-Lisbet Castillo -Palomino Silva Brayan -Vásquez Abel -Villalobos Vásquez Frank AUTORES: DOCENTES: -Dr. Percy Cerrutti Sánchez -Dr.Juan Vásquez Bueno -Castañeda.

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1 -Lisbet Castillo -Palomino Silva Brayan -Vásquez Abel -Villalobos Vásquez Frank AUTORES: DOCENTES: -Dr. Percy Cerrutti Sánchez -Dr.Juan Vásquez Bueno -Castañeda Sánchez Ángel -Samir Fernandez Vasquez -Farro Salazar Juan Ademar -Sherly Sempertegui Ruiz ANTIBIÓTICO-TERAPIA III -Dra. Yasling Akintui Villalobos -Dr. Juan I. Rodriguez Salinas Facultad de Medicina Humana

2 Macrólidos: Inhiben síntesis de proteínas bacterianas al unirse al sitio P en la subunidad 50s del ribosoma bacteriano Subunidad 50s del ribosoma 2 moléculas de ARN y 33 proteínas diferentes Proteína L22 (Eritromicina) Proteína L27 (Espiramicina) Eritromicina Peptidil-ARNt en el ribosoma Espiramicina Inhiben la formación del enlace peptídico previo al proceso de translocación.Especie bacteriana.Tamaño del inóculo.Fase de crecimiento.Concentración que alcanza el antibiótico en el lugar de acción

3 Cetólidos Derivan de la eritromicina A Condicionan su actividad antimicrobiana y características farmacológicas Anillo lactónico de 14 átomos y el azúcar D - desosamina unida en posición 5 - Desaparición del azúcar neutro L- cladinosa de la posición 3 -Oxidación de 3- hidroxilo a un grupo cetónico funcional.MA: Inhiben síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosómica 50s en un sitio muy próximo a la peptidiltransferasa -Efecto inhibidor sobre la formación de la subunidad ribosómica 50s Telitromicina S.pneumoniae resistentes a macrólidos con anillo 14,15,16 átomos y a penicilina -Dependiente de la concentración y efecto post-antibiótico variable -S. pyogenes -Mycoplasma neumoniae -Corynebacterium -Listeria monocytogenes

4 Lincosamidas: Lincomicina ---------- “Streptomyces lincolnensis” Clindamicina ------ Derivado 7-cloro-7 desoxi (Mayor actividad antibacteriana y mejor absorción GI) Mecanismo de acción -Se unen a la subunidad 50s de los ribosomas, en los mismos receptores que la eritromicina y el cloranfenicol. -Inhiben la peptidil- transferasa interfiriendo en la unión del sustrato aminoacil- ARNt al sitio A de la subunidad ribosómica 50s

5 INHIBIDORES DE SÍNTESIS PROTEICA QUE ACTÚAN EN RIBOSOMA 50S Fuente: https://brilliantnurse.com/nclex-protein-synthesis-inhibitors/ https://brilliantnurse.com/nclex-protein-synthesis-inhibitors/

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7 INHIBIDORES DE SÍNTESIS PROTEICA QUE ACTÚAN EN RIBOSOMA 50S Fuente: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/linezolid-informe-tecnico http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/linezolid-informe-tecnico

8 INHIBIDORES DE SÍNTESIS PROTEICA QUE ACTÚAN EN RIBOSOMA 50S QUINUPRISTINA Inhibelaelongacióndela cadena peptídica DALFOPRISTINA inhibe la peptidil-transferasa (como las Lincosamidas)

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10 Macrólidos

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12 Mecanismo de acción

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15 R2 R3 FármacoR1R2R3 EritromicinaOHH ClaritromicinaOOCH3 FluritromicinaOFH H3C R1 Fármaco Espiramicina Josamicina Miocamicina R1 O O O 14 átomos 16 átomos ESTRUCTURA QUÍMICA- MACRÓLIDOS

16 ESTRUCTURA QUÍMICA -CETÓLIDOS Derivados de la ERITROMICINA;pero: ➢ No poseen el azúcar neutro L-cladinosa (3a) ➢ El 3-hidroxilo se ha oxidado a un grupo cetónico funcional.

17 Actividad antimicrobiana Macrólidos Potentes contra cocos gram+, anaerobios, y algunos bacilos gram+ Fmcos de 1ra elección contra Streptococos; en px alérgicos a penicilina. (S. pneumoniae, S. pyogenes) Efecto TIEMPO-DEPENDIENTE. Los bacilos Gram- son intrínsecamente resistentes. La resistencia o sensibilidad de la bact. es Ejm: se N m e e u j m an o t c e o h c a o c s ia re m si a s c te ró n l te id s o a s p y e p n e ic n i i li c n i a linas. Estafilococos o enterococos resistentes a meticilina.

18 En los últimos años ha aumentado la necesidad de contrarrestar las infecciones que se desarrollan cada vez a causa de agentes poco sensibles a otros antibióticos pero sobre los que los macrólidos presentan gran actividad. Ejm: Claritromicina >actividad en anaerobios Gram+ Eficaces contra micobacterias Chlamydia, legionella MAC---CMI: 4ug/ml Se puede asociar con Rifabutina para sinergismo

19 Actividad antimicrobiana Cetólidos También inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 50S. Efecto DOSIS-DEPENDIENTE Gran actividad contra estreptococos resistentes a macrólidos ( de 14,15 o 16 átomos) o resistentes a penicilina. Se une al sitio de fijación con >afinidad que los macrólidos.

20 Características de los Macrólidos

21 ERITROMICINA ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOELIMINACIÓN ●Intestino delgado superior → incompleta ●Inactivada por ácido gástrico → tabletas con cubierta entérica o en formas esterificadas (etil-succinato) ●Comidas retrasan la absorción ●Se difunde en todo el organismo, excepto: cerebro, LCR y saliva ●UPP 70-80% ●Atraviesa barrera placentaria ●[Plasma fetal] 5-20% ●[Leche materna] 50% ●Vía hepática ●Inhiben la oxidación de algunos medicamentos mediante su interacción con el citocromo P450 ●T1/2: 1.5 hs. ●Biliar: 90% ●Renal: 10%

22 AZITROMICINA ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOELIMINACIÓN ●Estable en medio ácido del estómago ●se absorben con facilidad ●Biodisponibilidad: 37% ●alimentos interfieren con su absorción ●Amplia en tejidos ●se concentra en neutrófilos, macrófagos y fibroblastos ●[séricas] son reducidas ●Hepático por desmetilación (25%) ●No interactúa con el sistema CYP450 ●Metabolitos ●T1/2 largo: + 60hs ●Biliar: 50% como agente inalterado ●junto con sus 10 metabolitos inactivos ●Reabsorción parcial → circulación enterohepática

23 CLARITROMICINA ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOELIMINACIÓN ●Se absorbe en tubo digestivo ●Más estable en medio ácido que Eritromicina → mejor absorción digestiva ●Biodisponibilidad oral: 37-50% ●Alimentos aumentan la absorción en un 25% ●Ligada a proteínas plasmáticas en un 65-75% ●Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales ●Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN ●Hepático por el sistema CYP450 ●Metabolito activo: 14-hidroxiclaritromicina ●Interferencia con teofilina, estatinas y antiepilépticos ●T1/2: 4-5hs y el de su metabolito activo 5.8hs ●Biliar 60-70% ●Renal 30-40%

24 FIDAXOMICINA ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOELIMINACIÓN ●Absorción oral ●Biodisponibilidad baja → escasa absorción sistémica ●VD: permanece dentro del TGI ●Sin afectar al resto de flora intestinal ●[ ] plasmática detectada desde los 15 min. a su dosificación ●Metabolizado por hidrólisis en el éster isobutiril para formar: ●Metabolito activo OP-1118, no dependiente del sist. CYP450 ●Fecal: 92% ●Orina: 1%

25 POSOLOGÍA: ERITROMICINACLARITROMICINAAZITROMICINAFIDAXOMICINA ●VO: 250.500 mg c/6h ●IV: 0.-1gr c/6hs adultos ●IV: 20-40mg/Kg/día niños ●VO: ●250-500mg c/12h ●1gr de fórmula de liberación prolongada una vez al día ●EV ●VO: 500mg ●200mg/5mL ●VO: 200mg/ 2 veces al día durante 10 días

26 REACCIONES ADVERSAS: ERITROMICINACLARITROMICINAAZITROMICINAFIDAXOMICINA ●Anorexia, náusea ●Vómito, diarrea ●Hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, disfunción hepática) ●reacción de hipersensibilidad ●eosinofilia, exantema ●Prolongación del tiempo de protrombina ●Hiperbilirrubinemia ●Hepatomegalia ●↑ enzimas hepáticas ●sobredosis: sordera reversible ●Náusea, diarrea ●dolor abdominal ●cefalea, vértigo ●↑ transaminasas ●Náuseas, vómito y dolor abdominal ●Rx. hipersensibilidad: angioedema, disnea y prurito ●Administrada con precaución a px. con alergia a macrólidos

27 USOS TERAPÉUTICOS: ERITROMICINACLARITROMICINAAZITROMICINAFIDAXOMICINA ●Faringoamigdalitis estreptocócicas ●Infecciones por neumococo sensible a Penicilinas ●Infecciones por Mycobacterium avium, complex ●Asociado con Omeprazol: Tx. úlcera péptica ●Infecc. resp. por H. influenzae ●Infecc. por Clostridium difficile ● Indicado como alternativa a las Penicilinas, en px. alérgicos ● Primera elección: ○ neumonía por Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae ○ Tos ferina, Difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni ● Alternativa a las Tetraciclinas en infecciones por Chlamydia trachomatis ● Tx. infecciones por Moraxella catarrhalis, Listeria monocytogenes.

28 Confiere estabilidad ante ácidos y vence resistencia contra macrólidos aldelos Estructurasimilar macrólidos Difiere de la eritromicina en el que el grupo 3-ceto sustituye a la L-cladinosa del anillo macrólido de 14 miembros y cuenta con una extensión de carbamato en las posiciones C11/C12. En españa: Telitromicina Se consideran como un nuevo grupo por su actividad sobre bacterias: Neumococo Derivan de la eritromicina Conservan en su estructura el anillo lactónico de 14 átomos y el azúcar D-decosamida unido en posición 5 CETOLIDOS

29 TELITROMICINA ABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOELIMINACIÓN ● Vía oral ● Biodisponibili dad: 60% ● Concentración máxima:1 hora ● Elevada vida: Elevada presencia de macrofagos yleucocitos polimorfonucleares ● Lipofílico ● Alta penetración en tejidos y fluidos del organismo ● Concentración máxima en el plasma es reducido ● 37%: Hígado por la ISOENZIMA CYP3A4Y CYP2D6 ● 33%:Fármaco por ISOENZIMA CYP3A4 INTESTINAL ●Semivida: 7h ●7%: En forma de heces ●12.7%:Se eliminasin modificarla orina

30 POSOLOGÍAUSOS TERAPÉUTICOS ● Adultos>18años:800mg/24horas: -Neumonía adquirida en la comunidad: 7-10 días. -Reagudización de bronquitis crónica, sinusitis aguda y amigdalitis/faringitis producidas por beta Streptococcus grupo A: 5 días. ● 12-18 años: 800 mg/24 horas: durante 5 días ( amigdalitis/faringitis producida por beta Streptococcus) ● Niños <12 años: No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia ● Ancianos: No se precisan ajustes de dosis debidos únicamente a la edad TRATAMIENTO: ● Neumonía adquirida en la comunidad (neumocócica), resistente a Penicilina y Macrólidos ● Exacerbación de bronquitis crónica ● Faringitis ● Sinusitis aguda

31 REACCIONES ADVERSAS ● Incremento de enzimas hepáticas ● Mareo ● Cefalea ● Alteración del gusto ● Candidiasis vaginal ● Hepatotoxicidad grave ● Colitis pseudomembranosa ● Pérdida transitoria de la conciencia ● Alteración de la visión ● Empeora el tratamiento de Miastenia Gravis TRASTORNOS DIGESTIVOS: ➢ Diarrea ➢ Náuseas ➢ Vómitos ➢ Dolor gastrointestinal ➢ Flatulencia REFERENCIA: https://sescam.castillalamancha.es/sit es/sescam.castillalamancha.es/files/d ocumentos/farmacia/telitromicina.pdf

32 Origen y estructura química ●Primer compuesto lincomicina → Px por Streptomyces lincolnensis ●Por modificaciones de ésta surgió la clindamicina, que actualmente es la que tiene mayor vigencia en el uso clínico. ●Se une a la subunidad 50s del ribosoma → La estructura básica de las lincosamidas es un aminoácido unido a un aminoazúcar. LINCONSAMIDAS

33 Mecanismos de acción ● Inhibe la síntesis de proteínas de las bacterias al unirse de manera reversible en el sitio P de la subunidad 50s del ribosoma. ● Impidiendo la formación del complejo de inicio y de las reacciones de translocación de aminoácidos. Presenta una acción bacteriostática, aunque puede comportarse de forma bactericida según : ●Características del microorganismo ●Concentraciones del antimicrobiano ●Tiempo de exposición.

34 Resistencia bacteriana La resistencia a la Clindamicina que confiere resistencia cruzada a los macrólidos se debe : ●Una mutación del sitio receptor del ribosoma. ●Modificación del receptor por una metilasa de expresión constitutiva. ●Inactivación enzimática de clindamicina → Los microorganismos aerobios gramnegativos presentan resistencia intrínseca por la mala permeabilidad de su membrana externa.

35 Actividad antibacteriana ● De espectro de acción semejante, incluye bacterias grampositivas y anaerobias grampositivas y gramnegativas; no son sensibles las aerobias gramnegativas. ● La clindamicina es de dos a cuatro veces más potente que la lincomicina. Su actividad se extiende sobre los estreptococos A, B, C y G, S. pneumoniae y S. aureus meticilin sensible; también es susceptible C. diphtheriae. ● Destaca su gran actividad sobre anaerobios, induido B. fragilis, siendo también activa en infecciones por Fusobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus y varias especies de Actinomyces. ● Los enterococos y los bacilos aerobios gramnegativos son resistentes.

36 ABSORCIÓN ● Absorción por vía oral casi por completo. ● La presencia de alimentos no modifica su absorción. ● t max. → 1h ● Cmax. → 2,8 mg/L -- 150mg. ● t 1/2 → 2-2,5 h (adultos sanos) *Caso de anuria → 6h. DISTRIBUCÓN ● Alcanza [ ] altas en hueso y líquidos sinovial, pleural y peritoneal. ● Atraviesa barrera placentaria. ● Se acumula en polimorfonucleares, macrofagos alveolares y abscesos. ● U a proteínas es del 60-95%. ELIMINACIÓN ● Principalmente por vía biliar. ● 6-10% se excreta sin modificaciones por la orina ● Se detectan cantidades pequeñas en heces. Características farmacocinéticas

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38 Aplicaciones terapéuticas ●La clindamicina es uno de los antibióticos más eficaces en el Tto de las infecciones por anaerobios. ●No puede utilizarse en el absceso cerebral por S. aureus. ●Está indicada, asociada a otros antibióticos, en infecciones abdominales graves. ●Por su espectro antibacteriano puede sustituir a la eritromicina en el tratamiento de infecciones por gérmenes sensibles en pacientes alérgicos a penicilina. ●No debe utilizarse en aquellas situaciones clínicas en que la penicilina y los macrólidos sean igualmente eficaces. ●Es una buena alternativa en: 1.Infecciones por anaerobios resistentes a penicilina (orofaciales, abscesos de pulmón, abdominales y ováricos, peritonitis, etc.). 2.Pacientes alérgicos a penicilina con infecciones localizadas ( celulitis, otitis media, pie diabético) por estreptococos, S. aureus y Clostridium perfringens sensibles a clindamicina. 3.Alternativa al metronidazol en el tratamiento de la vaginosis bacteriana. ●Se utiliza con aminoglucósidos o cefalosporinas de 3°generación de administración parenteral en el tratamiento del aborto séptico, flebitis pélvica séptica.

39 Posología → En dosis de 0.5 a 5ug/mL inhibe a los estreptococos, estafilococos y neumococos.

40 Reacciones adversas ● Reacciones anafilácticas ● Síndrome de Steven- Johnson ● Colitis pseudomembranosa ● Sabor desagradable o metálico en la boca ● Dolor abdominal ● Náuseas ● Vómitos ● Trombocitopenia ● Granulocitopenia

41 Estructura Estreptogramina B Estreptogramina A ●Grupo de antibióticos formados por 2 componentes: estreptogramina a y estreptogramina b ●Quinupristin-dalfopristin (Synercid) combinación hidrosoluble en proporción 30:70. ●Quinupristin es el componente B, dalfopristin es el componente A.

42 Mecanismo de acción ●Ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano. ●El componente A se une al peptidil tRNA y bloquea la unión de nuevos aa. ●El componente B impide la elongación de la cadena peptídica. ●El componente A aumenta la afinidad del componente B por la subunidad 50S ●La combinación de A+B es bactericida

43 Actividad antimicrobiana

44 Actividad antibacteriana de las estreptograminas. Bacterias grampositivas Streptococcus aureusSensible Staphylococcus epidermidisSensible Streptococcus pneumoniae sensibles y resistentes a penicilina Sensible Streptococcus pyogenesSensible Streptococcus agalactiaeSensible Enterococcus faecalis sensibles y resistentes a la vancomicina Resistente Enterococcus faecium sensibles y resistentes a vancomicinaSensible Listeria monocytogenesSensible Bacterias anaerobias Prevotella melaninogenicaSensible Clostridium (no difficile)Sensible

45 Resistencia ●E. faecalis es naturalmente resistente por presencia de bombas de eflujo ●El mecanismo más frecuente es la metilación de la subunidad 50S (fenotipo MLS B ). Es transferible, inducible o de expresión constitutiva (quinupristin) ●Otros mecanismos: inactivación de los compuestos A o B

46 Farmacocinética. ●Quinupristina y dalfopristina son los principales compuestos que se determinan en plasma, ambos son biotransformados en metabolitos activos que contribuyen a la actividad antimicrobiana. ●Quinupristina genera dos metabolitos conjugados, uno con glutatión y otro con cisteína, mientras que dalfopristina es metabolizada a un metabolito no conjugado por la hidrólisis del fármaco. El metabolismo ocurre por reacciones no enzimáticas y no dependientes de la glutatión transferasa ni del citocromo P450-3A4. ●El pico sérico tras una dosis simple de 7,5 mg/kg endovenosa es de 2,3 µg/L para quinupristina y de 6,5 µg/L para dalfopristina. Los valores de semivida biológica para quinupristina y dalfopristina se han calculado en 1 h y 30 min respectivamente. ●Las moléculas de ambos principios activos tienen carácter lipofílico, lo que les permite alcanzar niveles mayores en el citoplasma celular (especialmente en macrófagos), que en el torrente sanguíneo. La mayor cantidad del antimicrobiano a nivel intracelular se acumula en el fagolisosoma. Se plantea que este hecho favorece el efecto ●La eliminación ocurre a través de la bilis a las heces fecales, eliminándose por esta vía alrededor del 75 % de la dosis, mientras que por la orina se excreta el 15 % de quinupristina y hasta el 19 % de dalfopristina.

47 Interacción. ● Inhiben significativamente la actividad enzimática del citocromo P450-3A4, por lo que los niveles plasmáticos de aquellos fármacos cuya biotransformación dependa de dicha bactería enzimática, se verán elevados al administrarse concomitantemente con Synercid

48 Efectos adversos: Naúseas,vomito, tromboflebitis flebitis,diarrea dolor abdominal Indicado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas resistentes a otros antimicrobianos. Bacteriemias de origen desconocido en las que se sospeche de actividad grampositiva, infecciones óseas y de tejidos blandos, intrabdominales, urinarias, neumonía nosocomial y sepsis asociadas al empleode catéter Para el tratamiento en pacientes mayores de 18 años, se plantea una dosis de 7,5 mg/kg de peso cada 8 h vía endovenosa para las sepsis por E. faecium resistente a vancomicina. En el caso de las infecciones complicadas a nivel dérmico y tejidos blandos, la dosis será la misma pero con un intervalo de dosificación de 12h. La duración del tratamiento dependerá de la severidad de la sepsis, así como de los órganos o tejidos implicados, nunca siendo menor a los 7 días No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal Synercid se presenta como un polvo seco en viales de 500 mg (350 de dalfopristina y 150 de quinupristina), el cual ha de diluirse en suero glucosado y administrarse en forma de infusión durante 1 h. No se debe emplear suero fisiológico u otra solución salina como diluyente para su administración, ya que se inestabiliza, se sugiere emplear dextrosa al 5 % y agua estéril para inyección. Efectos adversos e indicacione