedad tiroidea autoinmune, 69-82% y/o Diabetes Mellitus tipo I, 13,0-52% Anemia perniciosa Hipogonadismo Hepatitis crónica activa Vitíligo Hipoparatiroidismo Alopecia Hipofisitis Miastenia Gravis Artritis Reumatoidea Síndrome de Sjögren Púrpura trombocitopénica Es la más común de las inmunoendocrinopatías Se caracteriza por la presencia de enfermedad de Addison en combinación con enfermedad tiroidea autoinmune y/o diabetes mellitus tipo-I. También se encuentran asociadas comúnmente entidades como hipogonadismo primario, anemia perniciosa y enfermedad celiaca entre otras patologías. About half of patients with PAS II present initially type 1 diabetes Betterle C, Endocrinol Rev 2002;23: Meyerson J Canad Med Assoc J 1988;138:

Epidemiología Prevalencia 1,4-4,5 por 100.000
(1 x habitantes) Puede ser mas frecuente si se tienen en cuenta formas subclínicas Incidencia máxima entre los 20 a 60 años, pico entre la 3° a 4° década Es mas frecuente en mujeres que en varones, relación 3:1 Se ven afectados varias generaciones por uno o más componentes de la enfermedad La prevalencia de esta patología oscila de 4-5 x habitantes o sea 1 x habitantes. (21, 22,23) Este síndrome tiene una incidencia máxima entre las edades de 20 a 60 años, sobre todo en la tercera o cuarta década, y es común para varias generaciones que se vean afectados por una o más enfermedades de componentes. Es a su vez de mayor frecuencia en mujeres que en varones, con una relación de 3:1 Hay agregación familiar y los familiares de los pacientes a menudo se ve afectada (2). Si bien hay una cierta correlación entre las edades de aparición de una enfermedad PAS con otra, muchos años pueden separar la aparición de diversas enfermedades (7). Todos los trastornos resultantes en la destrucción del tejido parecen tener una fase prolongada de la pérdida celular que precede a la enfermedad autoinmune glandular manifiesta. Ten S, JCEM 2000;86:

PAS II y III PAS II se define: PAS III se define:
Como la asociación de la E. de Addison y E. tiroides autoinmune o DBT I PAS III se define: ETA y Otra enfermedad autoinmune que no sea la E. de Addison HPT Dittmar M. JCEM 2003;88: Betterle C, J Pediat Endocrinol Metabol 1996;9:

PAS II / III No desarrollan candidiasis mucocutánea
El HPT es muy raro en PAS II / III El HPT en la infancia es indicativo de PAS I En PAS II / III, los auto-anticuerpos órganos específicos están presentes para cada uno de los componentes de la enfermedades El hipoparatiroidismo es muy raro en PAS II / III. El hipoparatiroidismo en la infancia es indicativo de PAS I. En PAS II / III, autoanticuerpos circulantes específicos de órganos están presentes en cada una de las enfermedades de los componentes. De vez en cuando, los anticuerpos serán reaccionar de forma cruzada con más de una glándula (por ejemplo, células productoras de esteroides). Peroxidasa antitiroideo y estos anticuerpos son frecuentes en familiares sanos de pacientes. Los anticuerpos pueden preceden a la enfermedad clínica por muchos años, pero en contraste con los anticuerpos anti-islotes, los anticuerpos anti-tiroideas pueden estar presentes durante décadas sin progresión de la enfermedad manifiesta. Los anticuerpos contra enzimas esteroideos (por ejemplo, 21-hidroxilasa) son de gran valor pronóstico. Ellos ayudarán a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar la enfermedad de Addison Chen S, JCEM 1996;81:1871-6 Hrdá P, Physiol Res 2004;53:191-7

HPT en PAS II Kahaly GJ European Journal of Endocrinology 2009;161:11–20

ATPasa Protón/potasio
La localización de los diferentes auto-antígenos y las E. correspondiente Enfermedad Anticuerpo Tejido/Célula E. Graves Rc. TSH Tirocito T. de Hashimoto TPO/Tg Enzima/Proteína HPT RSCa Paratiroides DBT I GAD, ICA, IAA, IA-2 Célula β E. de Addison 21-OH, 17-OH, P450scc Enzima Hpogonadismo 17-OH, CYP450scc C. Leydig-/Teca Gastritis Autoinmune ATPasa Protón/potasio Células Gástricas Anemia Perniciosa Factor Intrínseco Células Parietales E. Celiaca Transglutaminasa Intestino Delgado Vitíligo Tirosinasa Meloncitos Alopecia areata Tirosinhidroxilasa Folículo Piloso Peroxidasa antitiroideo y estos anticuerpos son frecuentes en familiares sanos de pacientes. Los anticuerpos pueden preceden a la enfermedad clínica por muchos años, pero en contraste con los anticuerpos anti-islotes, los anticuerpos anti-tiroideas pueden estar presentes durante décadas sin progresión de la enfermedad manifiesta. Los anticuerpos contra enzimas esteroideos (por ejemplo, 21-hidroxilasa) son de gran valor pronóstico. Ellos ayudarán a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar la enfermedad de Addison Chen S. JCEM 1996;81: Hrdá P, Physiol Res 2004;53:191-7.

Inmunogenética PAS II y III
Es compleja: Es una E. poligénica Autosómico dominante con penetracia incompleta Avalada por la falta de concordancia en gemelos monocigóticos. Esto sugiere la contribución de factores ambientales como: Infecciones bacterianas y virales Medicamentos Factores psicológicos Terapia para la hepatitis o leucemia con interferón alfa Influencia de hormonas sexuales y el embarazo La herencia de SPA 2 también es más compleja: parece ser autosómico dominante con penetrancia incompleta, sancionada por la falta de concordancia en gemelos monocigóticos. Esto sugiere la contribución de los factores ambientales, tales como infecciones bacterianas y virales, medicamentos, factores psicológicos, etc se encontraron casos de SPA 2 a surgir después de la terapia para la hepatitis o leucemia con interferón alfa. Aparición de SPA 2 también se ve influenciada por los esteroides, las hormonas sexuales y los embarazos. Betterle C,. Endocr Rev 23: Sasso FC,. Br J Clin Pharmacol : Krysiak R, Am J Med Sci 341:

Inmunogenética PAS II y III
Se ha demostrado 2 genes asociados con el PAS II Estos son: Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) HLA-DQ El Antígeno-4 asociado al LT Citotóxico (CTLA-4) De los modelos animales en enfermedad autoinmune, se ha podido deducir que los genes que se ocupan del complejo mayor de histocompatibilidad, en particular los de respuesta inmune tales como los HLA-DQ Y HLA DR, son esenciales en gatillar la enfermedad (8). Dentro de estos destacan los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6 y el gen del antígeno linfocitario citotóxico T (CTLA-4) en el cromosoma 2 (2q33) que comprende 4 exones y codifica para una proteína que actúa como moduladora de la activación de la activación de células T. Neufeld M, Medicine 1981;60:355-62 Donner H JCEM 1997;82:4130-2

Determinante genético, PAS II
El CMH: moléculas presentadoras de ag. para su reconocimiento por los LT. La expresión de algunos de ellos se asocia con la respuesta inmune APS II HLA A1 B8, DR3 DQA1*0501 DQB1*0201 E. de Addison: DR3 y DR4 Kahaly GJ. Presse Medicale. 41:e663-e670, 2012 Respecto del determinante genético, en el tipo 2 no hay un gen específico; estaría relacionado con determinados HLA- DR, y con el gen (cromosoma 2) de la molécula co-estimuladora CTLA4 (Citotoxic T cell Antigen 4), la cual es un importante inhibidorde la activación del linfocito T, como se expuso anteriormente. Hay 2 eventos ante la presentación de un ag. al LT: 1. Reconocimiento de un péptido en la molécula HLA por el RCT 2. La unión de moléculas co-estimuladoras en el LT (CTLA4, CD28) con su ligando en la CPA, que determina la activación o la anergia de la respuesta inmune

Gen del antígeno LT citotóxico T (CTLA-4)
El gen del CTLA-4 (2q33), codifica una proteína modula la activación del LT Noel, P.J Adv. Exp. Med. Biol.1996:406, 209–217 Dependiendo del polimorfismo de CTLA4, el riesgo de la E. autoinmune aumenta o se reduce, que equivale a estimulación o supresión de las CT Los polimorfismos en la región promotora 3’ y 5 'no traducida predisponen a DBTI Anjos,SM. JCEM , 6257–6265 Un polimorfismo en la región promotora 5’ protege contra la DBTI y la ETA Ueda, H. Nature , 506–511 Respecto del determinante genético, en el tipo 2 no hay un gen específico; estaría relacionado con determinados HLA- DR, y con el gen (cromosoma 2) de la molécula co-estimuladora CTLA4 (Citotoxic T cell Antigen 4), la cual es un importante inhibidorde la activación del linfocito T, como se expuso anteriormente.

Intestino Delgado: HLA DQ2/8
Genes no HLA CT Efectoras CT Regulatorias CD4+ CD8+ TREG Timo AIRE MICA5.1 ART Selección Positiva Selección negativa CTLA4 PTPN22 FOXP3 TREG CD8+ CD4+ La predisposición genética no es el único factor determinante para el desarrollo de un trastorno autoinmune en los pacientes con PAS-2, como la pérdida de la tolerancia también necesita occur. APS-2, una indicación de que otros mecanismos conducen a una pérdida de tolerancia en estos trastornos. Las moléculas de HLA de clase II contribuyen al desarrollo de la enfermedad específica en APS-2, sin embargo, la contribución de los genes no HLA, como la clase CMH I CADENA relacionada A (MICA) 5.1 alelo y la fosfatasa de tipo no receptor de tirosina en proteínas 22 (PTPN22) de genes, está surgiendo. Modelo patogénico para los síndromes poliglandulares autoinmunes. La enfermedad se determina a través de una predisposición genética y la pérdida de la tolerancia inmunológica . La predisposición genética puede o bien aumentar el riesgo de proteger o de desarrollo de la enfermedad en función del polimorfismo . Tolerancia central se compone de selección tanto positiva como negativa . Resultados de la selección positiva en células T efectoras y las células T reguladoras que entran en la circulación , mientras que la selección negativa elimina las células T con una alta afinidad para la auto- antígenos ( células T autorreactivas ) . Las mutaciones y polimorfismos ( negro ) pueden predisponer a la pérdida de la tolerancia central o dar lugar a un desequilibrio entre las células T efectoras y reglamentarios. Moléculas de clase II antígenos leucocitarios humanos predisponen a la orientación específica de tejido . Abreviaturas: AIRE , gen regulador autoinmune ; CTLA4 , linfocitos T citotóxicos antígeno asociado a 4 ; FOXP3 , gen forkhead cuadro de P3 , HLA , antígenos leucocitarios humanos ; MICA5.1 , CMH clase I gen relacionado con A; PTPN22 , la proteína tirosina fosfatasa , no receptor de 22 ; VNTR , repetición en tándem de número variable 5 ' del gen de la insulina . CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR3/4 Tiroides: HLA DR3 Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA DQ2/8

MICA son proteínas integrales de membrana
CT Efectoras CT Regulatorias MICA funciona como sensor de la homeostasis celular La célula con alta expresión de MICA (estrés, activación celular o infección) produce su eliminación por las células citotóxicas Variantes alelicas MICA 5.1. predispone a la deficiencia de la tolerancia central CD4+ CD8+ TREG Timo AIRE MICA5.1 ART Selección Positiv a Selección negativa CTLA4 PTPN22 FOXP3 TREG CD8+ CD4+ La predisposición genética no es el único factor determinante para el desarrollo de un trastorno autoinmune en los pacientes con PAS-2, como la pérdida de la tolerancia también necesita occur. APS-2, una indicación de que otros mecanismos conducen a una pérdida de tolerancia en estos trastornos. Las moléculas de HLA de clase II contribuyen al desarrollo de la enfermedad específica en APS-2, sin embargo, la contribución de los genes no HLA, como la clase CMH I CADENA relacionada A (MICA) 5.1 alelo y la fosfatasa de tipo no receptor de tirosina en proteínas 22 (PTPN22) de genes, está surgiendo. Modelo patogénico para los síndromes poliglandulares autoinmunes. La enfermedad se determina a través de una predisposición genética y la pérdida de la tolerancia inmunológica . La predisposición genética puede o bien aumentar el riesgo de proteger o de desarrollo de la enfermedad en función del polimorfismo . Tolerancia central se compone de selección tanto positiva como negativa . Resultados de la selección positiva en células T efectoras y las células T reguladoras que entran en la circulación , mientras que la selección negativa elimina las células T con una alta afinidad para la auto- antígenos ( células T autorreactivas ) . Las mutaciones y polimorfismos ( negro ) pueden predisponer a la pérdida de la tolerancia central o dar lugar a un desequilibrio entre las células T efectoras y reglamentarios. Moléculas de clase II antígenos leucocitarios humanos predisponen a la orientación específica de tejido . Abreviaturas: AIRE , gen regulador autoinmune ; CTLA4 , linfocitos T citotóxicos antígeno asociado a 4 ; FOXP3 , gen forkhead cuadro de P3 , HLA , antígenos leucocitarios humanos ; MICA5.1 , CMH clase I gen relacionado con A; PTPN22 , la proteína tirosina fosfatasa , no receptor de 22 ; VNTR , repetición en tándem de número variable 5 ' del gen de la insulina . CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR3/4 Tiroides: HLA DR3 Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA DQ2/8 Gambelunghe, G. Rheumatology (Oxford) , 287–292

Proteína Linfoide Tirosina Fosfatasa codificada por el gen PTPN22, ejerce una potente inhibición en el LT activado. CT Efectoras CT Regulatorias PTPN22 Regula la señalización del RCT El intercambio de aa. (620R>W) disminuye la señalización del RCT y aumenta el riesgo de E. autoinmunes. (DBT I, E. de Addison, E. de Graves y AR) CD4+ CD8+ TREG Timo AIRE MICA5.1 ART Selección Positiva Selección negativa CTLA4 PTPN22 FOXP3 TREG CD8+ CD4+ La predisposición genética no es el único factor determinante para el desarrollo de un trastorno autoinmune en los pacientes con PAS-2, como la pérdida de la tolerancia también necesita occur. APS-2, una indicación de que otros mecanismos conducen a una pérdida de tolerancia en estos trastornos. Las moléculas de HLA de clase II contribuyen al desarrollo de la enfermedad específica en APS-2, sin embargo, la contribución de los genes no HLA, como la clase CMH I CADENA relacionada A (MICA) 5.1 alelo y la fosfatasa de tipo no receptor de tirosina en proteínas 22 (PTPN22) de genes, está surgiendo. Vang, T. et al. autoimmune‑associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain‑of‑function Modelo patogénico para los síndromes poliglandulares autoinmunes. La enfermedad se determina a través de una predisposición genética y la pérdida de la tolerancia inmunológica . La predisposición genética puede o bien aumentar el riesgo de proteger o de desarrollo de la enfermedad en función del polimorfismo . Tolerancia central se compone de selección tanto positiva como negativa . Resultados de la selección positiva en células T efectoras y las células T reguladoras que entran en la circulación , mientras que la selección negativa elimina las células T con una alta afinidad para la auto- antígenos ( células T autorreactivas ) . Las mutaciones y polimorfismos ( negro ) pueden predisponer a la pérdida de la tolerancia central o dar lugar a un desequilibrio entre las células T efectoras y reglamentarios. Moléculas de clase II antígenos leucocitarios humanos predisponen a la orientación específica de tejido . Abreviaturas: AIRE , gen regulador autoinmune ; CTLA4 , linfocitos T citotóxicos antígeno asociado a 4 ; FOXP3 , gen forkhead cuadro de P3 , HLA , antígenos leucocitarios humanos ; MICA5.1 , CMH clase I gen relacionado con A; PTPN22 , la proteína tirosina fosfatasa , no receptor de 22 ; VNTR , repetición en tándem de número variable 5 ' del gen de la insulina . CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR3/4 Tiroides: HLA DR3 Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA DQ2/8 Vang, T. Nat. Genet , 317–1319

Genes no HLA Timo Factores ambientales y la inmunidad innata
CT Efectoras CT Regulatorias CD4+ CD8+ TREG Timo AIRE MICA5.1 ART Selección Positiva Selección negativa CTLA4 PTPN22 Factores ambientales y la inmunidad innata FOXP3 TREG CD8+ CD4+ Modelo patogénico para los síndromes poliglandulares autoinmunes. La enfermedad se determina a través de una predisposición genética y la pérdida de la tolerancia inmunológica . La predisposición genética puede o bien aumentar el riesgo de proteger o de desarrollo de la enfermedad en función del polimorfismo . Tolerancia central se compone de selección tanto positiva como negativa . Resultados de la selección positiva en células T efectoras y las células T reguladoras que entran en la circulación , mientras que la selección negativa elimina las células T con una alta afinidad para la auto- antígenos ( células T autorreactivas ) . Las mutaciones y polimorfismos ( negro ) pueden predisponer a la pérdida de la tolerancia central o dar lugar a un desequilibrio entre las células T efectoras y reglamentarios. Moléculas de clase II antígenos leucocitarios humanos predisponen a la orientación específica de tejido . Abreviaturas: AIRE , gen regulador autoinmune ; CTLA4 , linfocitos T citotóxicos antígeno asociado a 4 ; FOXP3 , gen forkhead cuadro de P3 , HLA , antígenos leucocitarios humanos ; MICA5.1 , CMH clase I gen relacionado con A; PTPN22 , la proteína tirosina fosfatasa , no receptor de 22 ; VNTR , repetición en tándem de número variable 5 ' del gen de la insulina . CT Autoreactivas CT Órganos Target Adrenal: HLA DR3/4 Tiroides: HLA DR3 Páncreas: HLA DR3/4 Intestino Delgado: HLA DQ2/8

Screening para Estudio de APS
Test Funcionales: TSH, T4l, Cortisol , Glucemia, FSH, LH, Testosterona, Estradiol, PTH Electrolitos Plasmáticos Hemograma Calcemia Autoanticuerpos Contra: Islotes, GAD, Ia2 TPO, TRAb 21 Hidroxilasa, Corteza Suprarrenal Células Parietales, Factor Intrínseco Transglutaminasa Estudio Molecular: Gen Aire (APS I) Tipificación HLA (solo propósito científico en APS II)

Defectos del desarrollo
Síndrome de DiGeorge

10p13-14 fenotipo de DGS-like
Nomenclatura CATCH21 (Cardiac Abnormality/abnormal facies, T cell deficit, Cleft palate, Hypocalcemia debido a delesión 22q11) Síndrome DiGeorge (90%) Síndrome Shprintzen, VCFS (68%) Síndrome Takao, CTAF (30%) 10p13-14 fenotipo de DGS-like 1/ 200,000 nacidos vivos Herencia en el 95% de los casos es esporádica (mutación de novo), autosómico dominante. Es el síndrome con más prevalencia de HPT. Aproximadamente el 80-90% de los pacientes presentan microdelecciones en el cromosoma 22q11 que se denomina CATCH-22 (defectos cardíacos, alteraciones faciales, hipoplasia de timo, alteraciones del paladar e HPT por aplasia o hipoplasia de las glándulas paratiroideas) Se desconoce la prevalencia de la enfermedad y se piensa que está infra-diagnosticada por la gran variabilidad clínica Prevalencia 1/4000

Síndrome de DiGeorge Desarrollo incompleto de la 3° y 4° bolsa faringea Aplasia o hipoplasia tímica (40-93%) J Med Genet 1997;34: Genet Couns 1999;10:11-14 Arch Otolaryngol Head Neck Surg 126: Aplasia o hipoplasia paratiroidea (40-60%) Curr Opin Pediatr 2001;13: J Pediatr 1996;128: Circulation 1997;93: Defectos cardiovasculares (75%) Malformaciones faciales Baja talla Los estudios moleculares demostraron que el 70-80% presentan una microdeleción hemicigota en la región 22q11.21-q11.23 Dentro de este gen las mutaciones puntuales se encontraron en el gen TBX1 Este gen codifica un factor de transcripción T-box que se expresa en los tejidos embrionarios Kobrynski LJ, Lancet. 2007; 370:1443–1452

Diagnóstico Los pacientes que presentan defectos que constituyen el espectro de estos síndromes está indicada la realización del estudio de citogenética molecular: Hibridación in situ fluorescente (FISH), que es la forma de detectar si existe la microdeleción El estudio también estaría indicado en pacientes que sólo tienen alguno de los defectos, sobre todo en las combinación de malformaciones cardiacas y grandes vasos

Defectos Genéticos

Defectos Genéticos El HPT puede presentarse asociado con una variedad de síndromes o trastornos complejos , pueden ser: Familiar mutación de novo Las bases genéticas son la interrupción de uno o más de los pasos en el desarrollo: De las glándulas paratiroides De la producción o secreción de PTH Estos estudios conduce a una clasificación en base a: Alteración del desarrollo de la glándula paratiroidea Anormalidad en la síntesis o la secreción de PTH Insensibilidad a la PTH de los órganos diana Bilezikian JP, JBMR. 2011; 26(10): 2317–2337

HPT, Recesivo ligado-X Agenesia de Glándula Paratiroidea
HPT ligada al cromosoma X de transmisión recesiva 2 familias de Misuri (relacionadas) Afecta solo varones Convulsiones por Hipo-Ca neonatal, niveles indetectables de PTH Agenesia de paratiroides Portadores madres o abuelas Normo-Ca Estudios de ligamiento genético demostró: El gen responsable se localiza en el cromosoma Xq26-27 La inserción de material genético del cromosomas 2p25.3 en la región Xq27.1, causa un defecto de los elementos reguladores que controlan la transcripción del gene SOX3, deteriorando el desarrollo de la glándula paratiroides Las vías moleculares de señalización implicadas en la diferenciación de la bolsa faríngeo en células paratiroideas incluyen número de factores de transcripción: Tbx1 Gata3 GCM2 SOX3 AIRE1 y Hoxa 3/Pax1 Whyte MP, J Pediatr. 1981; 99:608–611 Mumm S, Am J Hum Genet. 1997; 60:153–159 Thakker RV, J Clin Invest. 1990; 6:40–45 Bowl MR. J Clin Invest. 2005; 115:2822–2831

HPT aislado autosómico recesivo Gen Gcm2 o GCMB
Gen Gcm2 (glial cells missing 2) Gene 6p24.2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 El gen Gcm de la Drosophila, el homólogo en el ratón gcm y en el humano de la se denomina GCMB Se expresa casi exclusivamente en las glándulas paratiroideas, lo que sugiere un papel importante en el desarrollo de las mismas Por PCR, Ding y col. (2001) determino que el gen GCMB comprende 15 kb y tiene 5 exones. El sitio de inicio de la transcripción y el codón de iniciación de la traducción están en el exón 1, y el codón de terminación en el exón 5

Modelo Animal Gunther y col. (2000) generaron ratones deficientes en Gcm2 por mutacgenesis dirigida Los ratones: Carecía glándulas paratiroides Eran viables y fértiles y sólo tenía un fenotipo óseo ligeramente anormal Exhibieron: hipo-Cas, hipe-Ps y hiper-Cau sin evidencia de IR, rasgos característicos del HPT La hipo-Cas puede ser corregida por la infusión de PTH, lo que indica que Gcm2 no afecta a la respuesta a la PTH A pesar de la falta de glándulas paratiroides, los ratones deficientes en Gcm2 tenía niveles séricos de PTH idénticos a los ratones normales Los estudios de expresión y ablación identificaron que el timo, expresa Gcm1 otro homólogo Gcm, como una fuente adicional, de PTH Por lo tanto, la supresión Gcm2 descubrió un mecanismo auxiliar para la regulación de la homeostasis del calcio en ausencia de glándulas paratiroides Gunther y col. (2000) sugirieron que este mecanismo de seguridad puede ser una característica de la regulación endocrina Gunther, T. Nature 2000;406:

Familia con HPT aislado familiar homocigota
GCMB Ding. (2001) Familia con HPT aislado familiar homocigota Los parientes asintomáticos eran heterocigotas para la deleción Deleción intragénica de aproximadamente 8-kb del gen Baumber (2005) Familia Pakistaní consanguínea con HPT aislado autosómico recesivo Mutación homocigota en el exón 2 (140 G-T) que sustituía arg 47 por leu (R47L) Modificaba el dominio de unión al DNA .Thomee (2005) 2 hermanos marroquí, hijos de padres primos hermanos Los pacientes tenían PTH bajas pero detectables Esta secreción probablemente resultado de una pequeña actividad residual de la GCMB mutante Mutación en el exón 2 , una sustitución de aminoácidos gli-63-Ser en el dominio de unión a ADN Estudios funcionales: abolió la capacidad de transactivación Bowl (2010) En 2 familias consanguíneas Hindúes con HPT aislado Mutación homocigota R47L Los estudios funcionales: proteína perdió la capacidad de unión de ADN

Síndrome de HPT Sordera y Displasia renal (HDR)
Fue reportado por primera en 1992 vez como un síndrome autosómico dominante en una familia Los pacientes tenían hipocalcemia asintomática con concentraciones séricas indetectables o inapropiadamente normales de PTH y la respuesta normal a la PTH Hipoparatiroidismo (90%) Sordera sensorial (90%) Anomalías del tracto urinario (80%) Autosómico dominante Localizada 10p14-10 Bilous RW, NEJM.1992; 327:1069–1074

Síndrome de HPT sordera y displasia renal
Van Esch (2000) realizaron estudios de mapeo de deleción en 2 pacientes HDR Define una región critica de 200 kb que contiene el gen GATA3 Este gen pertenece a una familia de factores de transcripción de dedos de zinc involucrados en el desarrollo embrionario de los vertebrados. Búsqueda de mutaciones en otros 3 probandos identificó 1 mutación sin sentido y 2 delesiones intragénicas que predijeron pérdida de función, confirmada por la ausencia unión al ADN de la proteína GATA3 mutante GATA3 es esencial en el desarrollo embrionario de las paratiroides, sistema auditivo, y riñones, y su haploinsuficiencia causa el síndrome HDR humano Síndrome de HPT sordera y displasia renal ATG TAG 1 2 1 3 4 5 6 1 TA 1 TA 2 DZ 1 DZ 2 R277X del Zn++ Zn++ Nature :2000;406; J Biol Chem ;279(21): J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(4): J Clin Endocrinol Metab : Hum Mol Genet. 2007; 16:265–275. del

Síndrome de KENNY-CAFFEY Tipo 1; KCS
Gene1q42-q43 Autosómico recesivo Fenotipo: Retardo de crecimiento intraútero y posnatal Hipoparatiroidismo Otoesclerosis Retardo en el cierre de la fontanela anterior Anomalías faciales, en las manos y en los pies No retardo mental Síndrome de Sanjad-Sakati o Hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism syndrome; HRD Gen 1q42-q43 Autosómico recesivo Familias de Medio Oriente Fenotipo: Retardo de crecimiento intraútero y posnatal Hipoparatiroidismo Anomalías faciales y en las manos y en los pies Retardo mental Parvari R, E. Horm Res. 2007; 358:12–21 Sanjad SA, Arch Dis Child. 1991;66:193–196.

Microtúbulos Tubulin TBCE (Chaperona)
El citoesqueleto esta organizado por 3 tipos de fibras, filamentos intermedios, microfilamentos de actina y microtúbulos Los microtúbulos son esenciales para la mitosis, motilidad, reorganización celular y transporte intracelular La subunidad funcional y estructural de los microtúbulos es el heterodímero alpha y beta-tubulina La formación del heterodímero es un proceso complicado y precisa de cofactores que actúen de manera coordenada para facilitar la asociación de alpha con beta-tubulina e incorporarse al microtúbulo tras la hidrólisis de GTP El cofactor E o TBCE, que interacciona con alpha-tubulina tras su liberación para su correcto plegamiento e incorporación al dímero de tubulina y en la despolimerización de microtúbulos Ambos desórdenes se producen por alteraciones en 1q42-q43 que produce mutaciones en el gen TBCE que afecta a los microtúbulos estructurales de diferentes tejidos El hecho de que compartan tantas características clínicas y la alteración genética hace pensar que son un mismo síndrome con expresión diferente

Neuropatía Mitocondrial

Neuropatía Mitocondrial
1-Síndrome de Kearns-Sayre Oftalmoplejía externa progresiva Retinitis pigmentaria atípica Defectos de la conducción cardiaca Antes de los 20 años 2-Síndrome MELAS Acidosis láctica Neutropenia Anemia sideroblástica Disfunción del páncreas exocrino Encefalomiopatía mitocondrial Estos pacientes presentan mutaciones puntuales, deleciones, duplicaciones y reordenamientos del ADN mitocondrial Herencia materna El papel de estos defectos del ADN mitocondrial en la etiología del HPT quedan por esclarecer 3-Síndrome de Deficiencia proteica trifuncional mitocondrial Alteración de la oxidación de los ácidos grasos que se caracteriza por: Neuropatía periférica y Retinopatía pigmentaria Thakker RV. Rev End Metab Dis. 2004; 5:37–51

Defecto en la molécula de PTH

Defecto en la molécula de PTH
Intestino   PTH Cau Pu  Hueso Riñón  Ca y P Ca  y P   1.25(OH)2D  Ca y P Cas Ps

Defecto en la molécula de PTH Gene 11p15.3-15.1
El HPT por mutaciones del gen de PTH son: Muy raros Conducen a la alteración del procesamiento de la molécula de pre-pro-PTH y/o traducción del ARNm La herencia puede ser autosómica recesiva o dominante. Defecto en la molécula de PTH Gene 11p traducida Región no Péptido señal Secuencia pro Péptido PTH traducida Región no 5’ 3’ GEN PTH Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 gc 18 AR NH2 1 10 21 25 COOH PRESECUENCIA CORE HIDROFOBICO PROSECUENCIA Peptido señal CisArg 18 AD SerProl 23 AR Sunthornthepvarakul T, JCEM.1999;84:3792–3796 Parkinson DB, Nat Genet. 1992;1:149–153

Defecto en la molécula de PTH Gene 11p15.3-15.1
Las mutaciones homocigóticas causa niveles muy bajos o indetectables de PTH con hipo-Cas sintomática Análisis de la secuencia del gen de PTH del HPT autosómico dominante aislado revel una sustitución de una sola base (timina / citosina) en el codón 18 del exón 2 La molécula de PTH mutante tiene un efecto dominante negativo que conduce a ninguna o ineficiente translocación de la PTH normal y mutante a través del retículo endoplásmico y apoptosis traducida Región no Péptido señal Secuencia pro Péptido PTH traducida Región no 5’ 3’ GEN PTH Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 gc 18 AR NH2 1 10 21 25 COOH PRESECUENCIA CORE HIDROFOBICO PROSECUENCIA Peptido señal CisArg 18 AD SerProl 23 AR Arnold A, J Clin Invest. 1990; 86:1084–1087 Datta R,. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104:19989–19994

Defectos en la regulación de la secreción de PTH
Hipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante

Defectos en la regulación de la secreción de PTH
Cas Cas  Ps X  Ca y P Ca  y P  Intestino Cau  Pu  PTH  Ca y P Riñón Hueso  1.25(OH)2D

Hipocalcemia Hipercalciurica Autosomica Dominante
Es una forma rara de HPT Es una enfermedad autosómica dominante La PTH no se libera con los niveles habituales de Cas. La reabsorción renal de calcio está disminuída Habitualmente son asintomáticos salvo en períodos de estrés, enfermedad en los que puede aparecer tetania o irritabilidad neuromuscular. Estos pacientes se diferencian del otros HPT porque presentan Hipo-Cas con niveles normales a bajos de PTH y con excreción urinaria inapropiadamente normal (Hiper-Cau relativa) Complicaciones con el tratamiento con VD Gen 3q13 Aproximadamente el: 50% tienen Hipo-Cas leve o asintomática 50% tiene parestesias, espasmos carpopedal y convulsiones 10% tienen Hiper-Cau con nefrocalcinosis o cálculos renales y más del 35% tienen calcificaciones de los ganglios basales y ectópicos Poliuria y polidipsia, estando normo-Cas Hipo-Mgs Nesbit, M. NEJM. 2013;368: El Síndrome de hipocalcemia hipercalciuria autosómica dominante (HHAD). El Síndrome de hipocalcemia hipercalciuria autosómica dominante (HHAD). Este síndrome se asocia a niveles inapropiadamente bajos de PTH para el nivel de calcemia. Generalmente los portadores de HHAD son asintomático y en el laboratorio la hipocalcemia se asocia hipomagnesemia y los niveles de calciuria son inapropiadamente elevados o francamente elevados en el momento del diagnóstico y los niveles de PTH en el rango normal bajo. El tratamiento de estos pacientes genera más frecuentemente complicaciones secundarias al mismo en relación a los pacientes con otros tipos dehipoparatiroidismo (hipercalciuria, nefrocalcinosis e insuficiencia renal y con calcemias que pueden aun no llegar al rango normal desarrollan poliúria y polidipsia es decir una diabetes insípida nefrogénica). En el pasado estos individuos fueron catalogados como HPT idiopáticos debido a la insensibilidad de la metodología para detectar valores bajos de PTH. Estos pacientes tienen la curva de PTH/ Ca corrida hacia la izquierda mostrando la presencia de una alteración en el set point de secreción de PTH para el calcio. El rasgo se hereda en forma autosómica dominante. En estudios de ligamiento genético de grandes familias informativas se demostró que el gen candidato se localizaba en el locus 13 del brazo largo del cromosama 3.

Receptor sensor de calcio
Clonado en el año 1993 por Brown y col. (Nature 1993) El gen que codifica esta proteína se localiza en el cromosoma 3q El gen RSCa se encuentra en el cromosoma 3q13.3-q21, y codifica una proteína de superficie celular de 1078 aminoácidos que se expresa en las células principales de las glándulas paratiroides y también en las células que revisten el túbulo renal Pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Siete dominios transmembranarios En la glándula paratiroides detecta pequeños cambios de la concentración de calcio extracelular y regula la transcripción del gen de PTH Se expresa en el túbulo renal distal regula la excreción renal de calcio Es vital para mantener los niveles normales de calcio sérico Pearce SH, NEJM. 1996;335:1115–1122 Brown EM, NEJM. 1995;333:234–240

Es un Rc. acoplado a proteína G, con un gran DEC.
El DEC (aa ) tiene forma bilobulada, por la presencia de los dominios venus flytrap domain (VFTD, atrapamoscas de Venus) Tiene 5 sitios de Ca, el mayor se encuentra en la hendidura entre los lóbulos La unión del ligando, cierra los lóbulos y desencadena la transmisión de señales al DC Parte de este gran ECD ( desde el residuo de aminoácido 36 hasta el residuo de aminoácido 513 ) parece estar estructuralmente relacionada con la estructura bilobulado ( " atrapamoscas de venus " ) de proteínas de unión periplásmicas bacterianas ( ) ( Figura 1 ) , y el hipotéticamente el cierre de los dos lóbulos después de la unión de ligandos desencadena la transmisión de señales desde el ECD de bucles citoplásmicos de señalización del receptor . El ECD de CaR se cree que es el sitio de unión a Ca2 + ( 15,16 ) y contiene 11 sitios potenciales de N - glicosilación enlazados ( 17,18 ) y un total de 19 cisteínas , nueve de los cuales es altamente conservado y situado en el extremo de el ECD , y que constituye el denominado dominio rico en cisteína que desempeña un papel crítico en la transducción de señal a partir del correspondiente " atrapamoscas de Venus " dominio para el dominio transmembrana siete ( 19 ) ( Figura 1 ) . Estudios recientes han demostrado que el coche se expresa en la superficie celular como intermolecular dímero disulfuro (20,21 ) y los residuos de cisteína que son críticos para la dimerización de automóviles han sido identificados ( 13,22 ) . Por otra parte , la heterodimerización de los coches mutantes y las interacciones intermoleculares del receptor heterodimérico se ha demostrado que ser funcionalmente importante para la señalización dependiente del receptor ( 23,24 ) y los hallazgos recientes han sugerido que el coche tiene al menos dos tipos distintos de motivos que median la dimerización y funcionales interacciones : interacciones covalentes que implican enlaces disulfuro intermoleculares no covalentes y , posiblemente , interacciones hidrófobas ( 22 ) . La mayoría de las mutaciones de activación e inactivación naturales descritos hasta ahora se encuentra en el ECD ( Tabla 1 ) y un grupo de mutaciones activadoras naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136 , lo que sugiere que esta región es muy importante para el mantenimiento de los inactivos conformación del coche ( 25 ) .

Contiene 19 cisteínas 9 Altamente conservadas ’dominio rico en cisteína’, crítico en la transducción de señal desde el " atrapamoscas de Venus " al DTM Parte de este gran ECD ( desde el residuo de aminoácido 36 hasta el residuo de aminoácido 513 ) parece estar estructuralmente relacionada con la estructura bilobulado ( " atrapamoscas de venus " ) de proteínas de unión periplásmicas bacterianas ( ) ( Figura 1 ) , y el hipotéticamente el cierre de los dos lóbulos después de la unión de ligandos desencadena la transmisión de señales desde el ECD de bucles citoplásmicos de señalización del receptor . El ECD de CaR se cree que es el sitio de unión a Ca2 + ( 15,16 ) y contiene 11 sitios potenciales de N - glicosilación enlazados ( 17,18 ) y un total de 19 cisteínas , nueve de los cuales es altamente conservado y situado en el extremo de el ECD , y que constituye el denominado dominio rico en cisteína que desempeña un papel crítico en la transducción de señal a partir del correspondiente " atrapamoscas de Venus " dominio para el dominio transmembrana siete ( 19 ) ( Figura 1 ) . Estudios recientes han demostrado que el coche se expresa en la superficie celular como intermolecular dímero disulfuro (20,21 ) y los residuos de cisteína que son críticos para la dimerización de automóviles han sido identificados ( 13,22 ) . Por otra parte , la heterodimerización de los coches mutantes y las interacciones intermoleculares del receptor heterodimérico se ha demostrado que ser funcionalmente importante para la señalización dependiente del receptor ( 23,24 ) y los hallazgos recientes han sugerido que el coche tiene al menos dos tipos distintos de motivos que median la dimerización y funcionales interacciones : interacciones covalentes que implican enlaces disulfuro intermoleculares no covalentes y , posiblemente , interacciones hidrófobas ( 22 ) . La mayoría de las mutaciones de activación e inactivación naturales descritos hasta ahora se encuentra en el ECD ( Tabla 1 ) y un grupo de mutaciones activadoras naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136 , lo que sugiere que esta región es muy importante para el mantenimiento de los inactivos conformación del coche ( 25 ) .

11 sitios de N- glicosilación
Parte de este gran ECD ( desde el residuo de aminoácido 36 hasta el residuo de aminoácido 513 ) parece estar estructuralmente relacionada con la estructura bilobulado ( " atrapamoscas de venus " ) de proteínas de unión periplásmicas bacterianas ( ) ( Figura 1 ) , y el hipotéticamente el cierre de los dos lóbulos después de la unión de ligandos desencadena la transmisión de señales desde el ECD de bucles citoplásmicos de señalización del receptor . El ECD de CaR se cree que es el sitio de unión a Ca2 + ( 15,16 ) y contiene 11 sitios potenciales de N - glicosilación enlazados ( 17,18 ) y un total de 19 cisteínas , nueve de los cuales es altamente conservado y situado en el extremo de el ECD , y que constituye el denominado dominio rico en cisteína que desempeña un papel crítico en la transducción de señal a partir del correspondiente " atrapamoscas de Venus " dominio para el dominio transmembrana siete ( 19 ) ( Figura 1 ) . Estudios recientes han demostrado que el coche se expresa en la superficie celular como intermolecular dímero disulfuro (20,21 ) y los residuos de cisteína que son críticos para la dimerización de automóviles han sido identificados ( 13,22 ) . Por otra parte , la heterodimerización de los coches mutantes y las interacciones intermoleculares del receptor heterodimérico se ha demostrado que ser funcionalmente importante para la señalización dependiente del receptor ( 23,24 ) y los hallazgos recientes han sugerido que el coche tiene al menos dos tipos distintos de motivos que median la dimerización y funcionales interacciones : interacciones covalentes que implican enlaces disulfuro intermoleculares no covalentes y , posiblemente , interacciones hidrófobas ( 22 ) . La mayoría de las mutaciones de activación e inactivación naturales descritos hasta ahora se encuentra en el ECD ( Tabla 1 ) y un grupo de mutaciones activadoras naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136 , lo que sugiere que esta región es muy importante para el mantenimiento de los inactivos conformación del coche ( 25 ) .

Se expresa en la superficie celular como dímero
Los residuos de cisteína son críticos para la dimerización Por uniones: Covalentes, enlaces disulfuro No covalentes, hidrófobas Parte de este gran ECD ( desde el residuo de aminoácido 36 hasta el residuo de aminoácido 513 ) parece estar estructuralmente relacionada con la estructura bilobulado ( " atrapamoscas de venus " ) de proteínas de unión periplásmicas bacterianas ( ) ( Figura 1 ) , y el hipotéticamente el cierre de los dos lóbulos después de la unión de ligandos desencadena la transmisión de señales desde el ECD de bucles citoplásmicos de señalización del receptor . El ECD de CaR se cree que es el sitio de unión a Ca2 + ( 15,16 ) y contiene 11 sitios potenciales de N - glicosilación enlazados ( 17,18 ) y un total de 19 cisteínas , nueve de los cuales es altamente conservado y situado en el extremo de el ECD , y que constituye el denominado dominio rico en cisteína que desempeña un papel crítico en la transducción de señal a partir del correspondiente " atrapamoscas de Venus " dominio para el dominio transmembrana siete ( 19 ) ( Figura 1 ) . Estudios recientes han demostrado que el coche se expresa en la superficie celular como intermolecular dímero disulfuro (20,21 ) y los residuos de cisteína que son críticos para la dimerización de automóviles han sido identificados ( 13,22 ) . Por otra parte , la heterodimerización de los coches mutantes y las interacciones intermoleculares del receptor heterodimérico se ha demostrado que ser funcionalmente importante para la señalización dependiente del receptor ( 23,24 ) y los hallazgos recientes han sugerido que el coche tiene al menos dos tipos distintos de motivos que median la dimerización y funcionales interacciones : interacciones covalentes que implican enlaces disulfuro intermoleculares no covalentes y , posiblemente , interacciones hidrófobas ( 22 ) . La mayoría de las mutaciones de activación e inactivación naturales descritos hasta ahora se encuentra en el ECD ( Tabla 1 ) y un grupo de mutaciones activadoras naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136 , lo que sugiere que esta región es muy importante para el mantenimiento de los inactivos conformación del coche ( 25 ) .

Mutaciones activantes naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136
Esta región importante para el mantener la conformación inactiva del RSCa Parte de este gran ECD ( desde el residuo de aminoácido 36 hasta el residuo de aminoácido 513 ) parece estar estructuralmente relacionada con la estructura bilobulado ( " atrapamoscas de venus " ) de proteínas de unión periplásmicas bacterianas ( ) ( Figura 1 ) , y el hipotéticamente el cierre de los dos lóbulos después de la unión de ligandos desencadena la transmisión de señales desde el ECD de bucles citoplásmicos de señalización del receptor . El ECD de CaR se cree que es el sitio de unión a Ca2 + ( 15,16 ) y contiene 11 sitios potenciales de N - glicosilación enlazados ( 17,18 ) y un total de 19 cisteínas , nueve de los cuales es altamente conservado y situado en el extremo de el ECD , y que constituye el denominado dominio rico en cisteína que desempeña un papel crítico en la transducción de señal a partir del correspondiente " atrapamoscas de Venus " dominio para el dominio transmembrana siete ( 19 ) ( Figura 1 ) . Estudios recientes han demostrado que el coche se expresa en la superficie celular como intermolecular dímero disulfuro (20,21 ) y los residuos de cisteína que son críticos para la dimerización de automóviles han sido identificados ( 13,22 ) . Por otra parte , la heterodimerización de los coches mutantes y las interacciones intermoleculares del receptor heterodimérico se ha demostrado que ser funcionalmente importante para la señalización dependiente del receptor ( 23,24 ) y los hallazgos recientes han sugerido que el coche tiene al menos dos tipos distintos de motivos que median la dimerización y funcionales interacciones : interacciones covalentes que implican enlaces disulfuro intermoleculares no covalentes y , posiblemente , interacciones hidrófobas ( 22 ) . La mayoría de las mutaciones de activación e inactivación naturales descritos hasta ahora se encuentra en el ECD ( Tabla 1 ) y un grupo de mutaciones activadoras naturales y artificiales se encuentra entre los residuos Ala116 y Pro136 , lo que sugiere que esta región es muy importante para el mantenimiento de los inactivos conformación del coche ( 25 ) . Hauache OM. Braz J Med Biol Res. 2001;34:577–84

Receptor sensor de calcio
Mutación Activarte

Canal de rectificación de potasio hacia dentro subfamilia J Miembro 1
Localización Fenotipo Gen/Locus 3q21.1 Hipocalcemia, autosómica dominante > 40 Mutaciones activantes RSCa Watanabe (2002) Hipocalcemia, autosómica dominante, con S. de Bartter Hombre de 19 años y una mujer de 26 años Después de nacer tetania e Hipo-Cas y Hipo-Mgs, Hipo-K, alcalosis metabólica, Hiperreninemia y Hiperaldosteronemia RSCa Identificaron mutación con sentido heterocigota en el gen CASR En ratas se demostro que la activación del RSCa por concentraciones más altas de calcio extracelulares inhibe la actividad del canal de K medular renal (KCNJ1) L125P C131W A843E 19p13.3 Thakker (2001) Hipocalcemia, autosómica dominante 2 Causada por la mutación en el gen GNA11, en el cromosoma 19p13 ARG181GLN PHE341LEU ARG60CYS SER211TRP Canal de rectificación de potasio hacia dentro subfamilia J Miembro 1 La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas-G), moduladores o transductores en varios sistemas de señalización transmembrana.

Otras causas Déficit severo de magnesio el mecanismo es múltiple hay una disminución de la liberación de PTH, el mecanismo no es conocido en detalle pero en parte se piensa que la hipo-Mgs incrementaría la actividad de la subunidad alfa de la proteína G asociada al RSCa. Se asocia a resistencia a la acción de la PTH a nivel del hueso probablemente por interferir con la generación de AMPc inducido por PTH Alcalosis

Resistencia a la acción
Hipomagnesemia Pseudohipoparatiroidismo

Resistencia a la acción de PTH
Cas Cas  Ps   Ca y P Ca  y P  Intestino Cau Pu PTH X X  Ca y P Riñón Hueso 1.25(OH)2D

Pseudohipoparatiroidismo
Es un grupo de endocrinopatías raras, caracterizadas por Hipo-Cas, Hiper-Ps y aumento de la PTH, debido a una resistencia variable a dicha hormona en sus órganos diana, fundamentalmente el túbulo renal proximal Los primeros casos fueron descritos por Albright en 1942 La administración de PTH exógena a los pacientes afectados no demostraba un aumento del AMPc urinario por lo que se sugirió que el defecto se encontraba a nivel del Rc. de la PTH o post-receptor Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

Receptor de PTH. Proteína G
En función del fenotipo y la bioquímica asociada, divide en diversos subtipos PHP-Ia, PHP-1b, PHP-Ic y PHP-II) Siendo los 2 más frecuentes el Ia y el Ib Estas 2 formas de PHP están causadas por defectos en el locus GNAS (20q ), donde se encuentra el gen GNAS, que codifica para la proteína Gsα El PHP-Ic está causado asimismo por defectos en el gen GNAS, aunque no está totalmente descartado que sea un subtipo de PHP-Ia y no una entidad propia No se conoce la causa molecular del PHP-II. PTH Gs RcPTH Gq AC FLC El locus GNAS está sometido a impronta genómica (imprinting), un fenómeno epigenético que afecta a un pequeño número de genes autosómicos El imprinting implica que la expresión de dichos genes es diferente si procede del alelo materno o del paterno Las regiones improntadas a menudo contienen genes asociados regulados coordinadamente En el locus GNAS, por tanto, el fenotipo clínico debido a las diferentes alteraciones moleculares varía en función de su origen parental, así como del tejido donde se producen AMPc DAG PI3 ATP PIP2 PKA PKC Ca++ Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

PHP-Ia: Enfermedad autosómica dominante
Hallazgos físicos que se denominan “osteodistrofia hereditaria de Albright” (AHO), que se caracterizan por: estatura baja, cara redonda, braquidactilia, obesidad, calcificaciones subcutáneas (osteoma cutis) y retraso intelectual. El retraso intelectual es variable y parece deberse más a la alteración de la proteína G más que a la Hipo-Cas crónica, ya que en otros tipos de HPT no aparece Resistencia a la PTH, lo que provoca la Hipo-Cas y la Hiper-Ps Menor producción de AMPc en respuesta a la administración de PTH Resistencia a otras hormonas que actúan a través de la proteína G: TSH, LH, FSH , GHRH, etc., con variable intensidad La actividad eritrocitaria de Gsα está reducida al 50% A nivel molecular, se debe a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS, que codifica la proteína Gsα. Estas mutaciones provocan una incapacidad de la proteína G de activar la adenilato ciclasa y la unión de la PTH con su receptor, impidiendo su respuesta. Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

Pseudo-pseudohipoparatiroidismo
Se origina cuando la mutación es trasmitida por el alelo paterno Tienen las características fenotípicas de la osteodistrofia hereditaria de Albright pero sin alteraciones bioquímica Esto es debido a que el gen GNAS es expresado a partir del alelo materno en los tejidos donde actúan PTH, TSH, LH, FSH (túbulos proximales renales, tiroides y ovarios) por lo que funcionan con normalidad en el caso de que la mutación esté en el alelo paterno, alelo que no se expresa en dichos tejidos Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

PHP-Ib: Se caracteriza por resistencia a la PTH
Ausencia de fenotipo AHO y de resistencia plurihormonal (a veces hay moderada resistencia a TSH) Tienen una menor respuesta en de AMPc en respuesta a la administración de PTH La actividad eritrocitaria de Gsα es normal o levemente baja Molecularmente, se debe a cambios del patrón de metilación del locus GNAS (pérdida de metilación del exón A/B materno, a veces combinado con defectos epigenéticos de otras regiones del locus GNAS) Puede ser heredada de manera autosómica dominante, en la mayoría de los casos ocurre de manera esporádica Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

PHP-Ic Es una entidad clínicamente igual al PHP-Ia Resistencia plurihormonal Fenotipo AHO Respuesta baja de AMPc tras administración de PTH La única diferencia está en que, en los pocos casos descritos de PHP-Ic, la actividad eritrocitaria de Gsα se mantiene A nivel molecular, el PHP-Ic se debe también a mutaciones inactivantes en el alelo materno del gen GNAS La escasa casuística y las semejanzas con el PHP-Ia hacen dudar que sea un subtipo del mismo Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

PHP-II: Es un pseudohipoparatiroidismo sin alteración genética en la región del locus GNAS Tienen Hipo-Cas, Hiper-Ps y resistencia a la PTH No presentan fenotipo AHO La respuesta del AMPc a la administración de PTH exógena es normal No hay otras afectaciones hormonales Parece que la alteración se produce en relación con un déficit severo de VD Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

Osificación heterotópica Infusión de PTH Actividad de Gsα
Fenotipo AHO Resistencia hormonal Osificación heterotópica Infusión de PTH Actividad de Gsα Defecto genético de locus GNAS PHP-Ia Si Múltiple Si (s.c.) ↓ AMPc Reducida Mutación materna inactivante en gen GNAS PHP-Ib No PTH, (TSH) Normal (un poco baja) Pérdida de metilación en locus GNAS PHP-Ic Normal PHP-II PTH no ↑ AMPc ¿? PPHP Ninguna Mutación paterna inactivante en gen GNAS Mantovani G. JCEM. 2011; 96(10):

Condroplasia letal tipo Blomstrand (BLC)
Prevalencia: <1/ Herencia: Autosómico recesivo Edad de aparición: Neonatal / infancia Es un trastorno poco frecuente, se caracteriza por letalidad temprana elevada, una maduración precoz de los huesos y diferenciación acelerada de los condrocitos Suelen nacer prematuramente y mueren al poco de nacer Se presenta como un síndrome dismórfico severo, por la presencia de extremidades muy cortas Los estudios radiológicos revelan una hiperdensidad de todo el esqueleto y osificación avanzada Hiperplasia 2° de las glándulas paratiroideas como resultado de una presunta hipocalcemia El diagnóstico: semanas de gestación por ecografía transvaginal La BLC se asocia con la mutación que provoca pérdida de función del gen del receptor PTH/PTHrP (PTHR1) Jobert AS, J Clin Invest. 1998;102:34–40 Zhang P, JCEM. 1998; 83:3373–3376 Karaplis AC, Endocrinology. 1998; 139:5255–5258

Defecto genetico/Locus Aislado Autosomico recessivo PTH/11p15
HPT Defecto genetico/Locus Aislado Autosomico recessivo PTH/11p15 GCMB/6p24.2 Autosomico dominante PTH/11p15 RSCa/3q21.1 Ligado al X SOX3/Xq26-27 Con otros defectos Sindrome Poliglandular autoimmune AIRE/21q22.3 Sindrome de DiGeorge TBX1/22q11 Síndrome de HPT-retraso-dismorfia TBCE/1q42-43 Síndrome de HPT-sordera-displasia renal GATA3/10p13-14 Trastornos mitocondriales asociadas con HPT Sindrome Kearns-Sayre Gemoma Mitocondrial Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo ictus El síndrome de deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial Desconocido Otras Defecto en la acción de PTH Pseudo-HPT Tipo 1a GNAS/20q13.3 Tipo 1b Condroplasia letal tipo Blomstrand PTHR1/3p22-p21.1

Diagnóstico Es importante hacer una buena anamnesis para determinar si hay historia familiar de hipo o hipercalcemia, que sugiera una causa genética o la presencia de otras endocrinopatías para determinar una causa autoinmune La exploración física tiene que incluir de forma especial la piel y uñas en busca de calcificaciones subcutáneas, candidiasis y valorar características del crecimiento, fenotipo, presencia o no de sordera, alteraciones renales u otras anomalías congénitas En cuanto a los signos clínicos de Hipo-Cas (Chvostek y Trousseau) tener en cuenta que pueden presentarse en la población normal y no presentarse en los pacientes con Hipo-Cas El signo de Trousseau parece ser relativamente específico presentándolo < del 1% de la población normal y el 94% de los pacientes con Hipo-Cas

Laboratorio Debe determinarse:
Tanto el calcio total como el ionizado Albúmina Fósforo Magnesio Creatinina PTH intacta 25VD La determinación de 1,25 (OH)2 VD no es necesaria en la primera evaluación

Laboratorio En el HPT y pseudo-HPT se observa:
Hipo-Cas e Hiper-Ps con niveles adecuados de magnesio, proteínas y función renal normal Con una única micción por la mañana junto con la analítica sanguínea se puede calcular la RTP que se encuentra aumentada Los niveles de PTH son bajos en el HPT y elevados en el Pseudo-HPT Hacer un FG de 24 horas es muy útil para diagnosticar por ejemplo una hipocalcemia secundaria a mutación activante del RSCa, en la cual la Cau es > que en el resto de los HPT

Estudios Complementarios
El resto de la exploraciones complementarias a realizar (Rx, TAC, estudio genético… ) se decidirán en orden a la sospecha diagnóstica que nos orienten los datos anteriormente mencionados El test de Ellsword-Howard modificado (infusión de PTH exógena para ver la modificación del AMPc en orina a la misma) para el diagnóstico de las diferentes formas de Pseudohipoparatiroidismo está en desuso, por una parte por la dificultad que presenta la obtención de PTH exógena y por el avance de la biología molecular en el diagnóstico de esta patología

Algoritmo diagnóstico
Hipocalcemia Confirmar el diagnóstico y Ca iónico Mgs 25VD PTHi Bajo Normal Normal Baja Normal/Baja Alta Evaluar causas de déficit de VD Alcoholismo Quemaduras Diarrea crónica Poliuria Hiper-Cas Hiperaldosteronismo SMA Desnutrición Medicamentos Evaluar Causas de HPT Evaluar Causas de HPT-2 Pseudo-HPT Raquitismos VD dependiente I y II Bilezikian JP,JBMR. 2011; 26(10): 2317–2337

Diagnostico Diferencial
El paciente con Hipo-Cas puede albergar uno de una serie de trastornos Las diferentes formas de HPT Si la Hipo-Cas se asocia con PTH inapropiadamente baja: HPT Una vez sospechado, es importante confirmar la presencia de un nivel de calcio ionizado bajo con Mgs normal La Hipo-Mgs puede disminuir la PTH debe ser corregido Hipo-Cas e Hiper-Ps, con PTH intacta elevados confirma que las glándulas paratiroides son funcionales con respuesta apropiadamente a la Hipo-Cas. El fenotipo ODHA haría sospechar resistencia a la PTH y Pseudo-HPT Ante la sospecha de HPT la causa mas frecuente es el daño a las glándulas paratiroides durante la cirugía tiroidea o paratiroidea, evaluar antecedentes quirúrgicos. Antecedentes de radiación externo o tratamiento con I-131

Diagnostico Diferencial
La Hipo-Cas autosómica dominante es una de las primeras consideraciones a tener en cuenta. Estos individuos manifiesta perfiles similares a los pacientes con HPT idiopático o Post-Qx. La Hipo-Cas suele ser más leve y, rara vez sintomática. Tienden a tener Hiper-Cau esta es difícil de evaluar en un paciente individual. El Screening familiar es útil, la herencia autosómico dominante y con alta penetración. El diagnóstico definitivo es por secuenciación del gen del RSCas La siguiente causa es la autoinmune pude ser aislada o como parte de APS-1. Realizar una HC completa familiar es esencial en los siguientes diagnósticos. APS-1 es en general AR, por lo cual los padres se omite El HPT sin fenómenos autoinmunes, las entidades autosómica dominante o recesiva, y la forma recesiva ligada al cromosoma X. Entidades extremadamente raras. Si presenta múltiples anomalías además del HPT considerar: S. DiGeorge , mutaciones de genes mitocondriales, el síndrome de HRD.

Tratamiento agudo En el HPT, hipocalcemia sintomática puede ser una emergencia médica que requiere la administración intravenosa de calcio El valor de Cas corregido considerado como un umbral es de 7,5 mg/dl Los síntomas generalmente dictan la decisión de tratamiento agudo: tetania o convulsiones o alteración en el ECG consiste en una urgencia de atención rápida. Gluconato de calcio IV. Diez ml de gluconato de Ca al 10% diluido en 100 ml de D/A al 5% por vía IV durante 5-10 minutos. (proporciona 90 mg de Ca elemental) Seguido por una infusión continua de: 15 mg de Ca/ kg (10 ampollas (900 mg de calcio elemental) diluido en 1 L de D/A 5% a razón de 50 ml / h. en más de 8 horas, elevará el Cas 2 mg / dl Si la situación lo amerita (Ej. tratamiento con digoxina), monitoreo con ECG En caso de deficiencia de magnesio, se debe suministrar en paralelo Shoback D N Engl J Med. 2008; 359:391–403

Tratamiento Crónico Los objetivos principales:
Cas total: en el rango normal-bajo Ps en el rango normal-alta Cau: <300 mg/d Producto calcio-fosfato < de 55 mg 2 / dL2 Las opciones de tratamiento actuales: Calcio oral VD (incluidos sus metabolitos y análogos) Diuréticos tiazídicos En situaciones especiales, quelantes del fósforo, dieta hiposódica , dieta baja en fosfato

Tratamiento Crónico Calcio: Se recomienda los suplementos de calcio como carbonato de calcio y citrato de calcio, siendo este último más util en los pacientes con aclorhidria La cantidad de calcio que se necesita es variable desde 1 g / d hasta un máximo de 9 g / d VD: es fundamental 1,25 (OH) 2VD (calcitriol), el metabolito activo de la VD, mantiene el Cas, al mejorar la absorción intestinal de calcio. Promueve la remodelación ósea a través de la vía de señalización de RANKL. Dosis: 0,25 -2,0 mg / d y puede aumentar el Cas en 3 días. En dosis media: 0,25-0,75 mg / d, el calcitriol se administra en dosis divididas VD2 (ergocalciferol) o VD3 (colecalciferol) se utiliza a menudo junto con el metabolito activo de la VD. La vida media más larga (2-3 semanas) ayuda a proporcionar un control más parejo en relación a la vida media muy corta del calcitriol, (horas). Dosis: puede ser similar a las cantidades de los normales ( UI diarias) o dosis muy altas ( semanal o incluso más) El análogo alfacalcidol (1-alfa-hidroxi-VD3), que se convierte rápidamente a 1,25 (OH) 2VD3 in vivo, puede ser útil Diuréticos tiazídicos: mejoran la reabsorción de calcio renal tubular distal, reducen la excreción urinaria de calcio y por lo tanto a veces son de valor en el HPT

Tratamiento Porcentaje de calcio elemento según la sal Sal
Calcio elemental (%) Carbonato de calcio 40 Gluconato de calcio 9 Lactato de calcio 13 Citrato de calcio 21 Glucobionato de calcio 6.6 Fosfato tricálcico 39

Tiempo para revertir el efecto tóxico
Tratamiento Preparaciones de Vitamina D Tiempo para revertir el efecto tóxico Dosis Ergocalciferol (V D2) 17-60 días UI/día Calcitriol (1,25-(OH)2D3) 2-10 días ug/día Alfacalcidol (1-OH-D3) 5-10 días ug/día

Complicaciones 41% Tenian TFG < de 60 ml/min · 1.73 m2, IRC estadio 3 Imagenes renale,54: 31% litiasis renal o nefrocalcinosis TC, 32: 52% Calcificaciones de los ganglios de la base 52% episodios de Hipo-Cas 12% episodios de Hiper-Cas 7% Convulsiones por Hipo-Cas 1 paciente cardiomiopatia dilatada por Hipo-Cas 21pacientes sufrieron un total de 44 Fx: 12 vertebra, 8 costilla, 5 tobillo, 5 de dedos, 5 MS, 4 metatarsiano, 2 nariz, y uno de cada muñeca, la cadera y la clavícula CasXPs: 35.4 ± 9.0 mg2/dl2 Mitchell DM, JCEM. 2012,97(12):

Autotransplante Cuando ha ocurrido una resección inadvertida o inevitable de una glándula paratiroides o se ha producido daño de su irrigación durante una cirugía tanto en lesiones benignas y malignas tiroideas, ésta debe ser fragmentada y luego trasplantada en el músculo esternocleidomastoideo o un músculo del antebrazo. El autotrasplante tiene una efectividad de casi el 100% gracias a que el tejido paratiroideo logra una vascularización muy rápida en el músculo, estando a la semana prendido y a las 2 ó 3 semanas con funcionalidad completa También el tejido paratiroideo puede ser crioprecervado y posteriormente trasplantado pero la efectividad es menor (50%) Shaha AR. J Surg Oncol 1991; 46: 21-4. Testini M Transplant Proc 2007;39:

Autotransplante 19 42 17 Sin autotransplante Con autotransplante
1 glándula 2 glándulas n 129 19 6 Hipo-Cas-T (%) 21 33 Hipo-Cas-P (%) 7,8 Inmediato Criopreservado n 18 12 Tejido Funcional (%) 61 42 Discontinuar el tratamiento (%) 55 17 Karakas E Endocr Regul ;42(2-3):39-44 Herrera M. Arch Surg. 1992;127(7):

Autotransplante Cheng YL. Arch Surg 2001;136:

Alotransplante de células paratiroideas
Procedimiento, técnicamente fácil Inconveniente de la supervivencia del injerto a largo plazo Para evitar el rechazo necesitan inmunosupresión, los efectos secundarios de esta medicación limitan su uso Intentando salvar este obstáculo se han realizado diversos programas de investigación in vitro y con modelos animales encaminadas al estudio de las propiedades inmunológicas del tejido trasplantado, métodos de cultivo de tejido paratiroideo, técnicas de reducción de los antígenos de histocompatibilidad de la clase I y II e inmunomodulación de los trasplantes Sollinger H.W.,. Transplantation 1983; 36: Tolloczko T Transplantation Proceedings 1997; 29:

Alotransplante y Xenotrasplante paratiroideo sin inmunosupresión
Se comenzó a pensar en la forma de proteger del huésped el tejido implantado, de forma que se ideó una membrana que lo “aislara”. Las primeras experiencias se iniciaron en 1980 realizando una cápsula semipermeable con alginato (microencapsulación) En modelos animales se objetivó la potencial carcinogénesis de este alginato, por lo que se trabajó en la manera de conseguir un alginato más puro, amitogénico, consiguiendo con éste muy buenos resultados en xenotrasplante de humano a ratas Timm S., A. Microsurgery 2001; 21: Hasse C, World J Surg Nov;24(11):1361-6

PTH(1-34), control de calcemia y calciuria
n: 27 Edad: 18–70 años Dosis media de PTH (sc): ug (0.5 ug/kg dosis) cada 12hs. Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:

PTH(1-34), Densidad Mineral Ósea
Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:

PTH(1-34) niños Estudio randomizado cruzado
Se comparó un régimen de 2 dosis vs una dosis n: 14 Edad: 4–17 años Dosis de inicio: ug/kg/d Ajuste de dosis 15% cada 15 días. 2 dosis: ug/d vs 1 dosis : g/d; P Winer, K. K. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

Tratamiento PTH (1-34) Randomizado controlado Comparar en niños tratamiento PTH 1-34 vs calcitriol n:12 (5-14 años) Duración 3 años Dosis: ug/kg (27 ug/dosis) y calcitriol ug/kg (0.3 ug/dosis) Winer KKJ Clin Endocrinol Metab (6):2680-8

Tratamiento PTH (1-34) *p<0,05
Winer KKJ Clin Endocrinol Metab (6):2680-8

Tratamiento del Hipoparatiroidismo crónico con PTH 1-84
n: 30 hipoparatiroidismo PTH(1-84) 100 μg por día (sc), 24 meses Basal 24 meses p Dosis de Calcio (mg/día) 3030 ± 2325 1661 ± 1267 * < 0.05 Dosis Calcitriol (ug/día 0.68 ± 0.5 0.40 ± 0.5 DMO columna (% de cambio) ↑2.9 ± 4% DMO CF (% de cambio) ↔ DMO R-33% ↓2.4 ± 4% Rubin MR, Osteoporosis International 2010; 21 (11):

Objetivo: comparar PTH 1-34, por la bomba de insulina, vs. 2 veces/d
n: 8 HPT-Post-Qx (edad: 46 ± 5,6 años= Bomba de PTH vs. 2 veces/d produce: < fluctuación en el Cas  > del 50% del Cau (p = 0,002)  del 65% en la dosis de PTH para mantener Normo-Cas [13 ± 4 vs. 37 ± 14 μg/d, P < 0.001]  Mgs (p = 0.02) Mgu  (< necesidad de suplementos de Mg) Normalilizó marcadores óseos La bomba de la PTH 1-34 proporciona la mejor aproximación para la terapia de reemplazo del HPT Winer KK, JCEM :391–399

PTH (1-84): Prospectivo cuatro años
Cusano NE, Cusano NE, PTH (1-84): Prospectivo cuatro años Cusano NE, OBJETIVO: Efecto de 4 años de PTH (1-84) en el tratamiento del HPT DISEÑO: 27 sujetos tratados con PTH (1-84) por 4 años, RESULTADOS: El tratamiento con PTH (1-84) redujo los requerimientos de calcio en un 37% (P = 0,006) y los requisitos de 1,25-VD en un 45% (P = 0,008) Siete sujetos (26%)suspendieron la 1,25-VD La concentración de calcio en suero se mantuvo estable, y el calcio urinario y la excreción de fósforo disminuyó Cusano NE, Cusano NE, Cusano NE. JCEM. 2013;98(1):137-44

PTH (1-84): Prospectivo cuatro años
DMO: Columna lumbar ↑ un 5,5 ± 9% a los 4 años (P <0,0001) Cuello femoral y cadera total BMD se mantuvieron estables A los 4 años, el radio distal DMO no fue diferente de la línea de base Hiper-Cas: 11 episodios en ocho sujetos con la mayoría entro de los primeros 6 meses y resolvieron con ajuste de suplementos de calcio y VD Los MRO ↑ significativamente, 3 veces del basal a los 6-12 meses (P <0,05 para todos), luego  y se estabilizaron a los 30 meses

Análisis histomorfométrico
En 64 sujetos con HPT tratados con PTH (1-84) 100 ug cada dos días durante 2 años. Los sujetos se sometieron a biopsias percutáneas de hueso de cresta ilíaca, al inicio del estudio y al 1 o 2 años , de haber recibido PTH (1-84) También se midieron en MRO en suero Los cambios en los parámetros estructurales se observaron después de 2 años de PTH (1-84)  grosor trabecular ↑aumentos en el número de trabéculas ↑ de la porosidad cortical Los parámetros dinámicos, incluyendo la superficie de mineralización, se incrementaron significativamente a los 3 meses, alcanzando el máximo al 1 año y persistio a los 2 años ↑ Los MRO en suero significativamente, alcanzando un máximo de 5-9 meses de tratamiento y fueron mayores que los valores basales después de 2 años Rubin MR JBMR. 2011; 26:2727–2736

PTH (1-84) frente a PTH (1-34) Está claro que ambas formas de PTH tienen efectos saludables sobre el control del HPT La farmacocinética de la PTH (1-84) esn sustancialmente más lenta que las de PTH (1-34) Esto nos ayuda a explicar por qué la dosificación con PTH (1-34) requiere múltiples inyecciones por día, mientras que con la PTH (1-84), una dosis única diaria y dosis cada dos días parece dar buenos resultados Cusano NE. Endocrine ; 41(3): 410–414

Supementos de Calcio (mg/d)
Medicación n (%) Dosis Supementos de Calcio (mg/d) 113 (94) 2048 ± 1507 (300–9450) Dosis de VD (UI/semana) 7 (6) ± (50000–400000) Calcitriol (μg/d)b 106 (88) 0.50 ± 0.44 (0,125–4.00) Teriparatide (μg/d) 2 (2) 40 μg 5 días y 60 μg 2 días 20 μg día Tiazidas 24 (20) Hdroclorotiazida (mg/d) 23 (19) 31 ± 15 (2.5–50) Clortalidona 1 (1) 25

HPT Embarazo No es raro encontrar HPT como una condición pre-existente durante el embarazo El diagnóstico de HPT por primera vez durante el embarazo puede plantear algunos problemas como los niveles de calcio son generalmente bajos durante el embarazo normal. Sin embargo, el calcio ionizado cuyos niveles permanecen normales durante el embarazo puede ayudar a confirmar el diagnóstico El tratamiento durante el embarazo es mantener cerca de normal de calcio en la madre para prevenir el HPT fetal que tiene consecuencias graves, como la muerte fetal En un paciente ya tratados, la exigencia de calcitriol y calcio pueden bajarir abajo durante la segunda mitad del embarazo y más aún durante la lactancia debido a los efectos de la PTHrP Por lo tanto, un control estricto de los niveles de calcio para titular la dosis es obligatoria para evitar consecuencias adversas fetales. Uso excesivo inadvertida de calcitriol puede dar lugar a hipercalcemia Mahadevan J Endocrinol Metab ;16(3):358-63

Pseudo-HPT Embarazo Es muy raro encontrarlo en el embarazo. Por lo tanto, la conducta no está tan bien documentada Los informes sobre los requerimientos de calcitriol y calcio son variables En algunos casos, el requerimiento de calcitriol se reduce presumiblemente debido a aumento de PTHrP por la placenta El objetivo es evitar la hipocalcemia materna que puede causar hiperparatiroidismo fetal Durante la lactancia, ya que la fuente placentaria de 1,25 (OH) 2D se pierde y PHP se asocia con la resistencia a la acción renal de la PTHrP, la dosis de calcio y calcitriol generalmente se revierte a los niveles pre-embarazo Mahadevan J Endocrinol Metab ;16(3):358-63

Hipoparatiroidismo Dra. Mónica Ercolano Hospital J. M. Ramos Mejía

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