EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA

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1 EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
Dra. ANA CASAS Hospital Virgen del Rocío SEVILLA

2 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Guías de Práctica Clínica Caso Clínico Conclusiones

3 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Guías de Práctica Clínica Caso Clínico Conclusiones

4 Patients with anaemia* (%)
EUROPEAN CANCER ANAEMIA SURVEY (ECAS) (Anemia is common across all tumour types) Al inicio 39’3% Durante el estudio: 67% Urogenital 29% Leukaemia 53% Lymphoma/ myeloma 53% Gynaecological 49% Head and neck 25% GI-colorectal 39% Lung 38% Breast 30% n=14 912 *Hemoglobin (Hb) <12g/dL at enrollment Patients with anaemia* (%) Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:

5 EUROPEAN CANCER ANAEMIA SURVEY (ECAS) ( anticancer therapy )
Radiotherapy 29% Chemoradiotherapy 42% Non-platinum based chemotherapy 54% Platinum-based chemotherapy 75% Overall 54% 10 20 30 40 50 60 70 80 Patients (%) European Cancer Anaemia Survey (ECAS), Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40:

6 IMPACTO DE LA ANEMIA EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS
ASTENIA ALTERACIONES COGNITIVAS ANEMIA Actividades de la vida diaria Afecta el estado de salud físico, mental y emocional Cytokine mediated: IL-6 Puede persistir meses post-QT Subjetivo: mecanismos poco conocidos Afectación del SNC por la QT? Alteraciones hormonales ? Factores psicológicos ? Rol Relaciones sociales Ansiedad, Depresion Función sexual Apariencia física Ahlberg K, et al. Lancet. 2003;362:640–50; Beggs VL, et al. Prc Am Soc Clin Onc. 2003; 22: Abst 2484. Cella D, et al. Cancer. 2002;94:528–38; Curt GA, et al. The Oncologist. 2000;5:353–60. P hillips KA, Bernhard J. J Natl Cancer Inst. 2003;95:190–7 CALIDAD DE VIDA Adaptado de Corey J. Langer

7 ANEMIA RELACIONADA CON EL CÁNCER
TRATAMIENTO ENFERMEDAD Anaemia Abnormal iron metabolism Bone marrow infiltration Haemolysis Nutritional deficiency (iron/vitamin B12/folic acid) Renal impairment Malignancy itself Myelosuppression by chemotherapy and/or radiotherapy Blood loss Anaemia in patients with cancer has many causes, ranging from blood loss to nutritional deficiencies.1–5 Suppression of erythrocyte formation in bone marrow (myelosuppression) resulting from chemotherapy is a major contributor to cancer-related anaemia, particularly in patients with solid tumours.4 In a large proportion of patients, the malignancy itself is also a cause of anaemia.5 Beguin. Leuk Lymphoma 1995;18:413–21. Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998;25 (Suppl 7):2–6. Ludwig et al. Hematol J 2002;3:121–30. Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995;95:1650–9. Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000;26:303–11.

8 FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA EN CÁNCER Activated Immune System (AIS)
Tumor cells AIS Activated Immune System (AIS) Erythrocytes Macrophages Erythrophagocytosis Dyserythropoiesis TNF Shortened survival IFN- IL-1 TNF -antitrypsin In chronic anemia of cancer, stimulation of the immune system by malignant cells results in the overproduction of primarily inflammatory cytokines (e.g. interferons [INF], interleukin-1 [IL-1]and tumor necrosis factor [TNF]). One effect of the overproduction of cytokines is the reduction in the release and availability of iron, despite adequate iron stores. Several of these cytokines (i.e. IL-1, IL-1 and TNF) also inhibit erythropoietin production. In addition, IFN, IL-1 ,TNF, and -antitrypsin suppress sensitivity of erythroid precursors (BFU-E, CFU-E) to erythropoietin, thus reducing erythropoietin production, leading to anemia. These inflammatory cytokines may also reduce the lifespan of mature red blood cells from 120 to 60–90 days. Nowrousian MR et al. In: Smyth et al. (eds). rhErythropoietin Cancer Supportive Treatment. New York: Marcel Dekker, 1996, pp. 13–34. IL-1, TNF IFN- IL-1 TNF Reduced Suppressed Impaired erythropoietin BFU-E, iron production CFU-E utilization Anemia Nowrousian (1996)

9 Alteración en la homeostasis del hierro
FISIOPATOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA FUNCIONAL DE HIERRO MACROFAGO INFLAMACIÓN CÁNCER IL -6 Alteración en la homeostasis del hierro HIGADO HEPCIDINA Disminución de la absorción intestinal de hierro Retención de hierro en los macrófagos. Disminución de la oferta de hierro.

10 Erythropoietin (EPO) and iron are both important in erythropoiesis
Besarab, A. et al. Oncologist 2009;14(Supplement 1):22-33

11 Alteraciones del Mtbo del Hierro
Reservas Transporte Eritrocitos Normal Depleción férrica Eritropoyesis ferropénica Anemia Déficit funcional de hierro / ESA / Transfusión Déficit absoluto de hierro NCCN Ferritina <30 µg/l TSAT <15% NCCN Ferritina <300 µg/l TSAT <20% 1 g/dL Hb = mg Fe

12 ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
ANEMIA IST < 20% Descartar otras causas de anemia Ferritina < 30 ng/ml Ferritina ng/ml Ferritina > 100 ng/ml Determinación del receptor soluble de transferrina sTRfR/log ferritina > 2 sTRfR/log ferritina <1 Anemia ferropénica por déficit absoluto de hierro Anemia de la enfermedad crónica con déficit absoluto de hierro Anemia de la Enfermedad crónica ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

13 Factores de riesgo para el desarrollo de anemia con síntomas
Transfusion en los últimos 6 meses Tratamiento previo mielosupresor Tratamiento previo con radioterapia : > 20% del esqueleto Potencial mielosupresor del tratamiento actual: Duración Esquema de tratamiento Fármacos Edad Nivel de Hb Hb, hemoglobin. According to the guidelines of the National Comprehensive Cancer Network, other known risk factors for the development of symptomatic anemia include transfusion in the past 6 months and previous myelosuppressive therapy (eg, bone marrow transplantation) or radiation therapy. The myelosuppression potential of the given therapy also is a factor, including the duration and schedule of the agent, as well as the agent itself. Age and hemoglobin level are also factors. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Available at:

14 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Guías de Práctica Clínica Caso Clínico Conclusiones

15 OPCIONES TERAPÉUTICAS
Transfusiones Aporte de hierro: Déficit absoluto Déficit funcional Agentes Eritropoyéticos Österborg. Med Oncol 1998;15(Suppl 1):S47–9. Ludwig et al. N Engl J Med 1990;322:1693–9.

16 Riesgos asociados al uso de transfusiones
Mayor morbimortalidad Reacciones asociadas a la transfusión Alta variabilidad Infecciones virales Sobrecarga de hierro Problemas de almacenamiento Falta de sangre Costes Errores de administración Reacciones retrasadas a la transfusión Púrpura post transfusión Fallo pulmonar asociado a la transfusión (TRALI ) ( transfusion-related acute lung injury) American Association of Blood Banks, America’s Blood Centers and the American Red Cross. Aapro et al. Oncologist Knowles,2007

17 Deficiencia de Hierro: clave en la anemia del cáncer
Absoluta: agotamiento de los depósitos de Fe. Ferritina sérica < 100 ng / mL Saturación de transferrina < 20%. Funcional: Disbalance entre necesidades de Fe en Médula Ósea y el suministro desde los macrófagos. Déficit de liberación de Fe desde los macrófagos. Ferritina sérica > 100 ng / mL Saturación de transferrina >15-20%. Solo el 50% de pacientes oncológicos con anemia y déficit de Fe responden a AES. La deficiencia de Fe es la principal causa de fracaso de los AES. Henry DH. Supplemental iron: a key to optimizing the response of cancer-related anemia to rHuEPO? Oncologist 1998;3:275-8. 17

18 ENSAYOS CLINICOS CON ADMINISTRACION DE HIERRO ENDOVENOSO
AUTOR HIERRO UTILIZADO DOSIS RESPUESTA EPO HEMATOPOYÉTICA Auerbach et al. Dextrano férrico vs 100 mgrs iv Qs (0-6s) 68% iv vs 36% vo EPO alfa 40K IU 2004 (1) Fe oral o no Fe Hedenus et al Sucrosa férrica 100 mgrs iv Qs (0-6) 93% iv vs 53% EPO beta 30K IU 2007 (2) 100 mgrs iv(8-14 s) sinhierro Henry et al Gluconato Férrico 125 iv Qs(0-12s) 73% iv vs 46% po 2007 (3) durante 8s Bastit et al Gluconato Férrico vs 200 mgrs iv Q 3s (0-5s) ó 86% iv vs 73% po Darbep alfa 2008 (4) 100 mgrs iv 2 veces) 500mcg/3s en 3 semanas Pedrazzoli et al 125 mgrs iv Qs (0-6s) 93% iv vs 70% 2008 (5) sin hierro 150mcg/s

19 RESPUESTA DE LOS NIVELES DE LA HEMOGLOBINA A LA ADMINISTRACIÓN DE Fe IV
Gluconato férrico: 125 mgrs. /semanal EPO alfa Henry, D. H. et al. Oncologist 2007; 12:

20 Tipos de Hierro parenteral: Hierro Dextrano: 50% AES
Tratamiento de la Anemia por Déficit de Hierro en el Paciente con Cáncer Actualmente no existen pautas estándares para la administración de hierro parenteral en el paciente oncológico: Tipos de Hierro parenteral: Hierro Dextrano: 50% AES Hierro Gluconato: 36% AES Hierro Sacarosa (Venofer): 35% AES Carboximaltosa de Hierro (Ferinject) Efectos secundarios (AES): Hipotensión o hipertensión Bradicardia Dolor torácico Nauseas Fiebre

21 Tratamiento de la Anemia por Déficit de Hierro en el Paciente con Cáncer
Antes de iniciar el tratamiento de la anemia de un paciente con cáncer : Valorar la coexistencia de diversos factores etiológicos (causa multifactorial). Determinar los parámetros ferrocinéticos basales (Ferritina e IST) para valorar la existencia de un déficit absoluto o funcional de hierro. Los pacientes con anemia de enfermedad crónica y déficit de hierro (absoluto o funcional) deben recibir tratamiento con suplementos de hierro de forma parenteral (iv). Los pacientes que necesiten Agentes Eritropoyéticos para la corrección de su anemia deben recibir también suplementos parenterales de hierro. La deficiencia de hierro es la principal causa de fracaso de los Agentes Eritropoyéticos.

22 ANEMIA MANAGEMENT TIMELINE
2009 Aapro, M. S. Oncologist 2008;13(Supplement 3):1-3 Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H et al. Acta Haematol 1992;87(suppl 1):4–11 Henry DH. Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:961–973. O'Shaughnessy JA, Vukelja SJ, Holmes FA et al. Clin Breast Cancer 2005;5:439–446. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW et al. J Clin Oncol 2001;19:2865–2874.

23 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO CON AEES
Disminuir el nº de transfusiones Objetivo subrogado: aumentar los niveles de Hb Mejorar la calidad de vida

24 INCREMENTO DE Hb y DISMINUCIÓN DE TRANSFUSIONES
12 11 TASA DE TRANSFUSION (%) HEMOGLOBINA (g/dl) 10 9 n: 3012 8 Gabrilove J. JCO. 2001

25 Ganancias directamente relacionadas con los incrementos de Hb
CALIDAD DE VIDA Ganancias directamente relacionadas con los incrementos de Hb Crawford J. Cancer 2002

26 BENEFICIOS DEL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CON AES
Los estudios doble ciego aleatorizados y metaanálisis han demostrado que los AEE: Incrementan los niveles de Hb comparado con el grupo control (↑2 g/dL ó Hb>12 g/dL en el 60-70% de los pts). Disminuyen las necesidades transfusionales comparado con el grupo control (RR 0.67, 95% CI; 0,62-0,73) Producen una mejoría en las evaluaciones de calidad de vida respecto al grupo control Tratar a 4 para evitar una transfusión Sensibilidad: pequeña magnitud de reducción del riesgo dependiendo de la calidad del estudio

27 Incremento de los niveles de Hb
(↑2 g/dL ó Hb =>12 en el 60-70% de los pts) Bohlius, J et al.Cochrane Review J Natl Cancer Inst ;98:708-14

28 Reducción del riesgo de transfusiones
( disminución necesidades transfusionales en un 33% de los pts) (RR 0.67, 95% CI; 0,62-0,73) Bohlius, J et al.Cochrane Review J Natl Cancer Inst ;98:708-14

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30 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Caso Clínico Guías de Práctica Clínica Conclusiones

31 ANEMIA MANAGEMENT TIMELINE
2008 Aapro, M. S. Oncologist 2008;13(Supplement 3):1-3 Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H et al. Acta Haematol 1992;87(suppl 1):4–11 Henry DH. Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:961–973. O'Shaughnessy JA, Vukelja SJ, Holmes FA et al. Clin Breast Cancer 2005;5:439–446. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW et al. J Clin Oncol 2001;19:2865–2874.

32 BENEFICIOS Y RIESGOS Revisiones sistemáticas: VTE y Mortalidad
Bennett et al. JAMA, Vol 299, Nº 8, 2008 J Bohlius ASH 2008

33 Comparison of OS Data From Study-Level Meta-analyses
All Studies Chemotherapy Studies Study n (Studies) Evts Est 95% CI Est* 95% Cl* Cochrane[1] 8167† (42) 2234† 1.08 6282 (30) 1743 1.02 AHRQ[2] 7891 (39) 2202 6704‡ (32) 1759‡ 1.03 Bennett[3] > 13,122 (51) > 2632§ 1.10 > 7670 (41) > 1940§ AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality; CI, confidence interval; CTxRTx, chemotherapy/radiotherapy; Est, estimated; Evts, events; MDS, myelodysplastic syndrome. Comparison of study-level meta-analyses show that Bennett and colleagues observed statistical significance an increase in overall survival associated with ESAs (HR: 1.10; 95% CI: ), whereas 2 studies led by Bohlius and colleagues and the Agency for Healthcare Research and Quality did not (HR: 1.08; 95% CI: and HR: 1.08; 95% CI: , respectively). ASH 2008 ( Bohlius ) Bohlius J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD Seidenfeld JPM, et al. Comparative Effectiveness Review No.3. Agency for Healthcare Research and Quality. Publication No. 06-EHC008-EF. May 2006. Bennett CL, et al. JAMA. 2008;299:

34 Summary of Overall Survival by entry Hb (Cochrane)
Odds Ratio 95% Confidence Interval Entry hemoglobin <10 g/dL 1.01 0.89 – 1.15 Entry hemoglobin >10 - <12 g/dL 0.98 0.82 – 1.16 Entry hemoglobin >12 g/dL 1.27 1.05 – 1.54 Bohlius J, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:

35 Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events)
Risk of Thromboembolic Event (TE) by Target Haemoglobin Stopping Level (ARHQ) Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events) 95% Confidence Interval ≤ 12 Not estimable NA ≤ 13 0.70 0.29 – 1.67 ≤ 14 1.71 1.23 – 2.40 ≤ 15 1.92 1.22 – 3.02 ≤ 16 1.66 1.08 – 2.54 Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006

36 Revisiones sistemáticas: Mortalidad

37 Hb target > 14 Supervivencia a 12 meses: diferencia
significativa (p=0,0117) a favor del grupo placebo (76%) frente al grupo EPO (70%).

38 Hb diana: 14’5-15 grs/dl RR: 1’62

39 Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control)
Estudios diseñados para determinar el impacto de los AEEs en la Supervivencia. Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control) BRAVE Aapro et al1 (463 pts) Anemia inducida por quimioterapia ( ca mama metastasico) Estudio de diseño aleatorio, abierto, controlado con placebo sobre epoetin beta ( UI/S) en pacientes con cáncer de mama metastásico en tratamiento con quimioterapia. Se incluyeron pacientes con Hb <12,9g/dL (n= 463) Objetivo: investigar los efectos de epoetin beta sobre la supervivencia y progresión de la enfermedad No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 1,07, IC 95% 0,87-1,33, p=0,52) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,07, IC 95% 0,89-1,30, p=0,45) 24 semanas de duración del estudio y 18 meses de seguimiento Moebus et al 20072 (adyuvancia ca de mama) Estudio de diseño aleatorio sobre epoetin alfa en pacientes con cáncer de mama adyuvante de alto riesgo en tratamiento con quimioterapia (n= 658) Objetivo: evaluar la influencia de epoetin alfa durante el tratamiento con ETC sobre la hemoglobina mediana, la necesidad de transfusiones y la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad - No se observaron diferencias en la supervivencia global (71% vs. 72%, p=0,86) ni en la supervivencia libre de enfermedad (83% vs. 81%, p=0,89) a cinco años Seguimiento de 62 meses Estudio 1453 Pirker Anemia inducida por la quimioterapia (ca de pulmón) Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetin alfa en pacientes con cáncer de pulmón microcítico (n=597) Objetivo: Evaluar si aumentando o manteniendo las concentraciones de Hb con darbepoetin alfa, aumentaba la supervivencia - No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 0,93, IC 0,78-1,11) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,02, IC 95% 0,88-1,21) 1Apro M et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 2Moebus et al. Proc of Am Soc Clin Oncol 2007; 3Estudio Resultados disponibles en:

40 Change in median Hb levels in patients with Metastatic Breast Cancer in the epoetin beta arm (n = 230) and the control arm (n = 230; intention-to-treat population) Aapro, M. et al. J Clin Oncol; 26:

41 Kaplan-Meier estimate of (A) overall survival, (B) progression-free survival ( 18-month f.u ), and (C) transfusion- and severe anemia-free survival at 18-month f.u. (end of treatment) Kaplan-Meier estimates of A - overall survival: 1’07 B - progression free-survival: 1’07 ( no estadisticamente significativas) C - transfusion and severe-anemia free-survival:0’59 Matti AAPRO et al. JCO 2008

42 ¿Qué situaciones condicionan un mal funcionamiento de EPO ?
La oxigenación óptima de los tejidos es en un rango de Hb grs/dl Una elevación en exceso de la Hb puede: Reducir la microcirculación Aumentar la hipoxia Crear radioresistencia Los eventos tromboembólicos pueden interrumpir el tratamiento oncológico y ser mortales. Necesidad de un diagnóstico adecuado Posibilidades de prevención Inducción directa sobre el tumor ¿Receptores?

43 Receptor de Eritropoetina
EPO EPObp1 EPObp2 Genetic homology EpoR-HSP-70.2 EpoR : PY E NSLIPAAEPLP PSYVA CS HSP70.2: QQGRV E ILANDQGNRTT PSYVA FTDTER Modified from Elliot et al, Blood 107, 2006

44 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Guías de Práctica Clínica Caso Clínico Conclusiones

45 First European (EHA) Guidelines 2007 EORTC:update Guidelines
Introducción de los Agentes Eritropoyéticos y desarrollo de GUÍAS CLÍNICAS Y RECOMENDACIONES 2003 NCCN Guidelines 1993 Epoetin alfa 1998 First US Guidelines 2001 NCCN Guidelines 1997 Epoetin beta 2004 EORTC Guidelines 2006 EORTC Guidelines 2002 ASH/ASCO Guidelines 2007 ASCO Guidelines First European (EHA) Guidelines 2005 NCCN Guidelines 2007 NCCN Guidelines 2007 CONSENSO SEOM 2002 Darbepoetin alfa NCCN, National Comprehensive Cancer Network ASH, American Society of Hematology ASCO, American Society of Clinical Oncology EHA, European Hematology Association EORTC, European Organisation of Research and Treatment of Cancer SEOM, Sociedad Española de Oncología Médica ECAS European Cancer Anemia Survey 2008 NCCN Guidelines 2006 NCCN Guidelines Estudio ECAS 2004 2007 EORTC:update Guidelines 2008 ASCO/ASH Guidelines

46 INDICACIÓN INDIVIDUALIZADA DEL TRATAMIENTO CON AEEs
* Si asintomáticos con Hb ≤ 11,9 g/dl según factores individuales. ** Si Hb 10–12 g/dl según circunstancias clínicas. *** Anemia sintomática por QT, Si Hb 10–12 g/dl si hay síntomas o para prevenir disminución de Hb, INDICACIÓN INDIVIDUALIZADA DEL TRATAMIENTO CON AEEs No Factores Predictivos disponibles

47 Guía EORTC Algoritmo de dosificación para EPO
Corregir otras causas adicionales de anemia Nivel de Hb : normal Anemia sintomática Hb 9-11 g/dl Anemia asintomática Hb >=11’9 g/dl Nivel de Hb : < 9 gr/dl No se recomienda tratamiento profiláctico Valorar la necesidad de transfusión y considerar AES según factores individuales Iniciar tratamiento con AES. Valorar tto con AES según factores individuales Tratar hasta diana Hb 12 g/dl Individualizar el tratamiento para mantener diana de Hb con la mínima dosis de AES Ref: EORTC Guidelines for erytropoietc proteins in anemic patients with Cancer Chemotherapy: 2006 Update. Bokemeyer C, Aapro MS et al. , Eur J Cancer 2007; 43: 47

48 Recomendaciones Internacionales
EORTC (2007) ASCO (2007) NCCN (2010) No existe evidencia de una mejor respuesta a AES con la adición de preparados de Fe oral (Grado B) Existe evidencia de una mejor respuesta a AES con la adición de Fe (Grado B) Recomienda la determinación de parámetros ferrocinéticos al inicio de tratamiento y su monitorización Reposición de Hierro cuando: Ferritina <100 y IST<20%. Parece que Fe iv es más eficaz que el hierro oral Recomendada la Reposición de Hierro IV cuando: Ferritina <30 ng/ml y IST<15%. En los Pacientes que reciban ESAs

49 CASO CLÍNICO Lee Schwartzberg, MD, FACP, is Clinical Professor of Medicine at the College of Medicine at the University of Tennessee and Medical Director of The West Clinical in Memphis, Tennessee.

50 Refiere insomnio, astenia y disnea a moderados esfuerzos.
Mujer de 48 años, diagnosticada de CDI de mama izqda, pT1c pN1, Grado histológico III. IHQ: RE negativos, RP positivos, Ki %. HER2 negativo. Se realiza nodulectomía y QT/A con FEC x 4 + Taxol x 8 ciclos seguido de RT/C y Hormonoterapia. 3 años depués, presenta dolor a nivel de columna dorsal y en ambos costados. Los estudios de imagen muestran la presencia de múltiples lesiones compatibles con afectación metastásica de componente blástico y lítico. Adenopatias supraclaviculares y mediastínicas y metástasis hepáticas ( varios nódulos entre 2 y 4 cms de diámetro). Refiere insomnio, astenia y disnea a moderados esfuerzos. ER, estrogen receptor; PgR, progesterone receptor. A 66‑year‑old woman is diagnosed with stage IIB left breast cancer that is estrogen receptor and progesterone receptor positive and HER2 negative, with 3 positive nodes. She undergoes lumpectomy and radiation therapy and receives doxorubicin and cyclophosphamide for 6 cycles, followed by anastrozole. Three years later, she presents with spine and rib pain. Workup shows multiple mixed lytic/blastic bony metastases. She has supraclavicular and mediastinal adenopathy and 4 liver metastases (2-4 cm in size). She also complains of insomnia, moderate fatigue, and dyspnea on exertion without shortness of breath at rest.

51 Datos Complementarios:
Examen físico: palidez de piel y mucosas adenopatía supraclavicular izqda. de 1 cms de diámetro dolor a la presión suave en región lateral de arcos costales izqdos. taquicardia hepatomegalia a dos traveses por debajo del reborde costal dcho. Datos Complementarios: Hb: 10.5 g/dL, Plaquetas: 110,000/mL. Fosfatasas alcalinas: 330 U/L. Metabolismo del Fe: Sideremia 32 ng/dl, Transferrina 180 mgrs/dl, IST 18%, Ferritina 320 mgrs/100 ml. Ecocardiograma. FEVI: 40% Se inicia tratamiento con Docetaxel y Ac Zoledrónico. ALT/AST, alanine phosphatase/aspartate transaminase; LDH, low density lipoproteins; LVEF, left ventricular systolic function; TIBC, total iron binding capacity; TSAT, transferritin saturation. On physical examination, she is a slightly pale, elderly, white female, in no appreciable distress. Exam is negative except for a tachycardia, 2-cm supraclavicular lymph node, and percussive tenderness over lateral ribs. Liver edge is 2 fingerbreadths below the right costal margin. Hemoglobin level is 10.5 g/dL, and platelets are 110,000/µL. Alkaline phosphatase is 330 U/L. Low density lipoproteins, bilirubin, and alanine phosphatase/aspartate transaminase are normal. Ferritin is 320, iron 32, and total iron binding capacity 180. Transferritin saturation is 18%, and echocardiogram shows left ventricular ejection fraction at 40%. Paclitaxel, bevacizumab, and zoledronic acid are begun.

52 En relación con la anemia al inicio de la QT, qué deberíamos plantearnos hacer ? :
Solamente Observación Iniciar hierro oral Iniciar hierro endovenoso Iniciar EPO Realizar una punción aspirado de médula ósea para estudiar la anemia. ESA, erythropoiesis-stimulating agent. Regarding her anemia at the beginning of chemotherapy, you would: 1. Observe 2. Initiate intravenous iron 3. Initiate an ESA 4. Perform a bone marrow aspirate and biopsy 5. Never consider using ESAs, as these agents cause breast cancer to proliferate

53 Déficit absoluto de hierro
Anemia en el paciente oncológico Puede ser debida a múltiples factores: Hemorragias Hemólisis Déficit de hierro Déficit de vitaminas Proceso inflamatorio crónico (cancer-related anemia) Quimioterapia / radioterapia Infiltración de la médula ósea Déficit absoluto de hierro NCCN Ferritina <30 µg/l TSAT <15% Déficit funcional de hierro / ESA / Transfusión NCCN Ferritina <300 µg/l TSAT <20%

54 Tipos de Hierro parenteral: Hierro Dextrano: 50% AES
Tratamiento de la Anemia por Déficit de Hierro en el Paciente con Cáncer Actualmente no existen pautas estándares para la administración de hierro parenteral en el paciente oncológico: Tipos de Hierro parenteral: Hierro Dextrano: 50% AES Hierro Gluconato: 36% AES Hierro Sacarosa (Venofer): 35% AES Carboximaltosa de Hierro (Ferinject) Efectos secundarios (AES): Hipotensión o hipertensión Bradicardia Dolor torácico Nauseas Fiebre

55 Objetivos del desarrollo de ferinject
PREPARADOS DE HIERRO ENDOVENOSO Objetivos del desarrollo de ferinject Mayor seguridad Toxicidad aguda del hierro lábil Inmunogenicidad Hierro dextrano Hierro gluconato sacarosa No Inmunogenicidad No toxicidad aguda Dosis única elevada Administración rápida Limitación dosis Dosis de prueba Administración lenta Alta toxicidad (lábil) Necrosis hepática RAID* Dosis máx única 200mg pH alcalino Necesidades clínicas The ideal iron fulfilling all the unmet needs by overcoming the limitations of current preparations would preferably be an iron complex without a meaningful risk for immunogenic reactions (no test dose) and acute toxicity from labile iron, with high complex stability to allow high doses and rapid administration, and without the requirement of a test dose as a conclusion of the overall safety profile Una molécula con baja inmunogenicidad, estable y sin toxicidad aguda por hierro lábil se convertiría en el gold standar del tratamiento con hierro intravenoso *RAID: Reacciones alérgicas inducidas por dextrano 55

56 POSOLOGÍA Cosmofer Venofer Ferinject Dosis única máxima 20 mg/kg
15 mg/kg o 1000 mg Dosis max. semana 1500 mg 600 mg 1000 mg Tiempo administración 6 horas 1hora 15 min/bolus Dosis test si No Presentación Vial 2ml (100 mg) Vial 5ml (100mg) Vial 10 ml (500 mg)

57 DTH= Peso corporal (Kg) x 2,3 x (15 – Hb + 500 mg)
Tratamiento de la Anemia por Déficit de Hierro en el Paciente con Cáncer Dosis y pauta para el empleo del hierro parenteral: Administrar la dosis total de hierro (DTH) necesaria para corregir el déficit de Hb y proporcionar al paciente depósitos de al menos 500 mg. Administrar la dosis total de hierro necesaria repartida en pequeñas dosis a lo largo de un período prolongado. DTH= Peso corporal (Kg) x 2,3 x (15 – Hb mg)

58 Qué recomiendan las Guías...?
La deficiencia de hierro debe ser corregida antes del inicio del tratamiento con ESA. Una vez iniciado el tto con ESA suele incrementarse la deficiencia funcional de hierro, por lo que habitualmente se necesitará tratamiento con hierro intravenoso. El hierro mejora la eficacia de ESA, puede corregir el fallo de respuesta a ESA y maximiza la mejoría del paciente

59 Situación al cabo de 1 y ½ meses
Situación clínica: Mejoría del dolor óseo. Se encuentra más cansada. PS : 2 ( ECOG). Disnea a mínimos esfuerzos. Palpitaciones. Edemas periféricos grado 1. Datos Complementarios Hb. : 9’6 grs/dl Hcrto. : 28’5% After 1 month of therapy, her bone pain is better. However, she is more fatigued, and her performance score is 2. She has dyspnea with minimal exertion and occasional palpitations. Exam shows 1+ peripheral edema. Hemoglobin level is 9.6 g/dL, and hematocrit is 28.5%. Other laboratory values are not appreciably changed.

60 Qué deberíamos hacer ? Determinación de Metabolismo del hierro, Vit B12 y Ac. fólico Iniciar tratameinto con EPO Transfundir Mantener observación puesto ya que la cifra de HB es > de 9’5 ESA, erythropoiesis-stimulating agent; TIBC, total iron binding capacity. You would now: 1. Check ferritin, B12, folate, iron/total iron binding capacity levels 2. Start ESA weekly 3. Start ESA every 3 weeks 4. Transfuse

61 Situación actual: Tras 4 semanas de tratamiento con EPO, la cifra de Hb es de 10.4 g/dL. Se encuentra mejor aunque todavía tiene astenia y disnea. After 4 more weeks, her hemoglobin level is 10.4 g/dL. She feels a little better but still has fatigue and dyspnea.

62 Qué deberíamos hacer ? Continuar tratamiento con EPO ya que está haciendo efecto Me gustaria continuar el tratamiento con EPO pero no me está permitido. Suspender EPO ya que la Hb es > 10 g/dL. CMS, Center for Medicare & Medicaid Services; ESA, erythropoiesis-stimulating agent. You would now: 1. Continue ESA, as it is working 2. Like to continue ESA but cannot because Center for Medicare & Medicaid Services will not reimburse for it 3. Hold ESA as it is not medically necessary to give when hemoglobin is > 10 g/dL

63 Situación actual: Se suspendió EPO y se continuó con la Quimioterapia
1 mes después, el valor de Hb se situó en 8.3 g/dL. Disnea de reposo. Se administran 2 Udes de [hematíes] Tras la transfusión desarrolla fiebre y la QT debe retrasarse una semana. La cifra de Hb al inicio del siguiente ciclo es de 9.1 g/dL. ESA, erythropoiesis-stimulating agent; PRBC, packed red blood cells. ESA is held because of reimbursement, and chemotherapy is continued. One month later, her hemoglobin is 8.3 g/dL. She is symptomatic at rest, and she receives 2 U packed red blood cells. Posttransfusion, she develops a fever, and chemotherapy is delayed a week. Her hemoglobin is 9.1 g/dL at the beginning of the next cycle.

64 Cúal debería ser nuestra actitud ?
Reiniciar EPO hasta que el nivel de Hb sea superior a > 10 g/dL Observar y esperar a planificar el reinicio de EPO si la cifra de Hb baja en la siguiente determinación analítica Observar y planificar transfundir de nuevo si el valor de Hb desciende por debajo de 8-8’5 grs/dL

65 INDICE Anemia en el paciente oncológico : visión general Opciones terapéuticas en el tratamiento de la anemia del paciente oncológico Seguridad de los tratamientos Guías de Práctica Clínica Caso Clínico Conclusiones

66 CONCLUSIONES GENERALES
AES disminuyen las necesidades de transfusiones. AES producen un aumento sostenido de la Hb; no así el uso intermitente de transfusiones. AES aumentan la calidad de vida AES deben usarse acorde a las Recomendaciones establecidas. AES deben usarse en presencia de anemia con síntomas

67 CONCLUSIONES GENERALES (2)
6. Valorar relación entre Hb basal y target de Hb, con sus efectos sobre los resultados y efectos adversos. 7. La Calidad de Vida máxima se alcanza en torno a 12 grs/dl de Hb 8. El riesgo en exceso de VTE debe equilibrarse con ventajas del tratamiento. 9. El uso de EPO se hará siempre valorando condiciones individuales y discutiendo con el paciente ( CI) las ventajas y problemas del tratamiento.

68 CONCLUSIONES GENERALES (3)
10. AES no deben ser empleadas nunca como tratamiento sintomático aislado 11. A pesar de las alarmas y el uso de AES parece seguro si: - Se administra junto con QT y con la indicación de anemia inducida por QT - Tiene como objetivo situar la Hb en torno a 12 g/dL - Se tienen en cuenta los riesgos VTE asociados 12. Necesidad de EECC bien diseñados con el objetivo de la supervivencia dentro de las indicaciones aprobadas (límites de Hb), estudios comparativos con transfusiones y presencia de EPOR en células tumorales.

69 EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
Dra. ANA CASAS Hospital Virgen del Rocío SEVILLA