HEPATITIS B MD. LISSETTE VELEZ AVILA POSTGRADISTA MED. INTERNA.

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1 HEPATITIS B MD. LISSETTE VELEZ AVILA POSTGRADISTA MED. INTERNA

2 AGENTE CAUSAL.- PARTICULA DE DANE  Familia: Hepadnavirus  Género: Orthohepadnavirus  Genotipos: A - I  Circular 42 nm – cilíndrico 200 x 20 nm  Envoltura lipoproteíca (HBs Ag)  Nucleocápside (HbcAg)  DNA circular de doble cadena parcial  DNA polimerasa

3 ESTRUCTURA GENOMICA  4 ORFs: ORF S, ORF Core, ORF P, ORF X (onco proteína)  4 Promotores: Promotor Core, PreS1, PreS2/s Promotor X  Potenciador 1  Protenciador II

4 CICLO DE REPLICACION  Adherencia y entrada a los hepatocitos  Transporte y liberación del genoma viral hacia el núcleo  Núcleo se completa la cadena parcial del genoma viral  Molécula Triple C (circular, covalentemente, cerrado)  Trancripción y traducción de proteínas virales  Ensamblaje de nuevas partículas virales  Trancripsión reversa del genoma viral  Empaquetar las nuevas partículas

5 EPIDEMIOLOGIA  250 millones de portadores de VHB en el mundo  600,000 mueren anualmente por enfermedad hepática relacionada con el VHB  En América 2,8 millones de personas presentan infección crónica (año 2017)  125.000 muertes anuales (HVB – HVC)

6 RESPUESTA SEROLÓGICA A LA INFECCIÓN  Periodo de incubación.- HBsAg, HBeAg, DNA del VHB, actividad DNA – polimerasa  HBcAg no se detecta libre en el suero porque está cubierto por el HbsAg  Infección con curso favorable hacia la curación.- HbeAg y DNA del VHB se vuelven indetectables semanas antes que desaparezca el HBsAg  Infección con manifestaciones clínicas.- HBcAg (Anti-HBc) tipo IgM (infecciones autolimitadas de 3 – 12 meses) – IgG (persisten durante toda la vida)  Periodo ventana.- periodo después de la resolución de la hepatitis B durante el cual no se detecta el HBsAg ni el Anti-HBs  Hepatitis crónica.- HBsAg, HBeAg, DNA del VHB + signos clínicos y bioquímicos de la enfermedad.  Portador sano.- desaparición en sangre de HBeAg y DNA del VHB con persistencia de HbsAg

7 ANTIGENO Y ANTICUERPO DE SUPERFICIE (HBSAG – ANTI HBS)  Antígeno de superficie de Hepatitis B (HBsAg) es el sello serológica de infección por VHB.  El HBsAg aparece en el suero de 1 a 10 semanas después de una exposición aguda al VHB, antes de la aparición de los síntomas hepatíticos o la elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica  Pacientes que posteriormente se recuperan, el HBsAg generalmente se vuelve indetectable después de cuatro a seis meses  La persistencia de HBsAg durante más de seis meses implica una infección crónica.  La desaparición de HBsAg es seguida por la aparición del anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs)  Los anti-HBs persisten de por vida, lo que confiere inmunidad a largo plazo

8 ANTÍGENO Y EL ANTICUERPO NUCLEAR DE LA HEPATITIS B (HBCAG – ANTI HBC)  antígeno intracelular que se expresa en hepatocitos infectados. Es no detectable en el suero  Durante la infección aguda, el anti-HBc es predominantemente de clase IgM  IgM anti-HBc es el único marcador de infección por HBV durante el período de ventana entre la desaparición de HBsAg y la aparición de anti-HBs  IgG anti-HBc persiste junto con anti-HBs en pacientes que se recuperan de hepatitis B aguda

9 ANTÍGENO Y ANTICUERPO HEPATITIS B E (HBEAG – ANTI HBE)  HBeAg es una proteína secretora que se procesa a partir de la proteína precore.  Marcador de la replicación y la infectividad del VHB.  La presencia de HBeAg se asocia generalmente con niveles altos de ADN del VHB en el suero, tasas más altas de transmisión de la infección por VHB de madres portadoras a sus bebés y de pacientes a trabajadores de la salud  La seroconversión de HBeAg a anti-HBe ocurre temprano en pacientes con infección aguda, antes de la seroconversión de HBsAg a anti-HBs  La seroconversión de HBeAg puede retrasarse durante años o décadas en pacientes con infección crónica por VHB. En tales pacientes, la presencia de HBeAg suele asociarse con la detección de altos niveles de ADN del VHB en el suero y la enfermedad hepática activa.  La seroconversión de HBeAg a anti-HBe suele asociarse con una disminución del ADN del VHB en suero y la remisión de la enfermedad hepática

10 ADN DEL VHB EN SUERO  La recuperación de la hepatitis B aguda suele ir acompañada de la desaparición del ADN del VHB en el suero según lo determinado por hibridación o ensayos de ADN ramificado

11 INTERPRETACIONHBsAg Anti- HBsAg IgM Anti - HBc IgGAnti - HBcHBeAg Anti- Hbe HVB ADN INFECCION AGUDA+-+-+-+ INFECCION CRONICA NO REPLICATIVA+--+-+- INFECCION CRONICA REPLICATIVA+--++-+ INFECCION CRONICA REPLICATIVA, Age (-)+--+-++ INMUNE-+-----

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13 CUADRO CLÍNICO FASE AGUDA  Hepatitis subclínica o anictérica  Hepatitis ictérica  Hepatitis fulminante FASE CRONICA  Portador asintomático  Hepatitis crónica  Cirrosis  Carcinoma hepatocelular

14 CUADRO CLÍNICO – HEPATITIS AGUDA  70% Hepatitis subclínica - 30% Hepatitis ictérica - 0,1 a 0,5% Hepatitis fulminate  El período de incubación dura de uno a cuatro meses  Periodo prodrómico: síndrome similar al producido en la enfermedad del suero (fiebre, erupciones cutáneas, artralgias y artritis, que generalmente desaparecen con el inicio de la ictericia)  Síntomas constitucionales, anorexia, náuseas, ictericia y molestias en el cuadrante superior derecho.  Los síntomas y la ictericia generalmente desaparecen después de uno a tres meses, pero algunos pacientes tienen fatiga prolongada incluso después de la normalización de las concentraciones séricas de aminotransferasa.

15 HEPATITIS AGUDA  Laboratorio: elevación de AST y ALT valores de hasta 1000 a 2000 unidades / L.  Bilirrubina puede ser normal en pacientes con hepatitis anictérica  Tiempo de protrombina es el mejor indicador de pronóstico  Elevación persistente de la ALT sérica durante más de seis meses indica una progresión a hepatitis crónica

16 PROGRESIÓN DE HEPATITIS B AGUDA A CRÓNICA  En personas inmunocompetentes está determinada principalmente por la edad de la infección.  90% en una infección perinatal adquirida  20 a 50% en infecciones entre la edad de uno y cinco años  5% en adultos

17 HOSPITALIZAR A LOS PACIENTES???  Pacientes coagulopatía, ictericia profunda o encefalopatía  Pacientes mayores, que tienen comorbilidades significativas, no pueden tolerar la ingesta oral o tienen sistemas de apoyo social deficientes.

18 TRATAMIENTO HEPATITIS AGUDA  TRATAMIENTO: Soporte, NO terapia antiviral durante la infección aguda  Regla general: ANTIVIRALES  Pacientes con una enfermedad grave (como aquellos que desarrollan una coagulopatía [INR> 1.5])  Enfermedad prolongada (con síntomas persistentes o ictericia marcada [bilirrubina> 10 mg / dL] durante más de cuatro semanas después de la presentación).  Pacientes con hepatitis B fulminante para reducir la probabilidad de reinfección después del trasplante de hígado  Aquellos que están inmunocomprometidos, tienen una infección concomitante con el virus de la hepatitis C o D, tienen una enfermedad hepática preexistente  Ancianos.

19 TRATAMIENTO  El interferón debe evitarse debido al aumento del riesgo de necroinflamación hepática.  Monoterapia: Entecavir, tenofovir, lamivudina, adefoviro telbivudina  VHB agudo o una exacerbación aguda de VHB crónico: entecavir o tenofovir ( tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida).) es preferible ya que estos agentes tienen una mayor barrera a la resistencia.tenofovir disoproxil fumaratotenofovir alafenamida).

20 HEPATITIS CRONICA  30 al 50% de los pacientes con infección crónica por VHB tienen antecedentes de hepatitis aguda  Asintomáticos (a menos que tengan cirrosis descompensada o tengan manifestaciones extrahepáticas)  Síntomas inespecíficos como la fatiga.  Algunos pacientes experimentan exacerbaciones de la infección que pueden ser asintomáticas, simular una hepatitis aguda o manifestarse como insuficiencia hepática.  El examen físico puede ser normal o puede haber estigmas de enfermedad hepática crónica.  En pacientes con cirrosis descompensada pueden presentarse ictericia, esplenomegalia, ascitis, edema periférico y encefalopatía.

21 LABORATORIO  Elevación leve a moderada de AST y ALT en suero.  Exacerbaciones, la concentración sérica de ALT 50 veces el límite superior normal  AFP (alfa-fetoproteína) tan altas como 1000 ng / ml  Disminución del recuento de glóbulos blancos y plaquetas (hiperesplenismo) (Progresión a cirrosis)  Hipoalbuminemia, tiempo de protrombina prolongado, hiperbilirrubinemia (función hepática sintética alterada)

22 MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS 10 a 20% de los pacientes  Poliarteritis nodosa  Enfermedad glomerular: nefropatía membranosa y glomerulonefritis membranoproliferativa.  En niños  presentación típica es con proteinuria de rango nefrótico

23 FASES DE LA INFECCIÓN CRÓNICA DEL VHB Fase replicativa temprana con enfermedad hepática activa (VHB crónico activo inmune) Fase posterior con baja replicación y remisión de la enfermedad hepática (VHB crónico inactivo) 2 fases

24 FASES DE LA INFECCIÓN CRÓNICA DEL VHB  Tolerancia inmune: infección por VHB adquirida de forma perinatal - suele durar entre 10 y 30 años  la fase inicial se caracteriza por niveles altos de replicación del VHB: la presencia de antígeno de hepatitis B e (HBeAg) y niveles altos de ADN del VHB en suero  no hay sintomatología de evidencia de enfermedad hepática activa  concentraciones séricas normales de ALT y cambios mínimos en la biopsia hepática

25 FASES DE LA INFECCIÓN CRÓNICA DEL VHB  Inmune activo, HBeAg positivo: ocurre durante la segunda y la tercera décadas en pacientes con infección por VHB adquirida perinatalmente  aclaramiento espontáneo de HBeAg aumenta a una tasa anual del 10 al 20%  La seroconversión de HBeAg: aumento repentino en la lisis mediada por inmunidad de los hepatocitos infectados.  Aumento del ADN del VHB en suero y un cambio de HBcAg (antígeno central de la hepatitis B) de los sitios nucleares a los sitios citoplásmicos dentro de los hepatocitos  Aclaramiento inmunitario puede ser provocado por un aumento en la carga viral o Un cambio en la presentación de antígenos virales  La mayoría de las exacerbaciones son asintomáticas y se descubren durante el seguimiento de rutina. Sin embargo, algunos están acompañados por síntomas de hepatitis aguda y pueden llevar al diagnóstico incorrecto de hepatitis B aguda en pacientes que no se sabe previamente que tienen infección crónica por VHB  Asociadas con un aumento en el título de IgM anti-HBc, lo que puede conducir a un diagnóstico erróneo de la infección aguda por VHB y a un aumento en la concentración sérica de alfa-fetoproteína, lo que puede aumentar la preocupación sobre el diagnóstico de carcinoma hepatocelular

26 VHB CRÓNICO INACTIVO  Fase baja o sin replicación / estado de portador inactivo  HBeAg negativos y anti-HBe positivos.  ADN del VHB es indetectable en el suero mediante PCR  la enfermedad hepática está en remisión  concentraciones séricas normales de ALT  resolución de la necroinflamación en las biopsias de hígado. Tres niveles normales de ALT y de dos a tres niveles de ADN del VHB <2000 UI/ml durante un período de observación de 12 meses

27 INMUNE-ACTIVO, HBEAG NEGATIVO (HEPATITIS CRÓNICA HBEAG- NEGATIVA)  Niveles moderados de replicación del VHB  Enfermedad hepática activa (ALT sérica elevada e inflamación crónica en las biopsias de hígado)  HBeAg negativos

28 RESOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR VHB  HBsAg negativo  Pueden tener ADN del VHB, especialmente durante los primeros 10 años de eliminación del HBsAg  Progresión a cirrosis y descompensación hepática después del aclaramiento de HBsAg es rara.  Riesgo de carcinoma hepatocelular permanece  Vigilancia debe continuar en aquellos que tienen coinfección, cirrosis o tienen más de 50 años en el momento de la eliminación del HBsAg y tienen VHC o virus de la hepatitis D (VHD).

29 Las secuelas de la infección crónica portador inactivo desarrollo de cirrosis descompens ación hepática carcinoma hepatocelula r manifestacio nes extrahepátic as y muerte

30  Hepatitis crónica a la cirrosis: 12 a 20%  Cirrosis compensada a descompensación hepática: 20 a 23%  Cirrosis compensada al CHC: del 6 al 15% PROGRESIÓN A CINCO AÑOS

31 TASA DE SUPERVIVENCIA ACUMULADA EN CADA UNA DE ESTAS ETAPAS DE LA ENFERMEDAD PROGRESIVA  Cirrosis compensada: 85% a los cinco años  Cirrosis descompensada: de 55 a 70% al año y de 14 a 35% a los cinco años

32 FACTORES PREDICTIVOS DE PROGRECION DE LA ENFERMEDAD  HBeAg : los pacientes con una fase de replicación prolongada (es decir, HBeAg positivo) tienen un peor pronóstico, principalmente debido al desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular  ADN del VHB: los niveles altos de ADN del VHB se asocian con una mayor incidencia de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad relacionada con el hígado  Niveles de HBsAg : en pacientes con HBeAg HBV crónico negativo con una carga viral baja, los niveles de HBsAg> 1000 UI / ml se han asociado con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad y carcinoma hepatocelular

33 TRATAMIENTO – HEPATITIS CRÓNICA  Pacientes sin tratamiento previo : Lamivudina (100 mg al día) durante ocho semanas, seguida de un tratamiento combinado con lamivudina más interferón alfa-2b (10 MU SQ tres veces por semana) durante 16 semanasLamivudinainterferón alfa-2b  No respondedores de interferón  Lamivudina (100 mg PO una vez al día) durante 52 semanas Lamivudina  Lamivudina (100 mg PO una vez al día) durante ocho semanas, seguida de lamivudina (100 mg PO una vez al día) más interferón alfa-2b (10 millones de unidades SQ tres veces por semana) durante 16 semanas adicionales Lamivudinainterferón alfa-2b  VHB crónico con HBeAg positivo: peginterferón con y sin lamivudina en el tratamiento. lamivudina  VHB crónico con HBeAg negativo: Peginterferón alfa-2a (180 mcg por semana) durante 48 semanas

34 TERAPIA EN ESTUDIO  Entecavir más peginterferón : no existe un beneficio claro de la terapia de combinación con entecavir más interferón pegilado entre pacientes con HBeAg positivos con infección crónica por VHB.entecavir  Tenofovir más peginterferón : la combinación de interferón pegilado y tenofovir disoproxil fumarato puede aumentar la tasa de pérdida de HBsAg, pero el beneficio se observa principalmente en pacientes infectados con el genotipo A del VHBtenofovir disoproxil fumarato  Adefovir más peginterferón : un informe inicial de la terapia de combinación con peginterferón más adefovir encontró una marcada disminución en el ADN del VHB.adefovir  Telbivudina más peginterferón : Telbivudina más peginterferón no debe administrarse conjuntamente debido a una alta tasa de neuropatía periférica.Telbivudina