MUTACIONES Y POLIMORFISMOS M DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA.

Presentación del tema: "MUTACIONES Y POLIMORFISMOS M DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA."— Transcripción de la presentación:

1 MUTACIONES Y POLIMORFISMOS M DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA DIVERSIDAD GENÉTICA HUMANA

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3 —Thomas Alva Edison “No he fracasado, he encontrado 10 000 maneras en las que esto no funciona”

4 ORIGEN DE LAS MUTACIONES MUTACIONES GENÓMICAS Producen aneuploidía cromosómica y se observan con más frecuencia en los humanos y en células cancerosas. CROMOSÓMICAS Frecuentes en células cancerosas. Raramente pasan de una generación a otra, dado que suelen ser incompatibles con la vida. GÉNICAS Se originan por dos mecanismos. Algunas mutaciones son espontáneas y otras se dan por acción de mutágenos.

5 TIPOS DE MUTACIONES SUSTITUCIONES TRANSICIONES Cambio de una purina por una purina. Cambio de una pirimidina por una pirimidina TRANSVERSIONES Es la sustitución de una purina por una pirimidina, o visceversa

6 TIPOS DE MUTACIONES SUSTITUCIONESSINÓNIMAS MUTACIONES SILENTES: No se altera el producto peptídico. Origina un triplete que codifica para el mismo aminoácido

7 TIPOS DE MUTACIONES SUSTITUCIONESNO SINÓNIMAS MUTACIONES EN SENTIDO ERRÓNEO (Missense): El aminoácido se altera y se puede afectar la función y estabilidad de la proteína.

8 TIPOS DE MUTACIONES SUSTITUCIONESNO SINÓNIMAS MUTACIONES SIN SENTIDO (Nonsense): Generan una terminación prematura de la traducción. Se genera un codón de parada, y por lo tanto una proteína truncada.

9 TIPOS DE MUTACIONES SUSTITUCIONESNO SINÓNIMAS M UTACIONES EN EL SITIO DE CORTE Y EMPALME:

10 TIPOS DE MUTACIONES PEQUEÑAS Afectan sólo a un pequeño número de pares de bases. Resultan mutaciones del marco de lectura, si no es un múltiplo de 3. Pero si no es múltiplo de 3, no se produce un cambio de marco. DELECIONES E INSERCIONES

11 TIPOS DE MUTACIONES GRANDES La frecuencia difiere notablemente entre las varias enfermedades. En algunos casos se conocen bien los mecanismo de deleción, pero en otros no DELECIONES E INSERCIONES La insercion de grandes cantidades de DNA es una causa de mutacion mucho mas rara que la delecion

12 TIPOS DE MUTACIONES Implican la amplificación de secuencias repetidas de trinucleótidos en la región codificante o en una región transcrita, pero no traducida del gen. So origina un producto proteico anormal. DINÁMICAS Por ejemplo: Síndrome de X frágil Enfermedad de Huntington

13 EFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS MUTACIONES EN LAS PROTEÍNAS MUTACIONES SINÓNIMAS O NEUTRAS Si una mutación no altera el producto polipeptídico del gen. Sustitución de un único par de bases → tercera posición de un codón por degeneración del código genético triplete que codifica el mismo aminoácido sin alteración de las propiedades de la proteína resultante.

14 MUTACIONES NO SINÓNIMAS ● Sustituciones nucleotídicas que cambian un aminoácido por otro. Sustituciones nucleotídicas que cambian un aminoácido por otro. ● < SINÓNIMAS < SINÓNIMAS ● Son selectivamente neutras Son selectivamente neutras ● 3 tipos: 3 tipos: MISSENSE NONSENSE FRAMESHIFT

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16 In a conservative missense mutation, the new amino acid has _____properties to/from the original amino acid; in non-conservative missense, the properties of the new amino acid are _____ to/from the originaL. ● Similar; similar Similar; similar ● Similar; different Similar; different ● Different; similar Different; similar ● Different; different Different; different

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19 MUTACIONES EN EL DNA NO CODIFICANTE MUTACIONES DE CORTE Y EMPALME ● Mutación que altera o suprime la secuencia específica que indica el sitio del splicing de un intrón. ● Como consecuencia de estas mutaciones, uno o más intrones permanecen en el mARN maduro y pueden alterar el producto proteico esperado. ● Esto determina: ○ Pérdida de la secuencia codificante (salto del exón) o retención de la secuencia intrónica ○ Provoca mutaciones con desplazamiento del marco de lectura.

20 EFECTOS FUNCIONALES DE LAS MUTACIONES EN LAS PROTEÍNAS Pueden determinar una actividad reducida (hipomorfa) o una pérdida completa del producto génico (alelo nulo o amorfa). AFECTAN A ENZIMAS → HEREDITARIAS → AUTOSÓMICO RECESIVO LIGADO AL X MUTACIONES DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN

21 HAPLOINSUFICIENCIA: Mutaciones de pérdida de función en estado HETEROCIGOTO → la mitad de los niveles normales del producto génico generan efectos fenotípicos. ● Hipercolesterolemia familiar ● Porfiria intermitente aguda. Manifestaciones fenotípicas sensibles a la dosis génica son resultado de mutaciones que suceden en los genes que codifican para receptores o enzimas y que tienen funciones como limitantes de velocidad.

22 MUTACIONES CON GANANCIA DE FUNCIÓN ● Aumentan los niveles de expresión génica o el desarrollo de nuevas funciones del producto génico. ○ Enfermedad de Charcot- Marie- Tooth, neuropatía motora y sensitiva hereditaria de tipo I. ○ Mutaciones repetidas de tripletes en el gen del Huntington (HTT) inducen cambios cualitativos en el producto génico que determinan su agregación en el SNC. ● Se consideran de este tipo, las mutaciones que alteran la evolución cronológica o la especificidad tisular de la expresión de un gen. ● Se heredan por un patrón dominante. Casos HOMOCIGOTOS → Fenotipo más grave → Acondroplasia homocigota.

23 MUTACIONES DOMINANTES NEGATIVAS Es en la que un gen mutante en estado HETEROCIGOTO induce pérdida de la actividad o la función de la proteína, como consecuencia de que el producto génico mutante interfiere en la función del producto génico normal del alelo al que corresponde. Frecuentes en las proteínas que son dímeros o multímeros

24 FALCIFORISMO

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29 Tipos de reparación de ADN Por escisión de bases Por escisión de nucleótidos Por posreplicación Por emparejamiento erróneo

30 Polimorfismo ¿Qué es?

31 De acuerdo con......... Emery Es la ocurrencia en una población de dos o más formas genéticamente determinadas Thompson C uando una variante es tan común que se encuentra en más del 1% de los cromosomas en la población general NIH Una de dos o más variantes de una secuencia particular de ADN.

32 Clasificación : ●SNP ●INDEL ○ SIMPLE ○ STRP ○ VNTR ●CNP Polimorfismo :

33 SNP Tienen sólo dos alelos que corresponden a dos bases distintas que ocupan un determinado sitio en el genoma una vez a cada 1.000 pares de bases Nº de alelos>: 2

34 INDEL Resultantes de las variaciones producidas por la inserción o la deleción (indels) de entre 2 y 100 nucleótidos. Minusatélite Microsatélites

35 Son segmentos de DNA que consisten en unidades de dos, tres o cuatro nucleótidos, como TGTG… TG, CAACAA…CAA, o AAATAAAT…AAAT, que se repiten entre una y una pocas docenas de veces. STRP Micro satélites

36 Mini satelites Provienen de la inserción en tándem de un número variable (en general, de centenares o miles) de copias de una secuencia de DNA de 10 a 100 pares de bases de longitud

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38 Huellas Satélites y Minisatélites Section 1 Table of Contents Section 2 Section 3 Section 4 Credits Huellas digitales genéticas idénticas o de DNA de gemelos, obtenidas mediante una sonda que detecta los polimorfismos VNTR en muchos loci del genoma. (Cortesía de Alec Jeffreys, University of Leicester, Reino Unido.)

39 Aplicación de ligamiento de genes Seguimiento de genes en una familia con distrofia muscular de Duchenne donde no se ha encontrado mutación en el probando afectado, III.4. El análisis de los marcadores A, B y C ha permitido la construcción de haplotipos; El haplotipo afectado se muestra con un cuadro naranja.

40 Aplicación de ligamiento de genes ● Se usan microsatélites debido a la menor probabilidad de encontrar SNP informativos dentro de las familias. ● Recombinación entre el microsatélite y el gen puede dar una estimación de riesgo incorrecta, y la posibilidad de heterogeneidad genética (donde las mutaciones en más de un gen causan una enfermedad) deben tenerse en cuenta Ventajas Desventajas

41 Important Notes!- Ejemplos de polimorfismo 555-12134 Call: Don’t Forget! Important!!! G6PD:

42 FUN FACTS! Algo que quizás no sepas es...

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44 Recuerden!!! Por primera vez en la historia de la ciencia, caminamos con nuestro libro de instrucciones en la mano -Francis Collins

45 REFERENCIAS: Turnpenny, P. D., & Ellard, S. (2018). Elementos de Genética Médica+ StudentConsult. Elsevier. Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2015). Thompson & Thompson genetics in medicine e-book. Elsevier Health Sciences. Ruiz Semba, E., Garavito Rentería, J., Jiménez Bustamante, J., Arteaga Caro, R., García Del Aguila, J. L., & Chávez Gil, V. (2006). Dolor Abdominal Agudo debido a Infarto Esplénico en un paciente con Enfermedad Heterocigota de Células Falciformes expuesto a la altura. Revista de Gastroenterología del Perú, 26(4), 386-389. Recuperado el 1 de Junio de 2020 de http://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1022- 51292006000400007&script=sci_arttext&tlng=pthttp://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1022- 51292006000400007&script=sci_arttext&tlng=pt Zaharieva, I., Thor, M., & Oates, E. (Marzo de 2016). Loss-of-function mutations in SCN4A cause severe foetal hypokinesia or ‘classical’ congenital myopathy. Brain, 139(3), 674–691. doi:10.1093/brain/awv352