Diagnóstico por síntomas o por seguimiento de la recaída a distancia del cáncer de mama (CM): cuestionando el estándar. Francisco Ayala de la Peña, Marina.

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1 Diagnóstico por síntomas o por seguimiento de la recaída a distancia del cáncer de mama (CM): cuestionando el estándar. Francisco Ayala de la Peña, Marina Tortosa Cabañas, Alejandra Ivars Rubio, Ana Fernández Sánchez, Pilar de la Morena Barrio, Manuel Sánchez Cánovas, Elisa García Garre, Esmeralda García Torralba, Gema Marín Zafra, Elena García Martínez. Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca, Murcia.

2 INTRODUCCIÓN El paradigma actual de seguimiento del CM descarta la realización de estudios analíticos y de imagen dirigidos a la detección de la recaída metastásica. Sin embargo, las evidencias en las que se basa este estándar son anteriores al concepto de enfermedad oligometastásica (EOM) y a la disponibilidad de tratamientos con impacto importante en la supervivencia del cáncer de mama metastásico (CMM). CONSENSO SEOM / SEMERGEN / SEGO / SEOR  cada 4-6 meses los 5 primeros años y luego de forma anual. Debe incluir historia clínica y exploración física así como una mamografía anual de la mama restante y de la contralateral. - No está demostrado que un seguimiento estrecho con gran número de exploraciones aumente la supervivencia. - Exploraciones en función de tipo de tratamiento hormonal y recomendaciones de estilo de vida. Variabilidad en la práctica clínica con frecuente solicitud de estudios de seguimiento adicionales. Razones relacionadas con demanda pacientes y por «seguridad / tranquilidad» de oncólogos y otros especialistas. Metaanálisis 2014 5 estudios (n= 4023) SG / SLP Calidad de vida Inc det. Recaída Mortalidad Givio 1994 (n = 1320) No diferencias 20 vs 18% Rosselli del Turco 1994 (n=1243) ------ ----- Grunfeld 1996 y 2006 (n = 296 y 1045) 11,2 vs 13,2% (no sig.) 6 vs 6,2 % Gulliford 1997 (n=196) Como ustedes ya saben, en el contexto del cáncer de mama se ha conseguido un aumento de los diagnóstico en estadio temprano, sin embargo, no olvidemos las recaídas en forma de enfermedad metastásica se dan hasta en un 30% de los casos. Actualmente, la evidencia de la que disponemos para este seguimiento descarta la realización de estudios complementarios para este fin, pero es importante saber que esta evidencia es anterior a conceptos como el de enfermedad oligometastásica y también a la disponibilidad de ttos con importante impacto en la supervivencia de CMM. En este contexto, se publicó en 2014 un metaanálisis donde se incluyeron 5 estudios con 4023 pacientes comparan si un seguimiento mayor tiene implicaciones en SG y síntomas, de modo general EF y mamografía anual vs seguimiento más estrecho, concluyen que tiene las mismas tasas de SG haciendo seguimiento menor. Otro aspecto a destacar es la importante variabilidad en la práctica clínica diaria, con frecuente solicitud de estudios de seguimiento adicionales, que quizá no serían necesarios. Esto puede estar relacionado con demanda del paciente, incluso temas legales o miedo a no detectar una recaída. Protocolo SEOM de seguimiento de cáncer de mama, Clinical Trans Oncology, 2017. ESMO and ASCO guideline breast cancer follow-up.

3 INTRODUCCIÓN (2) Limitación de las evidencias en las que se basa el paradigma actual: Estudios antiguos, anteriores al concepto de enfermedad oligometastásica (EOM). Estudios anteriores a la disponibilidad de tratamientos con impacto importante en la supervivencia del cáncer de mama metastásico (CMM), como el tratamiento antiHER2. Estudios anteriores a la disponibilidad de tratamiento de soporte con impacto en calidad de vida. Estudios con potencia limitada para demostrar diferencias en supervivencia global: Givio / del Turco 1994 Guilliford 1997 Grundfeld 1996 – 2006 Estudios previos sin estratificación de los estudios de seguimiento de acuerdo al riesgo de recaída ¿Un plan de seguimiento adaptado al riesgo en el contexto actual de tratamiento del CMM nos permitiría modificar el curso de la enfermedad mediante la detección más precoz de la recaída? La limitación de las evidencias en las que se basa la situación actual de seguimiento en cáncer de mama son diversas, se trata de estudios antiguos donde no se contemplaba en concepto de EOM, anteriores a disponer de ttos como antiHer2 que prolongan supervivencia y tratamientos de soporte que impacten en la calidad de vida de las pacientes. Destacar que son estudios con potencia limitada para demostrar diferencias en supervivencia global. Además, todos estos estudios se desarrollaron sin estratificación de seguimiento de acuerdo a riesgo de recaída. Por todo esto, nos preguntamos si un plan de seguimiento adaptado al riesgo en el contexto actual del tto del CMM nos permitiría modificar el curso de la enfermedad mediante la detección más precoz de la recaída. Protocolo SEOM de seguimiento de cáncer de mama, Clinical Trans Oncology, 2017. ESMO and ASCO guideline breast cancer follow-up.

4 OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL:
Evaluar si una estrategia de seguimiento estratificada por riesgo es capaz de detectar un porcentaje mayor de EOM y de permitir mejores tratamientos y resultados que la detección por síntomas.  OBJETIVOS SECUNDARIOS: Determinar en qué proporción de pacientes con CMM se ha realizado un diagnóstico de recaída a partir de estudios de seguimiento y en qué proporción dicho diagnóstico se deriva de la aparición de síntomas o hallazgos incidentales. Determinar si el diagnóstico de CMM a partir de estudios de seguimiento se relaciona con el subtipo de cáncer de mama o con la localización de las lesiones. Determinar si el diagnóstico de CMM a partir de estudios diagnósticos de seguimiento se relaciona con el estado funcional de la paciente medido con la escala ECOG. El objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar si una estrategia de seguimiento estratificada por riesgo es capaz de detectar un porcentaje mayor de EOM y de permitir mejores tratamientos y resultados que la detección por síntomas. Los objetivos secundarios fueron: Detectar en qué porcentaje de pacientes se realizó un diagnóstico de la recaída por estudios de seguimiento o por síntomas. Analizar si el diagnóstico de CMM por estudios de seguimiento se relaciona con el subtipo tumoral o la localización de las lesiones metastásicas. Y por último determinar si el diagnóstico de la recaída por seguimiento se relacionaba con el estado funcional de las pacientes medido con la escala ECOG.

5 MATERIAL Y MÉTODOS Estudio transversal retrospectivo.
Base de datos: 265 pacientes con CMM. N = 136 pacientes. Criterios de inclusión: Seguimiento adaptado al riesgo de recaída por HUMM. Enfermedad metastásica por recaída (inicial M0). Diagnóstico entre 2009 y 2016. Datos necesarios para definir el patrón diagnóstico de la recaída. Excluidas las recaídas locales. Variables: relacionadas con la enfermedad, tipo de seguimiento, actitud a la recaída, síntomas a la recaída, tipo de recaída. Análisis estadístico: análisis de supervivencia se utilizaron curvas de Kaplann-Meier y modelo univariante y multivariante de Cox para comparación entre grupos. Valor de p < o = a 0,05. El motivo por el cual ha sido elegido este tema es la necesidad de renovar la información existente sobre un determinado campo, especialmente cuando puede tener un impacto en la supervivencia de un grupo de pacientes y cuando las fuentes que la proporcionan no abarcan las nuevas técnicas y tratamientos disponibles. Para llevar a cabo los objetivos establecidos, se realizó un estudio transversal y de carácter retrospectivo. En él, se recogieron parámetros obtenidos de pacientes con CMM seguidas en el servicio de Oncología Médica del HUMM. El periodo de recogida de datos comprendió del 14 de abril al 2 de mayo de Para seleccionar a las pacientes que iban a formar parte del estudio se partió de una base de datos que comprende todas las pacientes con cáncer de mama metastásico diagnosticadas en el HUMM entre 2009 y 2016. Los criterios de inclusión fueron: - Presentar enfermedad metastásica como consecuencia de recaída de un cáncer de mama con diagnóstico inicial en estadios precoces (inicialmente M0). - Diagnóstico de la recaída metastásica entre 2009 y Previamente a la recaída, haber seguido revisiones periódicas por el Servicio de Oncología médica del HUMM con un esquema adaptado al riesgo de recaída. - Disponer de los datos clínicos y de exploraciones complementarias necesarios para definir la forma de diagnóstico de la enfermedad metastásica. CM luminal Año Fecha Mes Hº Clínica + EF LAB CEA Ca 15 3 (Solo N+) Mamografía Rx tórax si N1 <40 años o N2-3) GGO (sólo si N1<40 o N2-3) Dexa según protocolo Gine Tam / año IA / 2a CM TRIPLE NEGATIVO / HER2 + Año Fecha Hª clínica + EF CA 153 (sólo N+) Ecografía abdominal (sólo en N+) TAC Tórax y abdomen (Sólo en N3) Protocolo de seguimiento de cáncer de mama en Hospital Morales Meseguer, 2017.

6 RESULTADOS: pacientes
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en toda la serie. SG= 29,5 meses Tabla 1. Características de las pacientes. Tabla 2. Análisis univariante de los principales factores relacionados con la supervivencia global. Resultados: Se incluyeron 136 pacientes, con diagnóstico de CMM tras recaída (confirmación con biopsia: 84%). Edad (mediana): 57 años. ECOG 0-1: 89,7%. Subtipos: RE+HER2-, 60,3%; RE+ HER2+, 14,7%, RE-HER2+ 5,1%; triple negativo, 19,1%. Enfermedad visceral: 62,5%. ILE<2 años: 32,4%. SG (mediana):  29,5 meses.  Diagnóstico de la recaída a distancia: síntomas (Dco-S), 51,5%; estudios programados seguimiento (Dco-EPS), 43,4% (20,6% analítico, 22,8% imagen). No hubo diferencias entre Dco-S y Dco-EPS en subtipo (p=0,38), localizaciones de metástasis (p=0,82) o ECOG (p=0,4). El 20,6% correspondió a EOM, sin diferencias en tipo de diagnóstico (Dco-S o Dco-EPS) o cirugía o RT radical de lesiones metastásicas (24/28 pacientes). Se llevó a cabo un análisis univariante donde el ECOG 0-1, <2 loc.metastásicas, ausencia de enfermedad visceral y tumores HS HER2-, fueron factores relacionados con mayor supervivencia global, con resultados estadísticamente significativos.

7 RESULTADOS: sintomatología y patrón diagnóstico de la recaída..
Figura 2. Curva de SG en función del tipo de diagnóstico. p = 0,01 Tabla 3. Relación entre tipo de diagnóstico, características de la neoplasia y situación funcional de la paciente. Analizamos la sintomatología de las pacientes y el patrón diagnóstico a la recaída, siendo en la mayoría de los casos (52%) por síntomas, 23% por prueba de imagen de control y un 21% por analítica de control. Los síntomas que presentaron las pacientes a la recaída fueron dolor en un 42%, síntomas neurológicos en el 18%, respiratorios en el 17% y lesiones cutáneas o tumoración palpable en un 16%. La mayoría de los casos de recaída se detectaron en Urgencias o consulta programada (33 y 29% respectivamente. En la tabla vemos la comparación entre pacientes cuya recaída fue detectada por síntomas o bien por seguimiento, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas en cuanto a características de la enfermedad metastásica y características de las pacientes. Se realizó un análisis multivariante en función del tipo de diagnóstico, objetivándose una mayor supervivencia global (40,5 meses vs 26,2 meses) siendo estos datos estadísticamente significativos. Tabla 4. Análisis multivariante según tipo de diagnóstico. Tiempo desde inicio síntomas a diagnóstico de recaída: 60% 1-12 semanas.

8 RESULTADOS: Enfermedad oligometastásica
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para la SG en función de la presencia de enfermedad oligometastásica. p < 0,003 Centrándonos en la enfermedad oligometastásica, en el 46% de los casos el diagnóstico de la recaída por pruebas de seguimiento o incidental (otras pruebas), 32% por prueba de imagen de control, 18% por analítica de control y un 4% por exploración física. Tanto el grupo de pacientes diagnosticadas por síntomas como por seguimiento pudieron beneficiarse de tratamiento dirigido como es el caso de la terapia anti Her2 (7,4 vs 6,6%) y de la misma manera ocurría con las terapias locales radicales como RT, radiocirugía o cirugía. Se analizó la supervivencia global en función de la presencia o no de enfermedad oligometastásica, siendo mayor (49,9 meses vs 26,9 meses) en el grupo de pacientes donde la recaída se detectaba en forma de enfermedad oligometastásica, siendo estos datos estadísticamente significativos. Tabla 5. Análisis multivariante por grupos (diagnóstico por síntomas o diagnóstico por estudios de seguimiento) del valor pronóstico de la enfermedad oligometastásica.

9 RESULTADOS: Impacto pronóstico de la enfermedad oligometastásica
Figura 4. Curvas de SG en por grupos (diagnóstico por síntomas o diagnóstico por estudios de seguimiento) en enfermedad oligometastásica. Tabla 6. Análisis multivariante para supervivencia global (modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox). Tabla 7. Análisis multivariante por grupos (diagnóstico por síntomas o diagnóstico por estudios de seguimiento) del valor pronóstico de la enfermedad oligometastásica. Se realizo un análisis multivariante para determinar si el diagnostico de enfermedad oligometastásica era un factor determinante para la supervivencia, incluyendo todas las variables relevantes en el estudio univariante. Como puede observarse en la Tabla 7, la presencia de enfermedad oligometastásica se asocio de forma significativa a un mejor pronostico de supervivencia global, con una Hazard Ratio de 0,51 (IC95%:0,28-0,92). Para determinar el posible valor del diagnostico de enfermedad oligometastásica en el contexto de enfermedad diagnosticada por síntomas y de enfermedad diagnosticada por estudios de seguimiento, se realizo el mismo análisis multivariante dividiendo la población de acuerdo al tipo de diagnostico. Como se observa en la Tabla 10 (ANEXO V), la presencia de enfermedad oligometastásica solo fue un factor pronostico positivo en el grupo de pacientes diagnosticadas de la recaída mediante pruebas de seguimiento, y no en el grupo diagnosticado por síntomas. En el caso del análisis de la supervivencia global en ambos grupos y en función de enfermedad oligometastásica, en el grupo de pacientes diagnosticadas por síntomas la SG fue similar en pacientes con EOM y el resto, sin embargo en el grupo de pacientes donde la recaída se detectaba por pruebas de seguimiento, sí se observó mayor SG en aquellas con enfermedad oligometastásica, siendo estos resultados estadísticamente significativos. En el análisis multivariante, la enfermedad oligometastásica fue un factor pronostico positivo solamente en el grupo de pacientes diagnosticadas por seguimiento.

10 CONCLUSIONES La mitad de las recaídas metastásicas del CM pueden ser diagnosticadas con EPS en estado asintomático dentro de un programa de seguimiento adaptado al riesgo. Aun con la misma frecuencia de EOM y de tratamiento radical, el Dco-EPS se asocia a mayor supervivencia global de forma significativa (40,5 meses frente a 26,2 meses en el grupo diagnosticado por sintomatología o de forma incidental). El diagnóstico de enfermedad oligometastásica se asoció a una mayor supervivencia global (49,9 vs 26,9 meses). Sin embargo, en el análisis multivariante, la presencia de EOM es un factor pronóstico positivo solo dentro del grupo diagnosticado por estudios de seguimiento. Nuestro trabajo, dada las limitaciones de un estudio retrospectivo y de tamaño muestral, no permite rebatir los resultados de estudios previos ni es suficiente para aconsejar una estrategia de seguimiento con estudios adicionales de imagen según riesgo. Sin embargo, nuestros datos sugieren que la conclusión, determinada por estudios anteriores, de que la detección precoz de la enfermedad metastásica por estudios de imagen carece de beneficio significativo, debería ser evaluada de nuevo en el contexto diagnóstico y terapéutico actual, especialmente en grupos de alto riesgo de recaída

11 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
Estudio retrospectivo del patrón diagnóstico en la recaída metastásica del cáncer de mama. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN