HBP: Hiperplasia benigna de próstata

Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT-190005 (v1) 05/2019

HBP: Hiperplasia benigna de próstata
Nueva evidencia científica para el manejo de la HBP Tratamiento de inicio: ¿cuándo y por qué? Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Juan Manuel Palacios Director Científico Global Medical Urology, GSK HBP: Hiperplasia benigna de próstata

¿De qué vamos a hablar hoy? Existe una evidencia robusta y guías clínicas para tratar de manera optima a los pacientes con HBP y criterios de progresión1 ¿Por qué necesitamos nueva evidencia? Modelos matemáticos y simulación de ensayos clínicos para entender mejor cuándo y por qué hay que iniciar el tratamiento con dutasterida/tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 1. Gravas S, Cornu J.N, Drake M.J et al EAU Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) (2019). Disponible en: Último acceso: mayo 2019 HBP: Hiperplasia benigna de próstata

¿De qué vamos a hablar hoy? Existe una evidencia robusta y guías clínicas para tratar de manera óptima a los pacientes con HBP y criterios de progresión1 ¿Por qué necesitamos nueva evidencia? Modelos matemáticos y simulación de ensayos clínicos para entender mejor cuándo y por qué hay que iniciar el tratamiento con dutasterida/tamsulosina. Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 1. Gravas S, Cornu J.N, Drake M.J et al EAU Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) (2019). Disponible en: Último acceso: mayo 2019 HBP: Hiperplasia benigna de próstata

La HBP es una afección progresiva1–4
La identificación de pacientes con riesgo de progresión puede ayudar a optimizar la terapia1 Más recientemente, el tratamiento se ha centrado, además, en la alteración de la progresión de la enfermedad y la prevención de complicaciones que pueden asociarse con STUI/HBP 2–4 Tradicionalmente, el objetivo principal del tratamiento ha sido aliviar los STUI molestos que resultan del agrandamiento de la próstata 2–4 Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 STUI: síntomas del tracto urinario inferior; HBP: hiperplasia benigna de próstata 1. Emberton M, Cornel EB, Bassi PF et al. Benign prostatic hyperplasia as a progressive disease: a guide to the risk factors and options for medical management. Int J Clin Pract 2008;62:1076–86. Disponible en: Último acceso: mayo McVary T, Roehrborn C, Andrew L et al. AUA Guidelines on Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) Available at: Último acceso: mayo Gravas S, J.N. Cornu, M. Gacci et al. EAU guidelines on management of non-neurogenic male LUTS, incl. BPO 2018; Available at: Último acceso: mayo Fitzpatrick JM. The natural history of benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2006;97(2):3–6. Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Dependiendo del tipo de síntomas y el riesgo de progresión
Las guías clínicas recomiendan un tratamiento individualizado del paciente con HBP1 Dependiendo del tipo de síntomas y el riesgo de progresión Alfabloqueante (AB) Inhibidores de la 5-alfa- reductasa (5-ARI) Inhibidores de la fosfodiesterasa (IPDE-5) Antimuscarínicos Agonistas Beta-3 Terapia de combinación AB + 5-ARI AB + antimuscarinico Tratamiento farmacológico Transurethral resection/incision of the prostate Open prostatectomy Transurethral microwave therapy Transurethral needle ablation of the prostate Lasers Prostatic stents Prostatic urethral lift Investigational operations Tratamiento quirúrgico Vigilancia expectante Medidas higienico- dieteticas Consejos sobre estilo de vida Tratamiento conservador Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 HBP: Hiperplasia benigna de próstata 1. Gravas S, J.N. Cornu, M. Gacci et al. Treatment of Non-neurogenic Male LUTS European Association of Urology Guidelines Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Dependiendo del tipo de síntomas y el riesgo de progresión
Las guías clínicas recomiendan un tratamiento individualizado del paciente con HBP1 Dependiendo del tipo de síntomas y el riesgo de progresión Alfabloqueante (AB) Inhibidores de la 5-alfa- reductasa (5-ARI) Inhibidores de la fosfodiesterasa (IPDE-5) Antimuscarínicos Agonistas Beta-3 Terapia de combinación AB + 5-ARI AB + antimuscarinico Tratamiento farmacológico Transurethral resection/incision of the prostate Open prostatectomy Transurethral microwave therapy Transurethral needle ablation of the prostate Lasers Prostatic stents Prostatic urethral lift Investigational operations Tratamiento quirúrgico Vigilancia expectante Medidas higienico- dieteticas Consejos sobre estilo de vida Tratamiento conservador AB + 5-ARI … en hombres que tienen STUI de moderados a graves y riesgo de progresión de la enfermedad (próstata agrandada, PSA elevado, edad avanzada, mayor PVR, menor Qmax, etc.) Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 HBP: Hiperplasia benigna de próstata 1. Gravas S, J.N. Cornu, M. Gacci et al. Treatment of Non-neurogenic Male LUTS European Association of Urology Guidelines Disponible en: Último acceso: mayo 2019

La recomendación de tratamiento con la combinación 5-ARI + AB está respaldada por pruebas sólidas1-6
Manejo de los STUI masculinos no neurogénicos Guías Clínicas de la EAU1-6 5ARI (finasteride) 5ARI+AB was not recommended 5ARI (fin. and dut) 5ARI+AB (MTOPS and CombAT evidence) 5ARI and 5ARI+AB with specific thresholds for PV and PSA 5ARIs (finasteride and dutasteride) 5ARI+AB (MTOPS evidence) CONDUCT evidence 20011 20042 20103 20124 20165 Los estudios que apoyan la recomendación de las guías de la EAU del tratamiento combinado AB + 5-ARI para hombres con STUI de moderados a graves y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad son MTOPS, CombAT y CONDUCT Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Ofrezca un tratamiento combinado con un AB y un 5-ARI a los hombres con STUI de moderados a graves y con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad (por ejemplo, un volumen de próstata> 40 ml)6 What proportion of men with moderate-to-severe LUTS/BPE at increased risk of disease progression are nowadays treated with a 5-ARI alone or in combination? * Prostata agrandada, concentracion de PSA elevado, edad avanzada, residuo postmiccional elevado, flujo urinario bajo, etc6 5-ARI: inhibidores de la 5 alfa reductasa | AB: alfa bloqueante | STUI: síntomas del tracto urinario inferior | PSA: antígeno prostático específico 1. De la Rosette, Alivizatosb G, Madersbacher S et al. EAU Guidelines on Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 2001;40:256–263 Disponible en: Último acceso: mayo De la Rosette, Alivizatosb G, Madersbacher S et al. EAU Guidelines on Benign Prostatic Hyperplasia. (2004). Disponible en: Último acceso: mayo Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A et al. EAU Guidelines on the conservative treatment of non-neurogenic male LUTS (2010).Disponible en: Último acceso: mayo Oelke M, A. Bachmann, A. Descazeaud et al. EAU Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) (2012). Disponible en: Último acceso: mayo 2019; 5. Gravas S, Bach T, Bachmann A et al. EAU Guidelines on the Management of Non-neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) (2016). Disponible en: Último acceso: mayo Gravas S, Cornu J.N, Drake M.J et al EAU Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) (2019). Disponible en: Último acceso: mayo 2019

La terapia combinada [DUT + TAM] mejora la sintomatología de forma significativa frente a ambas monoterapias1 CombAT study Combination (n=1575) Dutasteride (n=1592) Tamsulosin (n=1582) -6.3 -6.2 -5.6 -4.8 -5.3 -5.2 -4.9 -4.2 -2.8 -4.5 -4.3 -4.0 -3.8 P <0.001 combination vs tamsulosin P <0.001 combination vs dutasteride Adjusted mean change from baseline in IPSS Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Baseline Study month Gráfico adaptado de la referencia 1. DUT: dutasterida | TAM: tamsulosina | IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol Jan;57(1):

¿De qué vamos a hablar hoy?
Existe una evidencia robusta y guías clínicas para tratar de manera optima a los pacientes con HBP y criterios de progresión ¿Por qué necesitamos nueva evidencia? Modelos matemáticos y simulación de ensayos clínicos para entender mejor cuándo y por qué hay que iniciar el tratamiento con Dutasterida/tamsulosina. Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019

Tratamiento secuencial Tratamiento individualizado desde el principio
La practica clínica no refleja las recomendaciones de las guías clínicas Recomendación de las Guías Clínicas: Intervención de primera línea con el tratamiento combinado 5-ARI más AB en pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad1,2 Practica clínica real: El tratamiento combinado 5-ARI más AB está relegado a una segunda o tercera línea después del inicio de tratamiento con AB, incluso en pacientes diagnosticados con riesgo de progresión de la enfermedad3 Tratamiento secuencial Evaluación Treatment B Treatment C Treatment D Treatment A Tratamiento individualizado desde el principio Evaluación Tratamiento B C A D Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 5-ARI: inhibidores de la 5 alfa reductasa | AB: alfa bloqueante 1. McVary T, Roehrborn CG, Avins A et al. AUA Guideline. Revised Disponible en: Último acceso: mayo Gravas S, J.N. Cornu, M. Gacci et al. Treatment of Non-neurogenic Male LUTS European Association of Urology Guidelines Disponible en: Último acceso: mayo Mohamed Bishr M, Boehm K, Trudeau V et al. Medical management of benign prostatic hyperplasia: Results from a population-based study. Can Urol Assoc J 2016;10(1-2):55-9.

¿Qué sabemos sobre el impacto de retrasar el tratamiento combinado?
Retrasar la terapia de combinación puede reducir los beneficios a largo plazo debido a la ausencia, desde la fase inicial del tratamiento, de un 5-ARI que reduce la progresión de la enfermedad1-3 Existe muy poca evidencia que ha investigado cuál es el beneficio del tratamiento con combinación temprano frente a un retraso del mismo Análisis retrospectivos observacionales de bases de datos de reclamaciones de seguros en EEUU1-3 El inicio temprano versus tardío de la terapia de combinación se asoció con una reducción significativa en las tasas de progresión clínica, RAO y cirugía durante 12 meses1-3 Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 5-ARI: inhibidores de la 5 alfa reductasa | RAO: retención aguda de orina 1. Morlock R, Goodwin B, Gomez Rey G et al. Clinical progression, acute urinary retention, prostate-related surgeries, and costs in patients with benign prostatic hyperplasia taking early versus delayed combination 5 alpha-reductase inhibitor therapy and alpha-blocker therapy: a retrospective analysis Clin Ther. 2013;35(5):624– Naslund M, Eaddy MT, Hogue SL et al. Impact of delaying 5-alpha reductase inhibitor therapy in men on alpha-blocker therapy to treat BPH: assessment of acute urinary retention and prostate-related surgery. Curr Med Res Opin 2009;25(11):2663–9 3.Kruep EJ, Hogue S, Eaddy M et al. Clinical and Economic Impact of Early Versus Delayed 5-Alpha Reductase Inhibitor Therapy in Men Taking Alpha Blockers for Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia. P T 2011;36(8):493–507

¿De qué vamos a hablar hoy?
Existe una evidencia robusta y guías clínicas para tratar de manera optima a los pacientes con HBP y criterios de progresión ¿Por qué necesitamos nueva evidencia? Modelos matemáticos y simulación de ensayos clínicos para entender mejor cuándo y por qué hay que iniciar el tratamiento con dutasterida/tamsulosina. Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019

Todos usamos modelos y simulaciones
Una representación teórica de un fenómeno Simulación Una imitación de un dispositivo / estado / condición real Aerodinámica Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Simulador de vuelo Free images obtained from Pixabay and

¿Qué es un modelo de interacción enfermedad-fármaco?1
Son métodos novedosos de síntesis de evidencia y una oportunidad para responder preguntas relevantes en la práctica clínica del tipo “que pasaría si” Utilizando varios miles de datos clínicos de pacientes, estos modelos permiten crear una representación matemática que describe la evolución temporal de la enfermedad, el efecto placebo y el efecto farmacológico Simulaciones a partir de estos modelos se pueden utilizar para: Probar hipótesis Identificar patrones y fenotipos Mejorar predicciones Caracterizar mejor el riesgo Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 1. Gobburu JV1, Lesko LJ. Quantitative disease, drug, and trial models. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009;49: ; Image from openclipart.org (freely available).

IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos
Un enfoque innovador para generar evidencia relevante en la práctica clínica1 Usando un enfoque meta-analítico, nuestro objetivo ha sido desarrollar y validar un modelo de interacción enfermedad-fármaco que pudiera distinguir la respuesta al tratamiento, la progresión de la enfermedad subyacente y el efecto placebo La formula matemática derivada de este modelo permitiría predecir trayectorias individuales de IPSS y simular escenarios para evaluar el impacto del tratamiento temprano versus tardío con la combinación de dutasterida más tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

De los datos reales de pacientes a simulaciones virtuales de pacientes1
Soy un paciente virtual en un modelo longitudinal de interacción enfermedad-fármaco Ahora podemos: Caracterizar trayectorias del IPSS individuales Distinguir progresión de la enfermedad de placebo y efecto del tratamiento Simular ensayos clínicos para evaluar escenarios de tratamiento Ejemplo Estudio CombAT2 Soy un paciente real y mi IPSS contribuye con los de muchos otros pacientes a un valor medio en un momento determinado Mes de estudio Valor medio ajustado de IPSS desde el valor basal -4.5 -4.3 -4.0 -3.8 -5.3 -5.2 -4.9 -4.2 -2.8 Tamsulosin (n=1582) Dutasteride (n=1592) Combination (n=1575) -6.3 -6.2 -5.6 -4.8 Desarrollo y validación de un modelo que incluye datos clínicos de 10,238 pacientes de seis ensayos clínicos con dutasterida Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol Jan;57(1): Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol Jan;57(1):

Tengo HBP y criterios de progresión
El modelo permite distinguir el efecto de la progresión de la enfermedad del efecto placebo / tratamiento1 Soy un paciente virtual Me pregunto cómo cambiarían mis síntomas si no recibiera tratamiento Me pregunto cómo cambiarían mis síntomas si recibiera tratamiento combinado dut + tam Tengo HBP y criterios de progresión Me pregunto cómo cambiarían mis síntomas si recibiera tratamiento con tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 HBP: hiperplasia benigna de próstata | DUT: dutasterida | TAM: tamsulosina 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

El modelo permite distinguir el efecto de la progresión de la enfermedad del efecto placebo / tratamiento1 Existen diferentes fenotipos para la progresión de la enfermedad en ausencia de cualquier tratamiento activo, para un valor IPSS dado al inicio del estudio ¿Qué pasa si no recibo tratamiento? Percentiles de la tasa de progresión de la enfermedad Severidad basal de los síntomas Progresion de la enfermedad en ausencia de tratamiento Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 IPSS Tiempo (meses) Gráfico adaptado de la referencia 1. Línea continua: media pronosticada IPSS; Área sombreada: 95% de intervalo de predicción (n = 200 simulaciones) IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

El modelo permite distinguir el efecto de la progresión de la enfermedad del efecto placebo / tratamiento1 La monoterapia con tamsulosina parece tener un efecto modesto en el IPSS a lo largo del tiempo con respecto a la tasa subyacente de progresión de la enfermedad ¿Qué pasa si recibo tratamiento con tamsulosina? Percentiles de la tasa de progresión de la enfermedad Severidad basal de los síntomas Progresion de la enfermedad en ausencia de tratamiento Efecto de la tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 IPSS Tiempo (meses) Gráfico adaptado de la referencia 1. Línea continua: media pronosticada IPSS; Área sombreada: 95% de intervalo de predicción (n = 200 simulaciones) IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

El modelo permite distinguir el efecto de la progresión de la enfermedad del efecto placebo / tratamiento1 La combinación de dutasterida y tamsulosina parece tener un efecto más significativo en el IPSS a lo largo del tiempo con respecto a la tasa subyacente de progresión de la enfermedad ¿Qué pasa si recibo tratamiento de combinación? Percentiles de la tasa de progresión de la enfermedad Severidad basal de los síntomas Progresion de la enfermedad en ausencia de tratamiento Efecto de la combinación dutasterida más tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 IPSS Tiempo (meses) Gráfico adaptado de la referencia 1. Línea continua: media pronosticada IPSS; Área sombreada: 95% de intervalo de predicción (n = 200 simulaciones) IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos
Mensajes clave sobre el modelo de interacción enfermedad-fármaco1 Las trayectorias individuales de IPSS pueden caracterizarse por un modelo longitudinal El modelo permite distinguir la contribución de la progresión de la enfermedad subyacente de los efectos del placebo / tratamiento Las trayectorias IPSS parecen agruparse en fenotipos de mayor o menor rapidez de progresión La respuesta al tratamiento* está determinada por la interacción entre la tasa de progresión de la enfermedad subyacente y los efectos del placebo / tratamiento Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 * evaluado por los cambios en el IPSS en relación con los valores al inicio del estudio IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Simulación de ensayo clínico1:
Evaluación del impacto del tratamiento temprano versus tardío con la combinación de dutasterida más tamsulosina Diseño de protocolo virtual: Criterios de inclusión / exclusión, asignación aleatorizada, asignación del tratamiento, tamaño de la muestra, frecuencia de visitas, objetivos, análisis estadístico Modelo longitudinal Características basales de pacientes con STUI/HBP procedentes de ensayos clínicos fase III/IV con dutasterida Estimaciones de parámetros para tratamiento activo y placebo N=10,238 IPSS Time (months) Resumen de resultados y análisis estadístico Proporción de pacientes con mejora clínicamente significativa en el IPSS ≥ 25%, desde inicio al mes 48 Proporción de pacientes con mejora clínicamente significativa en el IPSS ≥ 35%, ≥ 50% y ≥ 75%, desde inicio al mes 48 Cambio medio del IPSS desde inicio del estudio al mes 48 Proporción de pacientes severos (IPSS 20–35) o moderados (IPSS 8–19) que pasaron a leves (IPSS 1–7) Pacientes por rama virtual de tratamiento: 500 (estudio de ramas paralelas) Aleatorización: Equilibrado en las ramas de tratamiento Estratificado por covariantes Visitas en el estudio a: Al inicio del estudio 1, 3, 6, 12, 24, 36 and 48 meses Ramas virtuales de tratamiento: Tamsulosin Tamsulosin - dutasterida (COM) Tamsulosin → COM a mes1 Tamsulosin → COM a mes 3 Tamsulosin → COM a mes 6 Tamsulosin → COM a mes 12 Tamsulosin → COM a mes 24 Resultados de la simulación de escenarios: Trayectorias individuales de IPSS a lo largo de 48 meses Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Gráfico adaptado de la referencia 1. IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos | STUI: síntomas del tracto urinario inferior BPH: benign prostatic hyperplasia | COM: combinación 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Reducción del IPSS ≥ 25% Menor probabilidad de responder* al tratamiento comparado con pacientes que iniciaron terapia de combinación desde el inicio Estudio CombAT2: proporción de pacientes con una mejora del IPSS ≥ 25% al mes 48 67%  dutasterida más tamsulosina 52%  tamsulosina Proporción de pacientes con mejora del IPSS ≥ 25%, desde inicio al mes 48 (median %, 90% IC) NS NS p<0.01† p<0.01† p<0.01† p<0.001† Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Gráfico creado independientemente por GSK a partir de la referencia 1. †Log rank test para la diferencia comparada con el grupo de combinación; * Reducir el IPSS ≥ 25% respecto del valor basal IC, intervalo de confianza de diez replicas de ensayo. NS, diferencia no significativa. COM, combinación de dutasterida y tamsulosina IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Reducción del IPSS ≥ 25% Proporción de pacientes con mejora del IPSS ≥ 25%, desde inicio al mes 48 (median %, 90% IC) p<0.01† p<0.001† NS Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Gráfico creado independientemente por GSK a partir de la referencia 1. †Log rank test para la diferencia comparada con el grupo de combinación; * Reducir el IPSS ≥ 25% respecto del valor basal IC, intervalo de confianza de diez replicas de ensayo. NS, diferencia no significativa. COM, combinación de dutasterida y tamsulosina IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Reducción del IPSS ≥ 35%, ≥ 50%, ≥ 75% Proporción de pacientes con mejora del IPSS desde inicio al mes 48 (%, 90% IC) IPSS reducción ≥35% IPSS reducción ≥50% IPSS reducción ≥75% P=NS† P=NS† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† P<0.01† Cambio de tamsulosina a COM Gráfico creado independientemente por GSK a partir de la referencia 1. †Log rank test para la diferencia comparada con el grupo de combinación; * p< IC, intervalo de confianza. NS, diferencia no significativa. COM, combinación de dutasterida y tamsulosina. IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Cambio en el IPSS desde el valor basal*
Simulación de ensayo clínico1: Cambio en el IPSS Cambio medio del IPSS desde inicio del estudio Mes 1 cambio a COM Tamsulosina monoterapía Cambio a la terapia combinada a 1, 3, 6, 12 y 24 meses Dutasterida más tamsulosina Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Tamsulosina monoterapia cambio a COM: Cambio en el IPSS desde el valor basal* 12 meses 24 meses 36 meses 48 meses 1 mes 1 3 meses 6 meses 0,168 0,704 <0,001 0,098 0,127 0,081 0,022 0,038 Tiempo (meses) Gráfico adaptado de la referencia 1. * Los valores de p corregidos por Bonferroni para el cambio desde el inicio en la media de IPSS para los diferentes escenarios de tratamiento, en comparación con la referencia (es decir, la terapia COM). El cambio medio desde el inicio en el IPSS hasta el mes 48 fue un objetivo secundario en la simulación del ensayo clínico y como tal el estudio no tuvo poder estadístico para detectar una diferencia predefinida entre los grupos de tratamiento para este objetivo IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Gráfico creado independientemente por GSK a partir de la referencia 1.
Simulación de ensayo clínico1: Cambio en la categoría sintomática Proporción acumulada de pacientes severos (IPSS 20–35) que pasaron a leves (IPSS 1–7) Proporción acumulada de pacientes moderados (IPSS 8–19) que pasaron a leves (IPSS 1–7) 15.7% 10.6% 10.2% COM Tamsulosina cambio a COM a 3 meses Tamsulosina cambio a COM a 6 meses Tamsulosina cambio a COM a 12 meses Tamsulosina cambio a COM a 24 meses Tamsulosin Tamsulosina cambio a COM a 1 mes 45.5% 38.9% 32.0% Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Gráfico creado independientemente por GSK a partir de la referencia 1. IPSS: puntuación internacional de los síntomas prostáticos | COM: combinación 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

HBP: hiperplasia benigna de próstata
Mensajes clave sobre la simulación de ensayo clínico1 Los pacientes que cambiaron a terapia combinada ≥6 meses después del inicio del tratamiento con tamsulosina tuvieron significativamente menos probabilidades de mejora en sus síntomas comparado con aquellos que recibieron tratamiento dutasterida más tamsulosina desde el principio El retraso en el inicio de la terapia de combinación dio lugar a una menor proporción de pacientes que pasaron de ser severos o moderados, a leves, en los síntomas de la HBP Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 HBP: hiperplasia benigna de próstata 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

HBP: hiperplasia benigna de próstata
Relevancia para el paciente Los pacientes de HBP y criterios de progresión que reciben tamsulosina como tratamiento inicial, pueden perder el beneficio sintomático a largo plazo cuando el cambio a la combinación de dutasterida y tamsulosina ocurre después de 6 meses o más tarde1 Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 HBP: hiperplasia benigna de próstata 1. D'Agate S, Wilson T, Adalig B et al. Impact of disease progression on individual IPSS trajectories and consequences of immediate versus delayed start of treatment in patients with moderate or severe LUTS associated with BPH World J Urol (2019) Disponible en: Último acceso: mayo 2019

Información de seguridad1
DUODART Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥1/100 a <1/10) durante el tratamiento con la asociación dutasterida-tamsulosina son mareo y aquellas relacionadas con la esfera sexual: impotencia, disminución de la libido, trastornos de la eyaculación y alteraciones de la mama (dolor y aumento de tamaño). Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK, telf.: / , 1. Ficha técnica Duodart 11/2017. GSK.

Ficha Técnica Duodart FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Duodart 0,5 mg/0,4 mg cápsulas duras 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina (equivalente a 0,367 mg de tamsulosina). Excipientes con efecto conocido Contiene amarillo anaranjado S (E110). Cada cápsula contiene ≤ 0,1 mg de amarillo anaranjado S. Contiene lecitina (que puede contener aceite de soja). Cada cápsula contiene ≤ 0,2 mg de lecitina de soja. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Cápsulas duras, oblongas, con cuerpo marrón y tapa naranja grabadas con GS 7CZ en tinta negra. Cada cápsula dura contiene pellets de liberación modificada de hidrocloruro de tamsulosina y una cápsula de gelatina blanda con dutasterida. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Reducción del riesgo de retención aguda de orina (RAO) y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP. En la sección 5.1 se puede encontrar información sobre los efectos del tratamiento y las poblaciones de pacientes estudiados en los ensayos clínicos. 4.2. Posología y forma de administración Posología Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada) La dosis recomendada de Duodart es una cápsula (0,5 mg/0,4 mg) una vez al día. Cuando se considere apropiado, Duodart se puede utilizar como sustituto de la terapia concomitante de dutasterida más hidrocloruro de tamsulosina para simplificar el tratamiento.

Cuando sea apropiado clínicamente, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia con dutasterida o hidrocloruro de tamsulosina por Duodart. Antígeno prostático específico (PSA) La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante en la detección del cáncer de próstata. Duodart provoca una disminución en la media de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50% después de 6 meses de tratamiento. Insuficiencia renal No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasteridatamsulosina. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). Se debe establecer un nuevo PSA basal después de 6 meses de tratamiento en aquellos pacientes en tratamiento con Duodart. Posteriormente, y de forma regular, se recomienda monitorizar los valores de PSA. Cualquier aumento confirmado del nivel más bajo de PSA durante el tratamiento con Duodart podría indicar la presencia de cáncer de próstata o la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con Duodart y se debe evaluar cuidadosamente, incluso si los valores se encuentran dentro del rango de la normalidad para hombres que no se encuentren en tratamiento con inhibidores de la 5- alfa reductasa (ver sección 5.1). Para la interpretación del valor del PSA en pacientes en tratamiento con dutasterida, se deben intentar conseguir valores de PSA anteriores para poder compararlos. Insuficiencia hepática No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida-tamsulosina por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.4 y sección 5.2). El uso de Duodart está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Población pediátrica Dutasterida-tamsulosina está contraindicado en niños menores de 18 años de edad (ver sección 4.3). El tratamiento con Duodart no interfiere con el uso del PSA como herramienta de apoyo en el diagnóstico del cáncer de próstata tras haber establecido un nuevo nivel basal. Forma de administración Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal al cabo de 6 meses desde la interrupción del tratamiento. El cociente entre entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo la influencia de Duodart. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con Duodart, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor. Para uso oral. Debe indicarse a los pacientes que ingieran las cápsulas enteras, aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día. Las cápsulas no se deben masticar o abrir. El contacto con el contenido de la cápsula de dutasterida contenida dentro de la cápsula dura puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea. Antes de iniciar el tratamiento con Duodart, y posteriormente de forma periódica, se debe realizar un tacto rectal, así como otros métodos de evaluación de cáncer de próstata u otras enfermedades que puedan causar los mismos síntomas que la HBP. 4.3. Contraindicaciones Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Duodart está contraindicado en: Reacciones adversas cardiovasculares En dos estudios clínicos de 4 años de duración, la incidencia de insuficiencia cardiaca (término compuesto de acontecimientos notificados principalmente como insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva) fue ligeramente mayor entre los sujetos que tomaban la combinación de dutasterida y un antagonista de adrenoreceptores alfa1, principalmente tamsulosina, que entre los sujetos que no tomaban la combinación. Sin embargo, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue baja en todos los grupos tratados activamente en comparación con el grupo placebo y otros datos disponibles para dutasterida o antagonistas de adrenoreceptores alfa1 no respaldan la conclusión de un aumento de riesgos cardiovasculares (ver sección 5.1). - mujeres, niños y adolescentes (ver sección 4.6) pacientes con hipersensibilidad a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5-alfa reductasa, a la tamsulosina (incluyendo angioedema producido por tamsulosina), soja, cacahuete o alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 - pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática - pacientes con insuficiencia hepática grave. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento de combinación se debe prescribir tras una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo debido a un posible incremento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardiaca) y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento alternativas, incluidas las monoterapias. Cáncer de mama En raras ocasiones se han notificado casos de cáncer de mama en hombres que tomaban dutasterida en los ensayos clínicos y durante el periodo poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa (ver sección 5.1). Los médicos deben instruir a sus pacientes para que ante cualquier cambio en el tejido mamario, como bultos o secreción del pezón, se lo comuniquen de inmediato. Cáncer de próstata y tumores de alto grado El estudio REDUCE, un estudio de 4 años de duración, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigó el efecto de 0,5 mg de dutasterida diarios en pacientes con riesgo elevado de padecer cáncer de próstata (incluyendo hombres de 50 a 75 años de edad con niveles de PSA de entre 2,5 a 10 ng/ml y con biopsia prostática negativa 6 meses antes de la inclusión en el estudio) en comparación con placebo. Los resultados de este estudio revelaron una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo de hombres tratados con dutasterida (n=29, 0,9%) en comparación al grupo tratado con placebo (n=19, 0,6%). La relación entre dutasterida y los cánceres de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 no está clara. Por ello, se debe examinar con regularidad a los pacientes en tratamiento con Duodart para identificar cáncer de próstata (ver sección 5.1). Insuficiencia renal El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que no se han realizado estudios en esta población de pacientes. FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 3 de 22 4 de 22

Hipotensión Ortostática: al igual que con otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1, durante el tratamiento con tamsulosina se puede producir una disminución en la presión arterial, a consecuencia de lo cual, raramente, puede producirse un síncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Duodart que, ante los primeros síntomas de hipotensión ortostática (mareo, debilidad) deben sentarse o tumbarse hasta que los síntomas hayan desaparecido. Excipientes Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene colorante amarillo anaranjado S (E110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico. Este medicamento contiene lecitina de soja, que puede contener aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja. Con el fin de minimizar la posibilidad de desarrollar hipotensión postural, el paciente en tratamiento con antagonistas de adrenoreceptores alfa1 debe estar hemodinámicamente estable antes de comenzar a usar inhibidores de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con Duodart. La siguiente información recoge los datos disponibles de cada uno de sus componentes por separado. Sintomática: se recomienda tener precaución cuando se administren agentes alfa-bloqueantes adrenérgicos, como la tamsulosina, en combinación con inhibidores de PDE5 (p. ej. sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). Tanto los antagonistas de adrenoreceptores alfa1 como los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. Es posible que el uso concomitante de estos dos tipos de medicamentos pueda causar hipotensión sintomática (ver sección 4.5). Dutasterida Para obtener información sobre el descenso de los niveles de PSA sérico durante el tratamiento con dutasterida y directrices relativas a la detección del cáncer de próstata, ver sección 4.4. Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de dutasterida Dutasterida se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningún estudio formal sobre la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron una media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P) frente a otros pacientes. Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina, se ha observado durante la cirugía de cataratas, el Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña). El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación. No se recomienda el inicio del tratamiento con Duodart en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas. La combinación a largo plazo de dutasterida con fármacos inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (p. ej. ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5- alfa-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que en el caso de inhibición enzimática, la larga vida media puede prolongarse todavía más y puede llevar más de 6 meses de tratamiento concomitante para alcanzar un nuevo estado de equilibrio. Durante la evaluación preoperatoria, los cirujanos y equipos de oftalmólogos, deben considerar si los pacientes programados para someterse a cirugía de cataratas, están siendo o han sido tratados con Duodart, con el fin de asegurar que se tomarán las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la cirugía. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 La interrupción del tratamiento con tamsulosina semanas previas a una cirugía de cataratas se considera de ayuda de manera anecdótica, pero el beneficio y la duración de la interrupción del tratamiento previo a una cirugía de cataratas todavía no se ha establecido. Cápsulas rotas Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con las cápsulas rotas (ver sección 4.6). Si se produce el contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón. La administración de 12 g de colestiramina una hora después de la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida. Efectos de dutasterida en la farmacocinética de otros fármacos En un pequeño estudio (n=24) de dos semanas de duración en hombres sanos, dutasterida (0,5 mg administrada diariamente) no afectó a la farmacocinética de tamsulosina o terazosina. Además, en este estudio no se observó evidencia de interacción farmacodinámica alguna. Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (p. ej. paroxetina) puede aumentar la exposición a tamsulosina (ver sección 4.5). Por lo tanto, no se recomienda el uso de hidrocloruro de tamsulosina en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe utilizar con precaución en pacientes en tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A4, inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, una combinación de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2D6 o en pacientes que se conozca que sean metabolizadores lentos de CYP2D6. Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de warfarina o de digoxina. Esto indica que dutasterida no induce/inhibe al CYP2C9 o al transportador de glicoproteína P. Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina con medicamentos que pueden producir una disminución de la presión arterial, incluyendo anestésicos, inhibidores de la enzima PDE5 y otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1, podría causar un aumento de los efectos hipotensores. Dutasteridatamsulosina no debe utilizarse en combinación con otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1. Insuficiencia hepática Duodart no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Se debe tener cuidado en la administración de Duodart en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 5 de 22 6 de 22

La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina y ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) produjo un aumento de la Cmax y el AUC (área bajo la curva) de hidrocloruro de tamsulosina por un factor de 2,2 y 2,8 respectivamente. La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina y paroxetina (un inhibidor potente de CYP2D6) produjo un aumento de la Cmax y el AUC de hidrocloruro de tamsulosina por un factor de 1,3 y 1,6 respectivamente. La administración de hidrocloruro de tamsulosina en ratas y conejos hembras preñadas no evidenció daño fetal. Para más información sobre datos preclínicos, ver sección 5.3. Lactancia Se desconoce si dutasterida o tamsulosina se excretan por leche materna. Cuando hidrocloruro de tamsulosina se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, es de esperar un incremento similar en la exposición a hidrocloruro de tamsulosina en metabolizadores lentos del CYP2D6 en comparación con metabolizadores extensivos de CYP2D6. Los efectos de la coadministración de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 con hidrocloruro de tamsulosina no se han evaluado clínicamente, sin embargo existe la posibilidad de un aumento significativo en la exposición a tamsulosina (ver sección 4.4). Fertilidad Se ha notificado que dutasterida afecta a las características del semen (reducción del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides) de hombres sanos (ver sección 5.1). No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina. La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada seis horas durante seis días) produjo un descenso en el aclaramiento (26%) y un aumento en el AUC (44%) de hidrocloruro de tamsulosina. Se debe tener especial precaución cuando se administre dutasteridatamsulosina en combinación con cimetidina. No se han evaluado los efectos del hidrocloruro de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o en la función del esperma. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos que Duodart puede ocasionar en la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que estén tomando Duodart de la posible presentación de síntomas asociados a la hipotensión ortostática, tal como mareo. No se ha realizado un estudio de interacción definitivo entre hidrocloruro de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo no son concluyentes. Sin embargo, el diclofenaco y la warfarina pueden aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina. La administración concomitante de warfarina y hidrocloruro de tamsulosina debe realizarse con precaución. 4.8. Reacciones adversas No se han descrito interacciones en la administración simultánea de hidrocloruro de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. El uso concomitante con furosemida provoca una caída de los niveles de tamsulosina en plasma, pero como los niveles permanecen en los rangos normales, la posología no necesita ser ajustada. Los datos que se presentan a continuación hacen referencia a la coadministración de dutasterida y tamsulosina a través del análisis realizado durante 4 años del estudio CombAT (Combinación Avidart y Tamsulosina), una comparación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg, administrados una vez al día durante cuatro años como coadministración o como monoterapia. Se ha demostrado que existe bioequivalencia entre Duodart y la coadministración de dutasterida y tamsulosina (ver sección 5.2). La información sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes por separado (dutasterida y tamsulosina) se muestran a continuación. Se debe tener en cuenta que no todos los eventos adversos notificados de los componentes por separado, han sido notificados con Duodart. Aún así, estos eventos adversos han sido incluidos para proporcionar información al médico. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 In vitro, la fracción libre de tamsulosina en plasma humano no se ve modificada por diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida y simvastatina. Tampoco la tamsulosina modifica las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida ni clormadinona. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Los resultados a 4 años del estudio CombAT han mostrado que la incidencia de cualquier reacción adversa, juzgada como tal por el investigador durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento, fue respectivamente de un 22%, 6%, 4% y 2% para la terapia de combinación dutasterida + tamsulosina, 15%, 6%, 3% y 2% para la monoterapia con dutasterida y un 13%, 5%, 2% y 2% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de reacciones adversas en el grupo en terapia con la combinación en el primer año de tratamiento fue debida a una incidencia mayor en este grupo de los trastornos del aparato reproductor, específicamente los trastornos en la eyaculación. La utilización de Duodart está contraindicada en mujeres. No se han realizado estudios para investigar los efectos de Duodart durante el embarazo, lactancia y fertilidad. La siguiente información refleja los datos obtenidos de los estudios realizados a los componentes por separado (ver sección 5.3). Embarazo Al igual que el resto de los inhibidores de la 5-alfa reductasa, dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto (ver sección 4.4). Se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían dutasterida. Se desconoce si un feto masculino se puede ver afectado negativamente, si su madre se ve expuesta al semen de un paciente tratado con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). En la tabla que figura a continuación, se muestran los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco, a juicio del investigador, comunicados con una incidencia superior o igual al 1% durante el primer año de tratamiento en el estudio CombAT, estudios clínicos de las monoterapias en HBP y el estudio REDUCE. Como ocurre con todos los inhibidores de la 5-alfa reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo cuando su compañera esté Adicionalmente, a continuación se incluyen los efectos adversos de tamsulosina en base a la información disponible y de dominio público. La frecuencia de los efectos adversos puede aumentar cuando se o pueda estar embarazada. administra la terapia de combinación. FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 7 de 22 8 de 22

Datos poscomercialización FT red Duodart - 10 (Abril 2019)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Priapismo - Muy raro Impotencia3 Frecuente Frecuenteb Libido alterada (disminución) Trastornos en la eyaculación3 ^ Alteraciones de la mama2 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia Poco frecuente Las frecuencias de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos son: Frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), raras ( 1/ a <1/1.000), muy arars (<1/10.000). Dentro de cada agrupación de Clasificación de Órganos del Sistema, los eventos adversos se presentan en orden decreciente según la gravedad. Clasificación de órganos del sistema Reacciones adversas Dutasterida + Tamsulosinaa Dutasterida Tamsulosinac Trastornos del sistema nervioso Síncope - Raro Mareo Frecuente Dolor de cabeza Poco frecuente Trastornos cardiacos Insuficiencia cardiaca (Término compuesto1) Poco frecuented Palpitaciones vasculares Hipotensión ortostática respiratorios, torácicos y mediastínicos Rinitis gastrointestinales Estreñimiento Diarrea Náuseas Vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Angioedema Síndrome de Stevens-Johnson Muy raro Urticaria Erupción Prurito a Dutasterida + tamsulosina: información procedente del estudio CombAT - las frecuencias de estos eventos adversos disminuyen durante el periodo de tratamiento, desde el primer hasta el cuarto año. b Dutasterida: información procedente de los estudios clínicos en HBP con monoterapias. c Tamsulosina: información procedente del Core Safety Profile Europeo de Tamsulosina. d Estudio REDUCE (ver sección 5.1). 1.El término compuesto insuficiencia cardiaca comprende: insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia ventricular izquierda aguda, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia ventricular derecha aguda, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiomiopatía congestiva. 2. Incluye dolor mamario a la palpación y aumento del tamaño de la mama. 3. Estos eventos adversos sexuales, están asociados al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estos eventos adversos pueden persistir tras la suspensión del tratamiento. No se conoce el papel de la dutasterida en esta persistencia. ^ Incluye disminución del volumen de semen. OTROS DATOS El estudio REDUCE reveló una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo tratado con dutasterida frente al grupo tratado con placebo (ver secciones 4.4 y 5.1). No se ha establecido si el efecto de la dutasterida en la reducción del volumen prostático u otros factores relacionados del estudio ha podido tener impacto en los resultados del mismo. Durante los ensayos clínicos y el uso poscomercialización se ha notificado: cáncer de mama en hombres (ver sección 4.4). Datos poscomercialización Los eventos adversos a nivel mundial recogidos tras la comercialización del producto se identificaron a partir de informes espontáneos; por lo tanto, la incidencia real no se conoce. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 9 de 22 10 de 22

Dutasterida Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupciones, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema. medidas de soporte general. No es probable que la diálisis sea de alguna ayuda, ya que la tamsulosina presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas. Pueden tomarse medidas, tales como emesis, para impedir la absorción. Cuando se trate de cantidades importantes, puede procederse a lavado gástrico y a la administración de carbón activado y de un laxante osmótico, tal como sulfato sódico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Trastornos psiquiátricos Frecuencia no conocida: depresión. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: alopecia (principalmente pérdida de pelo corporal), hipertricosis. 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos, código ATC: G04CA52. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuencia no conocida: dolor e hinchazón testicular. Dutasterida-tamsulosina es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5alfa reductasa (5-ARI) e hidrocloruro de tamsulosina, un antagonista de los adrenoreceptores α1a y α1d. Estos medicamentos tienen mecanismos de acción complementarios que mejoran rápidamente los síntomas, el flujo urinario y reducen el riesgo de retención aguda de orina (RAO) y la necesidad de cirugía relacionada con la HBP. Tamsulosina Durante la vigilancia poscomercialización, se ha asociado la terapia con antagonistas de adrenoreceptores alfa1, incluyendo la tamsulosina, a la aparición del Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio (IFIS), una variante del síndrome de pupila pequeña, durante la cirugía de cataratas (ver sección 4.4). Dutasterida inhibe tanto las isoenzimas 5-alfa reductasas de tipo 1 como las de tipo 2, responsables de la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT). DHT es el principal andrógeno responsable del crecimiento y desarrollo de la HBP. La tamsulosina inhibe los receptores adrenérgicos α1a y α1d en el músculo liso del estroma prostático y el cuello de la vejiga. Aproximadamente el 75% de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a. Adicionalmente se han notificado fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, disnea, epistaxis, visión borrosa, deterioro visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, problemas de eyaculación, eyaculación retrógrada, incapacidad para eyacular y boca seca asociadas al uso de tamsulosina. La frecuencia de los eventos y el papel que juega la tamsulosina en su causalidad no puede ser determinado de forma fiable. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas del medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: Coadministración de dutasterida con tamsulosina A continuación se presenta la información disponible sobre la terapia combinada de administración de dutasterida y tamsulosina. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Se ha estudiado dutasterida 0,5 mg/día (n=1.623), tamsulosina 0,4 mg/día (n=1.611) o la coadministración de dutasterida 0,5 mg más tamsulosina 0,4 mg (n=1.610) en sujetos varones con sintomatología moderada a grave de HBP, con próstatas 30 ml y valores de PSA entre 1,5 – 10 ng/ml en un ensayo clínico de 4 años de duración, multicéntrico, multinacional, aleatorizado doble ciego y de grupos paralelos. Aproximadamente el 53% de los sujetos habían sido tratados previamente con un inhibidor de la 5-alfa reductasa o un antagonista de adrenoreceptores alfa1. La variable principal de eficacia durante los primeros 2 años de tratamiento, fue el cambio en la Puntuación Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS), un cuestionario de 8 preguntas basado en el Índice de Síntomas de la Asociación Urológica Americana (AUASI) más una pregunta adicional sobre calidad de vida. Las variables secundarias de eficacia a los 2 años incluían el flujo máximo urinario (Qmax) y el volumen prostático. La combinación alcanzó significación en el IPSS desde el mes 3 en comparación con dutasterida y desde el mes 9 en comparación con tamsulosina. En cuanto al Qmax la combinación alcanzó significación desde el mes 6 en comparación tanto con dutasterida como con tamsulosina. 4.9. Sobredosis No se dispone de información sobre los efectos que Duodart pueda provocar en caso de sobredosificación. En las siguientes declaraciones, se refleja la información disponible para los componentes por separado. Dutasterida En estudios de dutasterida realizados en voluntarios, se han administrado dosis únicas diarias de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días sin problemas significativos de seguridad. En los estudios clínicos, se han administrado dosis diarias de 5 mg a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis terapéutica de 0,5 mg. No hay antídoto específico para dutasterida, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo. La combinación de dutasterida y tamsulosina proporciona una mejoría superior en los síntomas que cada componente por separado. Tras 2 años de tratamiento, la terapia con la coadministración mostró una mejora estadísticamente significativa en la media ajustada en los síntomas desde los valores basales de -6,2 unidades. Tamsulosina Se ha comunicado un caso de sobredosis aguda con 5 mg de hidrocloruro de tamsulosina. Se observó hipotensión aguda (presión sanguínea sistólica de 70 mm Hg), vómitos y diarrea, que se trataron con reposición de líquidos pudiendo dar de alta al paciente ese mismo día. En caso de que se produzca hipotensión aguda después de una sobredosis, debe proporcionarse soporte cardiovascular. La presión arterial y la frecuencia cardiaca se normalizan cuando el paciente adopta una posición en decúbito. En caso de que con esta medida no se consiga el efecto deseado, puede recurrirse a la administración de expansores del plasma y vasopresores cuando sea necesario. Debe monitorizarse la función renal y aplicar La mejora en la media ajustada de la tasa de flujo desde el estado basal fue 2,4 ml/s para la terapia con la coadministración, 1,9 ml/s para la terapia con dutasterida y 0,9 ml/s para la terapia con tamsulosina. La mejora en la media ajustada desde el estado basal en el Índice de Impacto de la HBP (IIH) fue de -2,1 FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 11 de 22 12 de 22

unidades para la terapia con la coadministración, -1,7 para la terapia con dutasterida y -1,5 para la terapia con tamsulosina. Estas mejoras en la tasa de flujo y IIH fueron estadísticamente significativas para la terapia con la coadministración en comparación con las dos monoterapias. La reducción en el volumen prostático total y el volumen de la zona de transición después de 2 años de tratamiento fue estadísticamente significativa para la terapia con la coadministración en comparación con la tamsulosina en monoterapia. Los valores basales son valores medios y los cambios desde el inicio están ajustados a la media de los cambios. *La progresión clínica se define como una combinación de: deterioro del IPSS por 4 puntos, los eventosde RAO asociados a HBP, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU) e insuficiencia renal. # Medido en centros seleccionados (13% de los pacientes aleatorizados). La combinación alcanzó significación (p<0,001) vs. tamsulosina en el mes 48. La combinación alcanzó significación (p<0,001) vs. dutasterida en el mes 48. La variable principal de eficacia a los 4 años de tratamiento fue el tiempo hasta el primer episodio de RAO o cirugía relacionada con la HBP. Después de 4 años de tratamiento, la terapia de combinación redujo de manera estadísticamente significativa el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP (65,8% de reducción en el riesgo p<0,001[IC 95%: 54,7% a 74,1%]) en comparación con la monoterapia con tamsulosina. La incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP en el cuarto año fue del 4,2% para la terapia de combinación y del 11,9% para tamsulosina (p<0,001). En comparación con dutasterida en monoterapia, la terapia de combinación redujo el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP en un 19,6% (p=0,18 [IC 95%: -10,9% a 41,7%]). La incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP en el cuarto año fue de 5,2% para dutasterida. Dutasterida Se ha estudiado dutasterida 0,5 mg/día o placebo en sujetos varones con sintomatología moderada a grave de HBP, con próstatas 30 ml y valores de PSA entre 1,5 – 10 ng/ml en tres ensayos clínicos de eficacia primaria de 2 años de duración, multicéntricos, multinacionales, controlados con placebo y doble ciego. Después, los estudios continuaron con una extensión abierta hasta 4 años con todos los pacientes que permanecieron en el estudio recibiendo dutasterida a la misma dosis de 0,5 mg. El 37% de los pacientes aleatorizados desde el principio a placebo y el 40% de los pacientes aleatorizados a dutasterida finalizaron el estudio a 4 años. La mayoría (71%) de los sujetos en la extensión abierta, completaron los 2 años adicionales del tratamiento abierto. Las variables secundarias de eficacia después de 4 años de tratamiento fueron el tiempo hasta la progresión clínica (definida como una combinación de: el deterioro del IPSS por 4 puntos, los eventos de RAO asociados a HBP, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU) e insuficiencia renal) el cambio en la Puntuación Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS), la tasa máxima del flujo urinario (Qmax) y el volumen prostático. El IPSS es un cuestionario de 8 preguntas basado en el AUA-SI más una pregunta adicional sobre calidad de vida. A continuación se muestran los resultados tras los 4 años de tratamiento: Las variables de eficacia clínica más importantes fueron el Índice de Síntomas de la Asociación Urológica Americana (AUA-SI), flujo urinario máximo (Qmax) y la incidencia de retención aguda de orina y de cirugía relacionada con la HBP. AUA-SI es un cuestionario de siete preguntas sobre síntomas relacionados con la HBP con una puntuación máxima de 35. La puntuación media en el periodo basal fue de 17 puntos aproximadamente. Después de seis meses, uno y dos años de tratamiento el grupo tratado con placebo presentó una mejoría media de 2,5, 2,5 y 2,3 puntos, respectivamente mientras que el grupo tratado con Avidart mejoró 3,2, 3,8 y 4,5 puntos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas. La mejoría en AUA-SI observada durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 años con estudios abiertos de continuación. Parámetro Tiempo hasta el análisis Combinación Dutasterida Tamsulosina RAO o cirugía relacionada con la HBP (%) Incidencia en el mes 48 4,2 5,2 11,9a Progresión clínica* (%) Mes 48 12,6 17,8b 21,5a IPSS (unidades) [Valores basales] [16,6] [16,4] Mes 48 (Cambio respecto -6,3 -5,3b -3,8a del valor basal) Qmax (ml/s) [10,9] [10,6] [10,7] 2,4 2,0 0,7a Volumen prostático (ml) [54,7] [54,6] [55,8] -27,3 -28,0 +4,6a Volumen de la zona [27,7] [30,3] [30,5] transicional prostática (ml)# -17,9 -26,5 18,2a Índice de Impacto de la HBP [Valores Basales] [5,3] (IIH) -2,2 -1,8b -1,2a (unidades) Pregunta 8 del IPSS [3,6] (Estado de salud relacionado -1,5 -1,3b -1,1a con la HBP) (unidades) Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Qmax (flujo urinario máximo) En los estudios, el Qmax medio en el periodo basal fue 10 ml/s aproximadamente (Qmax normal 15 ml/s). Después de uno y dos años de tratamiento, el flujo en el grupo tratado con placebo había mejorado 0,8 y 0,9 ml/s, respectivamente y 1,7 y 2,0 ml/s, respectivamente en el grupo tratado con Avidart. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa a partir del mes 1 hasta el mes 24. El incremento del flujo urinario máximo observado durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 años en estudios abiertos de continuación. Retención aguda de orina y cirugía Después de dos años de tratamiento, la incidencia de RAO fue 4,2% en el grupo tratado con placebo frente a 1,8% en el grupo tratado con Avidart (57% de reducción del riesgo). Esta diferencia es estadísticamente significativa y quiere decir que 42 pacientes (IC 95%: 30-73) necesitan ser tratados durante dos años para evitar un caso de RAO. La incidencia de cirugía después de dos años fue 4,1% en el grupo tratado con placebo y 2,2% en el grupo tratado con Avidart (48% de reducción del riesgo). Esta diferencia es estadísticamente significativa y quiere decir que 51 pacientes (IC 95%: ) necesitan ser tratados durante dos años para evitar una intervención quirúrgica. FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 13 de 22 14 de 22

de un 90% en el recuento de espermatozoides con respecto a la situación basal, experimentando una recuperación parcial en la semana 24 de seguimiento. No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina. Distribución del pelo Durante el programa de fase III, no se ha estudiado formalmente el efecto de dutasterida en la distribución del pelo, sin embargo, los inhibidores de la 5-alfa reductasa pueden reducir la pérdida de pelo e inducir el crecimiento en sujetos con un patrón masculino de pérdida de pelo (alopecia androgénica masculina). Función tiroidea La función tiroidea se ha evaluado en un estudio de un año en hombres sanos. Los niveles de tiroxina libre se mantuvieron estables durante el tratamiento con dutasterida pero los niveles de TSH aumentaron ligeramente (unos 0,4 MCUI/ml) en comparación con placebo al final del año de tratamiento. Sin embargo, como los niveles de TSH fueron variables, los intervalos medios de TSH (1,4 – 1,9 MCUI/ml) se mantuvieron dentro de los límites normales (0,5 – 5/6 MCUI/ml), los niveles de tiroxina libres se mantuvieron estables dentro del intervalo normal y similares tanto en el grupo placebo como en el tratado con dutasterida, los cambios en los niveles de TSH no se consideraron clínicamente significativos. En los ensayos clínicos no se ha observado evidencia de que dutasterida afecte de manera adversa a la función tiroidea. Reacciones adversas cardiovasculares En un estudio de 4 años de HBP en el que se administró dutasterida en combinación con tamsulosina a hombres (estudio CombAT), la incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en el grupo de combinación (14/1.610; 0,9%) fue mayor que en cualquiera de los grupos que recibieron monoterapia: dutasterida (4/1.623; 0,2%) y tamsulosina (10/1.611; 0,6%). En otro estudio de 4 años de duración, hombres de edades comprendidas entre 50 y 75 años, con biopsia negativa para cáncer de próstata previa al estudio y un PSA basal de entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml, en el caso de hombres de entre 50 y 60 años, o de entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml, en el caso de hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), hubo una mayor incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en sujetos que tomaban 0,5 mg de dutasterida una vez al día (30/4.105; 0,7%) en comparación con los sujetos que tomaban placebo (16/4.126; 0,4%). Un análisis post-hoc de este estudio demostró una mayor incidencia del término compuesto insuficiencia cardiaca en sujetos que tomaban dutasterida y un antagonista de adrenoreceptores alfa1 de manera concomitante (12/1.152; 1,0%), en comparación con los sujetos que tomaban dutasterida sin antagonista de adrenoreceptores alfa1 (18/2.953; 0,6%), placebo y un antagonista de adrenoreceptores alfa1 (1/1.399; <0,1%), o placebo sin antagonista de adrenoreceptores alfa1 (15/2.727; 0,6%). Cáncer de mama En los ensayos clínicos de 2 años, que han proporcionado una exposición de dutasterida de pacientesaño, y en la extensión de 2 años abierta del estudio en el momento del registro, se han notificado dos casos de cáncer de mama en hombres en pacientes tratados con dutasterida y un caso en un paciente que recibió placebo. En los ensayos clínicos de 4 años de duración CombAT y REDUCE, que han proporcionado una exposición de dutasterida de pacientes-año y una exposición a la combinación de dutasterida y tamsulosina de pacientes-año, no se notificaron casos de cáncer de mama en ninguno de los grupos de tratamiento. En un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados (n=18.802), controlados con placebo o con comparador control que evaluaban los riesgos de desarrollar reacciones adversas cardiovasculares por el uso de dutasterida (en comparación con controles) no se encontró un aumento estadísticamente significativo consistente en el riesgo de insuficiencia cardiaca (RR 1,05; IC 95%: 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95%: 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95%: 0,88, 1,64). Según bases de datos sanitarias, dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno llevado a cabo en EE. UU. (n=339 casos de cáncer de mama y n=6.780 controles) y otro en Reino Unido (n=398 casos de cáncer de mama y n=3.930 controles) no mostraron incremento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de 5-ARIs (ver sección 4.4). Los resultados del primer estudio no identificaron una asociación positiva para el cáncer de mama en hombres (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con < 1 año de uso: 0,70: IC 95%: 0,34, 1,45). En el segundo estudio los odds ratio estimados para cáncer de mama asociado al uso de 5-ARIs en comparación con el no uso fue 1,08: IC 95%: 0,62, 1,87. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Cáncer de próstata y tumores de alto grado En un estudio comparativo de 4 años de dutasterida frente a placebo, hombres de edades comprendidas entre 50 y 75 años, con biopsia negativa para cáncer de próstata previa al estudio y un PSA basal de entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml, en el caso de hombres de entre 50 y 60 años, o de entre 3,0 ng/ml y 10,0 ng/ml, en el caso de hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), a sujetos se les realizó una biopsia con aguja (requisito primario del protocolo) para tener datos de análisis y determinar los valores de Gleason sujetos fueron diagnosticados con cáncer de próstata durante el estudio. La mayoría de los cánceres de próstata detectables por biopsia en ambos grupos de tratamiento fueron diagnosticados como de bajo grado (Gleason 5-6; 70%). La relación causal entre la aparición de cáncer de mama en hombres y el uso de dutasterida a largo plazo no se ha establecido. Efectos sobre la fertilidad masculina Se han estudiado los efectos de dutasterida 0,5 mg/día en las características del semen en voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 18 y los 52 años (dutasterida n=27, placebo n=23) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento postratamiento. El tratamiento con dutasterida produjo una reducción media del recuento total de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides de un 23%, 26% y 18%, respectivamente en la semana 52 una vez se ajustaron los datos por los cambios en los valores respecto a la situación basal del grupo placebo. Ni la concentración de espermatozoides, ni la morfología del espermatozoide se vieron afectadas. Tras las 24 semanas de seguimiento, la variación media del recuento total de espermatozoides continuó siendo un 23% inferior respecto de la situación basal en el grupo tratado con dutasterida. Los valores medios de todos los parámetros permanecieron dentro de sus márgenes normales durante todo el tratamiento y seguimiento, y no cumplieron los requerimientos predefinidos para considerarse un cambio clínicamente significativo (30%). Sin embargo, en la semana 52, dos pacientes tratados con dutasterida tuvieron un descenso mayor La incidencia de cáncer de próstata con Gleason 8-10 fue mayor en el grupo de dutasterida (n=29; 0,9%) que en el grupo placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). En los años 1-2, el número de sujetos con cánceres con Gleason 8-10 fue similar en el grupo de dutasterida (n=17; 0,5%) y en el grupo placebo (n=18; 0,5%). En los años 3-4, se diagnosticaron más cánceres con Gleason 8-10 en el grupo dutasterida (n=12; 0,5%) que en el grupo placebo (n=1; <0,1%) (p=0,0035). No se dispone de datos sobre los efectos de dutasterida en hombres con riesgo de sufrir cáncer de próstata más allá de 4 años. El porcentaje de sujetos diagnosticados con cánceres con Gleason 8-10 fue consistente a lo largo de los periodos de tiempo del estudio (años 1-2 y años 3-4) en el grupo dutasterida (0,5% en cada periodo de tiempo), mientras que en el grupo de placebo, el porcentaje de sujetos diagnosticados con cánceres con Gleason 8-10 fue más bajo durante los años 3-4 que en los años 1-2 (<0,1% versus 0,5%, respectivamente) (ver sección 4.4). No hubo diferencia en la incidencia de cánceres con Gleason 7-10 (p=0,81). FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 15 de 22 16 de 22

El estudio adicional de seguimiento de 2 años del estudio REDUCE no identificó nuevos casos de cáncer de próstata con valores de la escala de Gleason de 8 a 10. El estudio de bioequivalencia a dosis única se realizó tanto en estados de ayuno como tras la ingesta de alimentos. Se observó una reducción de un 30% en la Cmax del componente tamsulosina de dutasteridatamsulosina tras la ingesta de alimento en comparación con el estado de ayuno. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el AUC de la tamsulosina. En un estudio de 4 años de HBP (estudio CombAT), en el cual el protocolo no exigía realizar biopsias y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se basaron en biopsias causales, las tasas de cánceres con Gleason 8-10 fueron (n=8; 0,5%) para dutasterida, (n=11; 0,7%) para tamsulosina y (n=5; 0,3%) para la terapia de combinación. Absorción Dutasterida Tras la administración oral de una dosis única de dutasterida 0,5 mg, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de dutasterida es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no está afectada por los alimentos. Cuatro estudios epidemiológicos diferentes basados en la población (dos de los cuales se basaron en una población total de , uno con una población de y otro con una población de ) mostraron que el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa no está asociado a la aparición de cáncer de próstata de alto grado, ni a cáncer de próstata ni a la mortalidad en general. Tamsulosina Tamsulosina se absorbe en el intestino y su biodisponibilidad es casi completa. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina se reducen cuando se toma dentro de los 30 minutos siguientes a la comida. La uniformidad de la absorción puede ser promovida por el paciente tomando Duodart siempre después de la misma comida. Tamsulosina muestra una exposición de plasma proporcional a la dosis. La relación entre dutasterida y cáncer de próstata de alto grado no está clara. Efectos sobre la función sexual Los efectos de la combinación dutasterida-tamsulosina a dosis fija sobre la función sexal fueron evaluados en un estudio doble ciego, controlado con placebo en hombres sexualmente activos con HBP (n=243 combinación dutasterida-tamsulosina, n=246 placebo). Se observó una reducción mayor (empeoramiento) estadísticamente significativa (p<0,001) en la puntuación del Cuestionario de Salud Sexual para Hombres (MSHQ) a los 12 meses en el grupo de la combinación. La reducción se relacionó principalmente con un empeoramiento de los dominios de la eyaculación y de la satisfacción global más que en el dominio de la erección. Estos efectos no afectaron a la percepción de la combinación de los participantes del estudio, la cual fue calificada con un aumento estadísticamente significativo de la satisfacción a lo largo de 12 meses en comparación con placebo (p<0,05). En este estudio, los eventos adversos sexuales tuvieron lugar durante los 12 meses de tratamiento y aproximadamente la mitad de estos se resolvieron en los 6 meses posteriores al tratamiento. Los niveles en plasma de tamsulosina alcanzan su máximo unas 6 horas después de una dosis única de tamsulosina en estado posprandial. El estado de equilibrio estacionario se alcanza cinco días después de recibir dosis múltiples, la Cmax en pacientes es de alrededor de 2/3 partes superior a la que se obtiene después de una dosis única. Si bien esta observación se realizó en pacientes de edad avanzada, el mismo hallazgo cabría esperar también entre personas jóvenes. Distribució n Dutasterida Dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 l) y se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas (>99,5%). Tras dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses. Se alcanzan concentraciones séricas en el estado de equilibrio (Css) de aproximadamente 40 ng/ml después de 6 meses de dosificación de 0,5 mg una vez al día. El promedio del coeficiente de partición de dutasterida del suero en semen fue del 11,5%. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Se sabe que la combinación dutasterida-tamsulosina y dutasterida en monoterapia causan efectos adversos de la función sexual (ver sección 4.8). Como se observa en otros estudios clínicos, incluyendo CombAt y REDUCE, la incidencia de eventos adversos relacionados con la función sexual disminuye a lo largo del tratamiento continuado. Tamsulosina Tamsulosina aumenta el flujo urinario máximo. Alivia la obstrucción mediante la relajación del músculo liso de próstata y uretra, mejorando así los síntomas de vaciado. Mejora asimismo los síntomas de llenado en los que la inestabilidad de la vejiga juega un importante papel. Estos efectos sobre los síntomas de llenado y vaciado se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. La necesidad de tratamiento quirúrgico o cateterización se retrasa significativamente. Tamsulosina En hombres, la tamsulosina se une aproximadamente en un 99% a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es pequeño (aprox. 0,2 l/kg). Biotransformació n Los antagonistas de adrenoreceptores alfa1 pueden reducir la presión arterial por disminución de la resistencia periférica. Durante los estudios realizados con tamsulosina no se observó una reducción de la presión arterial clínicamente significativa. Dutasterida Dutasterida es ampliamente metabolizada in vivo. In vitro, dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Tras dosificación oral de dutasterida 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excretan como dutasterida sin modificar en heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprenden el 39%, 21%, 7% y 7% cada uno del Se ha demostrado que existe bioequivalencia entre dutasterida-tamsulosina y la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina por separado. FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 17 de 22 18 de 22

material relacionado con el fármaco y 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Solo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0,1% de la dosis) en orina humana. elevada en sujetos de edades comprendidas entre los 55 y 75 años en comparación con sujetos de edades entre los 20 y 32 años. Tamsulosina No hay bioconversión enantiomérica de hidrocloruro de tamsulosina [isómero R (-)] al isómero S (+) en humanos. El hidrocloruro de tamsulosina se metaboliza ampliamente por las enzimas del citocromo P450 en el hígado y menos del 10% de la dosis se excreta inalterado en la orina. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no ha sido establecido. Los resultados in vitro indican que CYP3A4 y CYP2D6 están implicados en el metabolismo de la tamsulosina, al igual que otras isoenzimas CYP que participan de forma minoritaria. La inhibición de enzimas del metabolismo hepático de medicamentos puede conducir a una mayor exposición a tamsulosina (ver secciones 4.4 y 4.5). Los metabolitos de hidrocloruro de tamsulosina sufren conjugación extensa con glucurónido o sulfato antes de la excreción renal. Insuficiencia renal Dutasterida No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida se recupera en orina humana, así que no se anticipa ningún aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida para los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Tamsulosina Se ha comparado la farmacocinética de hidrocloruro de tamsulosina en 6 sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73m2) o moderada-grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73m2), y 6 sujetos normales (CL cr > 90 ml/min/1,73m2). Si bien como resultado de una alteración en la unión a la GAA se observó un cambio en la concentración plasmática total de hidrocloruro de tamsulosina, la concentración libre (activa) de hidrocloruro de tamsulosina, así como el aclaramiento intrínseco, permanecieron relativamente constantes. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal no requieren un ajuste en la dosis de hidrocloruro de tamsulosina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr < 10 ml/min/1.73m2) no han sido estudiados. Eliminació n Dutasterida La eliminación de dutasterida es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación paralelas, una que es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes y una que no es saturable. A concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/ml), dutasterida es aclarado rápidamente tanto por la vía de eliminación dependiente de la concentración como por la vía de eliminación independiente de la concentración. Dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una vida media corta de 3 a 9 días. Insuficiencia hepática Dutasterida No se ha estudiado el efecto en la farmacocinética de dutasterida en la insuficiencia hepática (ver sección 4.3). Como dutasterida se elimina principalmente a través del metabolismo se espera que las concentraciones plasmáticas de dutasterida sean elevadas en estos pacientes y la vida media de dutasterida se prolongue (ver secciones 4.2 y 4.4). A concentraciones terapéuticas, tras dosificación repetida de 0,5 mg/día, la vía de eliminación más lenta y lineal es la dominante y la vida media es de aproximadamente 3-5 semanas. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Tamsulosina Tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, apareciendo alrededor de un 9% de la dosis de forma inalterada. Tamsulosina La farmacocinética de hidrocloruro de tamsulosina ha sido comparada en 8 pacientes con disfunción hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: Grados A y B) y 8 sujetos normales. Si bien como resultado de una alteración en la unión a la GGA se observó un cambio en la concentración plasmática total de hidrocloruro de tamsulosina, la concentración libre (activa) de hidrocloruro de tamsulosina no cambia significativamente, presentando un cambio modesto (32%) en el aclaramiento intrínseco de hidrocloruro de tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con disfunción hepática moderada, no requieren un ajuste de la dosis de hidrocloruro de tamsulosina. Hidrocloruro de tamsulosina no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave. Tras la administración intravenosa u oral de una formulación de liberación inmediata, la vida media de eliminación de la tamsulosina en el plasma se encuentra entre las 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética de la velocidad controlada de absorción con tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, la vida media de eliminación aparente de la tamsulosina en el estado de saciedad es de aproximadamente 10 horas y en el estado estacionario es de aproximadamente 13 horas. Pacientes de edad avanzada Dutasterida Se evaluó la farmacocinética de dutasterida en 36 pacientes varones sanos de edades entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición de dutasterida pero la vida media era más corta en hombres de menos de 50 años de edad. La vida media no fue estadísticamente diferente al comparar el grupo de años con el grupo de mayores de 70 años. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad No se han realizado estudios preclínicos con Duodart. Tanto dutasterida como hidrocloruro de tamsulosina han sido ampliamente evaluados en ensayos de toxicidad animal y los resultados obtenidos fueron consistentes con las acciones farmacológicas conocidas de los inhibidores de la 5-alfa reductasa y los antagonistas de adrenoreceptores alfa1. A continuación se presenta la información disponible sobre los componentes por separado. Tamsulosina Un estudio comparativo cruzado de la exposición global (AUC) y la vida media de tamsulosina hidrocloruro indica que la disposición farmacocinética de hidrocloruro de tamsulosina puede ser algo más prolongada en los hombres de edad avanzada en comparación con voluntarios varones, jóvenes y sanos. El aclaramiento intrínseco es independiente de que hidrocloruro de tamsulosina se una a la glicoproteína ácida A1 (GAA), pero disminuye con la edad, dando como resultado una exposición global (AUC) un 40% más Dutasterida Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para los humanos. FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 19 de 22 20 de 22

Los estudios de toxicidad en la reproducción en ratas macho han mostrado una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias y reducción de los índices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacológico de dutasterida). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Óxido de hierro amarillo (E172) Triglicéridos de cadena media Lecitina de soja (puede contener aceite de soja) Pellets de tamsulosina: Celulosa microcristalina Copolímero del ácido metilacrílico y acrilato de etilo (1:1) dispersión 30 por ciento (también contiene polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio) Talco Trietil citrato Como con otros inhibidores de la 5-alfa reductasa, se ha observado feminización de los fetos macho en ratas y conejos cuando se administró dutasterida durante la gestación. Se ha encontrado dutasterida en sangre de ratas hembra después de la cópula con machos tratados con dutasterida. Cuando se administró dutasterida a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos macho durante exposiciones a niveles en sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en semen humano. Es improbable que los fetos macho se vean negativamente afectados por una transferencia seminal de dutasterida. Tintas negras (SW-9010 o SW- 9008): Shellac Propilenglicol Óxido de hierro negro (E172) Hidróxido de potasio (solo en tinta negra SW- 9008) Tamsulosina Los estudios de toxicidad general y genotoxicidad no mostraron ningún riesgo particular para los seres humanos diferente a los relacionados con las propiedades farmacológicas de tamsulosina. En estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, el hidrocloruro de tamsulosina causó una mayor incidencia de cambios proliferativos de las glándulas mamarias en hembras. Estos resultados, probablemente causados por la hiperprolactinemia, y que solo se produjeron a dosis altas, se consideran clínicamente no relevantes. 6.2. Incompatibilidades No procede. 6.3. Periodo de validez 2 años. Dosis altas de hidrocloruro de tamsulosina provocaron una reducción reversible de la fertilidad en ratas macho considerada posiblemente debido a los cambios en el contenido del semen o insuficiencia en la eyaculación. Los efectos de la tamsulosina en el recuento y la función espermática no han sido evaluados. 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30 ºC. 6.5. Naturaleza y contenido del envase La administración de hidrocloruro de tamsulosina a ratas y conejos hembras preñadas a dosis superiores a la terapéutica no mostró evidencia de daño fetal. Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Frascos blancos opacos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños con una lámina de sellado inducida por calor recubierta de polietileno: 6 . DATOS FARMACÉUTICOS 7 cápsulas duras en frasco de 40 ml 30 cápsulas duras en frasco de 100 ml 90 cápsulas duras en frasco de 200 ml Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.1. Lista de excipientes Cubierta de la cápsula dura: Hipromelosa Carragenato (E407) Cloruro de potasio Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Amarillo anaranjado S (E110) Cera de carnauba Almidón de maíz 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que se debe evitar el contacto con cápsulas rotas. Si se tiene contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona de contacto con agua y jabón (ver sección 4.4). Contenido de la cápsula blanda de dutasterida: Mono y diglicéridos de los ácidos caprílico/cáprico Butilhidroxitolueno (E321) La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Cubierta de la cápsula blanda: Gelatina Glicerol Dióxido de titanio (E171) 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M. C/ Severo Ochoa, Tres Cantos (Madrid) FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 22 de 22

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72.275 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 21/mayo/ Fecha de la última renovación: 11/junio/2015 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Noviembre 2017 CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. PRECIOS Duodart 0,5 mg / 0,4 mg cápsulas duras (30 cápsulas) PVL: 15,06€ PVP: 22,61€ PVP IVA: 23,51€ La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) Presentación para uso exclusivo en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 FT red Duodart - 10 (Abril 2019) 23 de 22

Tratamiento de inicio: ¿cuándo y por qué?
Nueva evidencia científica para el manejo de la HBP Tratamiento de inicio: ¿cuándo y por qué? Presentación para uso en actividades organizadas por GSK PM-ES-DTT-PPT (v1) 05/2019 Juan Manuel Palacios Director Científico Global Medical Urology, GSK

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