Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia

Presentación del tema: "Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia
CARCINOMA DE PULMON DE CELULAS NO PEQUEÑAS ¿Qué hay de nuevo? Dr. Sola Dra. López Poveda H.U. Virgen de la Arrixaca Noviembre 2010 Murcia

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4 HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES
SITIOS PROPUESTOS DE AUTORENOVACION Y DE INICIACION TUMORAL EN EL EPITELIO PULMONAR HIPOTESIS DE CELULAS MADRE TUMORALES Reya (2001). Nature Clark (2006). Cell Wicha (2006). Cancer Research

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6 CARCINOMA DE PULMON DE CELULAS PEQUEÑAS (25%)
DE CELULAS NO PEQUEÑAS (75%)

7 CA DE CELULAS NO PEQUEÑAS
CA DE CELULAS PEQUEÑAS Menores de tres linfocitos. Citoplasma muy escaso. Cromatina fina. Nucleolo ausente o muy pequeño.

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9 Resumen de la clasificación del Carcinoma de Pulmón
– 57 posible variantes 􀁺 8 grupos principales 􀁺 3 grupos de interés oncológico – CPCP – CPCNP - Otros 􀁺 2 tipos según la literatura – CPCP - CPCNP 􀁺 3 tipos de interés actual – CPCP – ADENOCARCINOMA – C. ESCAMOSO

10 Incidencia en 13.010 Casos de Carcinoma Pulmonar resecado (Japón)
J Thorac Oncol. 2008;3: 46–52

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12 ADENOCARCINOMAS Formas puras ……(10%) Formas combinadas………..(90%)

13 Adenocarcinoma: Histología
El diagnóstico requiere de la formación de glándulas (o de la presencia de mucina)

14 ADC. FORMAS PURAS PAPILAR………………37% ACINAR………………..25% SOLIDO………………..25%
BAC……………………...7% MICROPAPILAR….……2%

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16 ADC FORMAS COMBINADAS (90%)
A/BAC…… % A/BAC/PAP…...17% A/S/PAP……….13% OTRAS………...1-7% Kerr. J. Thorac. Oncol. 2007 % Patrón primario / % Patrón secundario

17 SISTEMA DE GRADUACION ADENOCARCINOMAS COMBINADOS ESTADIO I (SISTEMA DE SICA) SICA, G. Am J Surg Pathol 2010

18 SISTEMA DE GRADUACION DE LOS ADC BASADOS EN LOS SUBTIPOS HISTOLOGICOS (Sistema de SICA 2010) ESTADIO I GRADO 1 BRONQUIOLOALVEOLAR…………… Bajo potencial metastásico GRADO 2 ACINAR PAPILAR………………………………… Int. potencial metastásico MICRO- -PAPILAR CRIBIFORME MICROQUISTICO GRADO 3 SOLIDO TRABECULAR Alto potencial metastásico INTRAALVEOLAR CELULA SUELTA COMEDON

19 SISTEMA DE PUNTUACION DE SICA
Patrón primario/Patrón secundario PUNTUACION 2 3 4 5 6 GRADOS (1+1) (1+2)(2+1) (2+2)(1+3)(3+1) (2+3)(3+2) (3+3) OMS BAC BAL/AL, BAL/PDP AC,PAP, BAC/SoL SOL, MIP, SoL/MP Gabriel Sica. Am J Surg Pathol 2010;34:1155

20 100% 50 48 96 2 3 4 5 ó 6 92% 84% 73% PROBABILIDAD LIBRE DE ENFERMEDAD
MESES DESPUES DE LA CIRUGIA

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22 CARCINOMA ESCAMOSO 20% de todos cánceres de pulmón.
Clasificado como central o periférico. Escamoso periférico en algunos hospitales 53%. Vía de carcinogénesis desconocida: ¿a partir de neumocitos tipo 1? Tres subgrupos histológicos: Alveolar (4,6%) Expansivo (49,5%) Combinado (45,9%)

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24 CARCINOMA ESCAMOSO Tipo-C 47% H>M 64 4% Tipo-P 53% H>M 67 15%
FRECUENCIA SEXO EDAD B.D. SUPERVIVENCIA

25 CARCINOMA DE CELULAS GRANDES
Implicaciones Prácticas Debería ser realmente un diagnóstico de exclusión No utilizar esta terminología en broncoscopias No hacer sinónimo de non-small cell lung cancer (NSCLC)

26 CARCINOMA DE CELULAS GRANDES

27 PERFIL INMUNOHISTOQUIMICO

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32 + - +/- BASAL LUMINAL NO-TRU A (BRONQUIAL) TRU B (BRONQUIOLAR) TRU C
CK5-6 P63 CK7 CK20 CdX2 TTF-1 SPA EGFR BASAL + - <10% LUMINAL NO-TRU A (BRONQUIAL) +/- TRU B (BRONQUIOLAR) 50-60% TRU C (ALVEOLAR) NO-TRU D (M. INTESTINAL) 0% DIVERGENTE VARIABLE

33 Adenocarcinoma bronquioloalveolar
Crecimiento de células neoplásicas en estructuras alveolares preexistentes (lepídico) sin evidencia de invasión estromal, vascular o pleural Variante mucinosa Variante no mucinosa 􀂄Diseminación aerógena 􀂄Formas macroscópicas difusas neumónicas o intersticiales

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35 ADC. CON CRECIMIENTO LEPIDICO
BAC-MUCINOSO 25% CELULAS CALICIFORMES +/- - +++ ++ BAC-NO MUCINOSO 75% CLARA, N-2, BRONQUIOLARES +++ - FRECUENCIA ORIGEN TTF-1 SPA-A MUC5A EGFR K-ras

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38 CLASIFICACION DE NOGUCHI DE LOS ADENOCARCINOMAS PERIFERICOS PEQUEÑOS SEGÚN EL PATRON DE CRECIMIENTO

39 CLASIFICACION DE NOGUCHI Cancer. 1995
PATRON DE CRECIMIENTO LEPIDICO: TIPO A. BAC localizado………………………………………………..100% TIPO B. BAC localizado con colapso……………………………..…100% TIPO C. BAC localizado con foco activo de proliferación fibroblástica…………………………..………...……….75% PATRON DE CRECIMIENTO NO LEPIDICO: TIPO D. ADC pobremente diferenciado……………………… ………50% TIPO E. ADC tubular TIPO F. ADC papilar SUPERV. A 5 AÑOS

40 HISTOLOGIA DE LA INVASION MINIMA Y PRONOSTICO SAKURAI
HISTOLOGIA DE LA INVASION MINIMA Y PRONOSTICO SAKURAI. Am J Surg Pathol 2004; 28:198

41 ADENOCARCINOMA MINIMAMENTE INVASIVO (AIS)
FOCO FIBROBLASTICO ACTIVO-INVASION: PERIFERICA……………………………………..100% CENTRAL………………………………………….75% TAMAÑO: ≤ 5MM, 5-10 MM, >10MM SUPERV. A 5 AÑOS

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43 CLASIFICACION DEL ADC EN RELACION CON CAMBIOS GENETICOS MAYORES (EGFR, KRAS, P53)
TRU NO TRU Ciclo celular y proliferación Características de la vía periférica EGFR P53 KRAS Lepídico b 52% 21% 0% SI a 41% 39% 12% 20% 16% NO

44 CARACTERISTICAS CLINICOPATOLOGICAS DE LOS ADC. TRU Y no-TRU
MUJERES NO-FUMADORES BAC (lepídico) TTF-1(+) EGFR(m) ORIGEN TIPOS PRONOSTICO +++ 88% 91% Clon N-2 BrL BAC no mucinosos BAC mixtos Acinares algunos Papilares algunos Bueno + 22% 18% Célula madre Sólidos Acinares Papilares Malo

45 CARCINOGENESIS PULMONAR Pasos moleculares secuenciales

46 VIA CENTRAL VIA PERIFERICA HAABAC in situBAC infiltrante
CELULA MADRE METAPLASIA ESCAMOSA HIPERPLASIA CILIADAS/ CALICIFORMES DISPLASIA CIS CI ADC. CENTRAL VIA PERIFERICA HAABAC in situBAC infiltrante (Clara, N-2) DCCBr) ADC no lepidico (Células bronquiales) BRONQUIOLIZACION—> ADC EN FIBROSIS. Micropapilar (N-2 en fibrosis)

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48 Puntos de atención El Carcinoma bronquioloalveolar es un tumor muy poco frecuente No invade, no infiltra y no metastatiza 􀂄Es preciso diferenciarlo del Adenocarcinoma convencional con patrón de crecimiento bronquioloalveolar prominente (EGFR) 􀂄La inmunohistoquímica es engañosa y puede simular una metástasis de un tumor mucinoso 􀂄Su diagnóstico conlleva una actitud terapeútica específica

49 ALTERACIONES GENETICAS EN EL ADC
Tipo protooncogén KRAS Tipo protooncogén EGFR Tipo no EGFR/KRAS

50 RAS Proteína superfamilia de trifosfatasa guanosina que activa el ciclo celular Formas KRAS, NRAS, HRAS 10-30% de los adenocarcinomas de pulmón presentan mutación de KRAS Adenocarcinomas con moco TTF-1 negativo

51 LA FAMILIA HER

52 EGFR Es un receptor tipo tirosina-kinasa
Pertenece a la familia HER (HER1) Activa las señalizaciones de proliferación, emigración, invasión y supresión de apoptosis En 2004 (Paez y Lynch) la mutación de EGFR y la respuesta a TRIS Mujeres y no fumadores Adenocarcinomas lepidicos y papilares TTF-1 positivo

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58 CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLOGICAS DE LAS ALTERACIONES GENETICAS. ADC
KRAS 20-30% 1982 PROTEINA UNIDA GTP MUTACION CODONES 12, 13, 61 FUMADORES H>M BAJO ADC-MUCINOSOS POBRE 0% EML4-ALK 10% 2007 ? FUSION NO FUMADORES M>H INTERMEDIOS ALGUNOS ADC BUENO 0% (ALK) EGFR 10-27% 2004 RECEPTOR TK DEL. EX. 19; MUT. COD. 858 NO FUMADORES M>H ALTOS TRU MEJOR 70-80% FRECUENCIA DESCUBRIM. FUNCION ALTERACION TABACO SEXO ESTADIOS HISTOLOGIA PRONOSTICO RESPUESTA TKIS

59 TIPO DE CANCER PULMONAR CON FUSION GÉNICA TRANSFORMANTE EML4-ALK
Descrito por SODA en 2007. Ambos genes localizados en el brazo corto del cromosoma 2: 2p21(EML4)2p23(ALK). Fusión intrón 13EML4 + intrón 19ALK. 3,4% de los ADC presentan la fusión. Todos expresan TTF-1 (subtipo ADC-TRU). Características histológicas: papilar y/o acinar con BAC. No mutación de EGFR o KRAS.

60 PAPEL DEL PATOLOGO EN EL TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO/TKIS

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62 ADN NUCLEOTIDOS REPARACION BAJOS ALTOS MUERTE CELULAR (Quimiosensible)
QUIMIOTERAPIA Basada en Platino Basada en taxanos Antimetabolitos ADN DAÑO ADN TUMORAL NUCLEOTIDOS REPARACION BAJOS ALTOS MUERTE CELULAR (Quimiosensible) RESISTENCIA CELULAR (Quimioresistencia) RRM1: Enzima ribonucleótido reductasa ERCC1: Enzima del grupo 1 de los reparadores de excisión

63 DETERMINANTES MOLECULARES DE RESPUESTA A LA TERAPIA CONVENCIONAL
CCNP Estadio IIIB/IV Evaluación IHQ de la expresión de RRM1 Alto RRM1+ Bajo RRM1- (Terapia sin gencitabina) (Terapia con gencitabina) Evaluación de expresión de ERCC1+ O BRCA1 Alto ERCC1+ Docetaxel + Vinorelbina Bajo ERCC1- Carboplatino Gencitabina + Docetaxel Gencitabina + Cisplatino

64 ALGORITMO ESTRATEGICO PARA LA TERAPIA
PROTEINAS REPARADORAS DE EXCISION DE NUCLEOTIDOS CCNP ERCC1 (Res. platino) RRM1 (Res. gencitabina) + - FINALIZA QUIMIOTERAPIA KRAS, EML4 EGFR TKIS Resistencia mutación EGFR (T790M)

65 “QUIMIOGRAMA” Técnica “in vitro” utilizada para medir el grado de resistencia de una neoplasia maligna, en cultivo celular, ante un agente quimioterápico (citotóxico, diana terapeútica, etc) y de esta forma optimizar el régimen de tratamiento.

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69 Dosis creciente de agente quimioterápico
Grado de sensibilidad células En incubación durante 72 horas

70 Revelado celular de sensibilidad al agente quimioterápico
MTT

71 UNIDAD DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR:
ISABEL MARTINEZ-LACACI (BIOLOGA) LETICIA MAYOR LOPEZ (FARMACEUTICA) Mª ANGELES ROS ROCA (TECNICO) UNIDAD DE PROTEOMICA BIOBANCO ROSARIO MARTINEZ MARIN (COORDINADORA)