Mujer con cáncer de mama y …

Presentación del tema: "Mujer con cáncer de mama y …"— Transcripción de la presentación:

1 Mujer con cáncer de mama y …
Iria Gallego Gallego MIR V Oncología Médica HGUGM 20 septiembre 2017

2 Antecedentes Personales
Mujer de 69 años. No RAMC. FRCV: DL en tratamiento farmacológico. No hábitos tóxicos. Intervenciones quirúrgicas: -Apendicectomía a los 12 años. -Amigdalectomía a los 9 años. Menarquia: 12 años FUR: años (MENOPAUSICA) Paridad: G0 A0 V0 ACO: NO THS: NO

3 Antecedentes Familiares
Prima materna cáncer de pulmón a los 45 años. Tía materna cáncer de mama a los 40 años. Tío materno melanoma a los 45 años. Tío materno glioma a los 60 años. Hermano diagnosticado de cáncer de colon a los 55 años.

4 Historia Oncológica Clínica de debut Enero 2011
- La paciente consulta por disnea progresiva en los últimos meses hasta hacerse de pequeños esfuerzos, sin fiebre, aumento de tos ni expectoración. -Asocia pérdida de 10 Kg de peso en este tiempo. Clínica de debut Ver historia

5 Historia Oncológica A la EF: Clínica de debut
- Lesión mamaria/supraesternal con retracción mamaria derecha importante, desaparición del complejo areola-pezón ipsilateral, y lesión eritemato-violácea sobreelevada, mamelonada, dura y ulcerada que la ocupa por completo. -Conglomerado axilar adenopático adherido a planos profundos. -La paciente refiere varios años de evolución, sin consultar previamente. Clínica de debut Ver historia

6 Pruebas complementarias
Mamografía: Nódulos en MI, Birads 0. Imposibilidad de valorar MD. Ver informes de pruebas.

7 Pruebas complementarias
Ecografía Mamaria: Masa de características malignas en MD de aspecto sólido infiltrante con afectación de piel y pared torácica. Adenopatías axilares sospechosas. MI: Focos gruesos calcificados en probable relación con fibroadenomas. En ICS nódulo de 2 cm de características mixtas. MD MI

8 Pruebas complementarias
ANATOMÍA PATOLÓGICA PAAF Mama derecha Carcinoma ductal infiltrante. Grado nuclear 3/3. Grado histológico 8/9. IHC: RE 100%, RP 20%, HER 2 ++. Ki %. HER2 - por ISH (HER2/CEP 17 ratio < 2.2). PAAF Mama izquierda: Negativa malignidad.

9 Estudio de Extensión TAC TAP: Masa en MD de 6x2cm que condiciona destrucción del parénquima mamario e infiltra la piel que presenta un aspecto mamelonado, y en profundidad el músculo pectoral mayor en probable relación con tumoración primaria de mama. Conglomerado adenopático axilar ipsilateral de aproximadamente 13 mm de eje mayor.

10 Estudio de Extensión Masa en pared torácica anterior de 58mm que infiltra piel y pared sin erosión de la superficie esternal.

11 Estudio de Extensión Múltiples nódulos pulmonares de predominio en ambos lóbulos superiores, otros con morfología espiculada siguiendo los ejes broncovasculares que se encuentran engrosados, así como engrosamiento de algún septo interlobulillar en probable relación como primera posibilidad en el contexto clínico con extensa linfangitis carcinomatosa.

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15 Estudio de Extensión GGO: Sin evidencia de afectación secundaria.

16 COMITÉ DE TUMORES TRATAMIENTO SISTÉMICO

17 Evolución Clínica ENFERMEDAD ESTABLE Feb 2011 TRIO-012
Docetaxel 75 mg/m2 IMCL/Placebo 10mg/kg Toxicidad limitante de dosis tras 10 Ciclos docetaxel. Sept 2011 Feb 2011 ENFERMEDAD ESTABLE ECOG 1 -Disnea de pequeños esfuerzos. -OXIGENOTERAPIA 16h al día. Control de la clínica respiratoria. NF G4 Onicodistrofia G3

18 RESPUESTA PARCIAL MANTENIDA
Evolución Clínica TRIO-012 IMCL/Placebo 10mg/kg PROGRESIÓN ÓSEA ILP 46m Dic 2014 Sept 2011 RESPUESTA PARCIAL MANTENIDA ECOG 0 -Mejoría clínica sin precisar oxigenoterapia. HTA G2-3. Necesidad de 2 fármacos. Empeoramiento clínico, volviendo a requerir oxigenoterapia

19 IMCL (Ramucirumab) 10 mg/kg 21d
Fase 3 Doble ciego Randomizado CMM HER 2 – (no QT enf avanzada) 1144 pacientes Docetaxel 75mg/m2 IMCL (Ramucirumab) 10 mg/kg 21d PGR Tox. 2:1 Docetaxel 75mg/m2 Placebo 21d Objetivo 1º: PFS

20 Las pacientes se estratificaron en funcion de si habian recibido tt co taxanos previamente, de la afectacion visceral, expresion de RH y area geografica

21 Resultados Median PFS in patients treated with ramucirumab plus docetaxel was 9.5 months, compared with 8.2 months in patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio [HR], 0.88; P 􏰀 .077). Median overall survival was 27.3 months in patients who received ramucirumab plus docetaxel, compared with 27.2 months in patients who received placebo plus docetaxel (HR, 1.01; P 􏰀 .915).

22 Toxicidad Resultados fatigue, hypertension, febrile neutropenia, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, and stomatitis.

23 Evolución Clínica ENFERMEDAD ESTABLE Dic 2014
CAPECITABINA 1000mg/m2 Retirada tras 34 ciclos (SIN PRG) Enero 2017 Dic 2014 ENFERMEDAD ESTABLE Oclusión CD. Revascularizada No requerimiento de oxigenoterapia Marzo 2016 hidroneumotórax espontáneo como respuesta al tto (Fibrosis). Resuelto tto conservador. SCACEST IAM Kiilip 1 Oclusión CD, revascularizada. FEVI N

24 Cardiotoxicidad Fluoropirimidinas
Es un evento adverso infrecuente pero potencialmente letal. Sigue siendo una entidad mal definida, sobre todo en relación a los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y el manejo más adecuado. Angina (lo más frecuente). Arritmias, ICC, EAP, pericarditis, PCR, Alteraciones ECG asintomáticas IAM.

25 Cardiotoxicidad Fluoropirimidinas
Fisiopatología: Vasoespasmo coronario. Daño miocardico directo por efecto antimetabolito del fco. Daño endotelial con formación de trombosis. Miocardiopatía tipo Takotsubo. Tratamiento: Suspensión del fármaco y/o empleo antianginosos. La cardiotoxicidad suele ser reversible tras su suspensión. El retratamiento puede ser fatal y generalmente no se recomienda excepto en casos excepcionales (ausencia de alternativas eficaces).

26 Evolución Clínica ENFERMEDAD ESTABLE MANTENIDA Sept 2017 Enero 2017
FULVESTRANT 500mg c/28d (500 mg C1d14) Sept 2017 Enero 2017 ENFERMEDAD ESTABLE MANTENIDA Buen estado general. Estable respiratoriamente. Cardiopatía HTA Importante afectación visceral

27 ¿QUÉ SECUENCIA TERAPÉUTICA
En resumen… ¿QUÉ SECUENCIA TERAPÉUTICA HUBIERÁIS ELEGIDO PARA ESTA PACIENTE? Mujer de 69 años Diagnosticada en enero de 2011 de Ca mama ductal infiltrante RH +, HER 2- estadio IV (afectación locorregional + linfangitis carcinomatosa e insuficiencia respiratoria 2ª) Recibe 1ª L de QT (TRIO-012) hasta diciembre de 2014 con PGR ósea 2ª Línea con Capecitabina hasta enero 2017. Inicia HT en 3ª L valorando riesgos-beneficios (importante afectación visceral vs toxicidad)

28 Introducción > 70% de los cánceres de mama expresan RH tanto en estadios localizados como metastásicos. Las guías clínicas internacionales consideran que la HT es el tratamiento de elección en CMM RH+.

29 Guías clínicas internacionales
ASCO 2016 Recommendations: ESMO/ABC 3 Recommendations: NCCN 2017 Recommendations: Women with recurrent or metastatic disease characterized by tumors that are ER- and/or PR-positive are appropriate candidates for initial endocrine therapy.

30 Introducción Wilcken N, Hornbuckle J, Ghersi D: Chemo- therapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2:CD002747, 2003

31 Introducción

32 Elección de tratamiento
A tener en cuenta el tipo de tratamiento adyuvante, ILE < > 12m, extensión de la enfermedad, estado menstrual. Se recomienda valorar la opción de tratamiento con QT en un pequeño subgrupo de pacientes RH+, HER 2-: Enfermedad endocrino refractaria. Crisis visceral enfermedad visceral. CRISIS VISCERAL: Disfunción severa de un órgano según lo evaluado por la clínica, pruebas de laboratorio y la progresión rápida de la enfermedad. No es la mera presencia de afectación visceral. Implica un importante compromiso visceral y precisa de un tratamiento rápidamente eficaz, dado que en la progresión otro opción de tratamiento no será posible.

33 Real world data Estudio retrospectivo.
520 mujer con CMM RH+, HER 2 – (diagnosticadas ). Objetivo 1º fue evaluar factores que influyen en el tratamiento inicial con QT/HT. De las 482 que finalmente fueron tratadas, 116 (24%) recibieron QT y 366 (76%) HT. Lobbezoo 2016

34 MAS QT: JOVENES, MENOS COMORBILIDAD, MENOS COMORBILIDAD CV, MAS QT ADY, MAS AFECTACION VISCERAL SOBRE TODO SI ERA MULTIPLE MTX OSEAS UNICAS MAS HT Lobbezoo 2016

35 Lobbezoo 2016

36 Hormonoterapia de mantenimiento tras respuesta a QT
Poca evidencia científica aunque en la practica clínica es habitual su utilización Es una aproximación razonable para retrasar la PGR pero no parece tener impacto en la OS y esta poco explorada. Sutherland S, et al., Use of maintenance endocrine therapy after chemotherapy in metastatic breast cancer, European Journal of Cancer (2016).

37 ¿Qué tratamiento utilizar en CMM RH+?

38 PFS/TTP 1st line endocrine therapy trials in HR+ MBC

39 Resistencia Las recurrencias en estadios localizados pueden ocurrir durante el tratamiento endocrino adyuvante o tras haberlo finalizado (10-15% a los 5 años y 30% a los 15 años). En enfermedad metastásica el tratamiento con HT obtiene respuestas iniciales en un 30%, estabilizaciones en un 20%; pero no todas las pacientes se benefician de tratamiento con HT. Nardone et al Breast 2015

40 Resistencia 2ª Resistencia 2ª Resistencia 1ª Resistencia 1ª 2 0,5
Resistencia 1º: En los 2 primeros años de la HT adyuvante. Progresión en los primeros 6 meses de HT en MBC. Resistencia 2º: A partir del 2º año de HT adyuvante A los 12 m de completar HT adyuvante. Progresión > 6 meses de HT en MBC. 2 0,5

41 Hallmarks of endocrine resistance
Inh mTOR Loss of estrogen dependence due to loss of ER (~20%): alternate escape pathways take over i.e. HER2 • PR loss is more frequent with endocrine therapy and tumors become more aggressive with worse survival outcome – Loss of estrogen dependence despite presence of ER – Resistance to a specific therapies (AEs/IAs): tumor still estrogen dependent Inhibidores CDK 4/6

42 Fase G0/G1 temprana pRB es el guardián del punto de restricción. En su forma hipofosforilada, se une a factores de transcripción E2F, bloqueando su actividad. Fase G1 tardía – punto R CDK4/6-cycD fosforilan a pRB → inactivación de pRB. Al hiperfosforilarse → liberación de E2F y activación de la transcripción → retroalimentación + → Paso del punto R.

43 1st Line MBC (endocrine sensitive)
Trial Phase (n) Design Population 1º Endpoint PFS OS PALOMA 1 TRIO 018 II (165) Letrozol Letrozol + Palbociclib 1L MBC postM 10,2 20,2 < 0,001 33,3 37,5 0,42 PALOMA 2 TRIO 022 III (650) Letrozol +placebo Letrozol +Palbociclib 14,8 24,5 Monaleesa-2 III (668) LET+placebo LET+Ribociclib 14,7 NR

44 2nd Line MBC Trial Phase (n) Design Population 1º Endpoint PFS OS
PALOMA 3 III (521) FUL +Placebo FUL+ Palbociclib MBC Pre-postM 3,8 9.2 < 0,001 NR Trial Phase(n) Design Population 1ºEndpoint ORR MONARCH 1 II (132) Abemaciclib Previously treated RH+/HER2- 19,7

45 PI3K/AKT/mTOR Pathway Curigliano. ESMO 2016

46 Inhibidores de mTOR El primer fármaco que se aprobó en combinación con hormonoterapia fue everolimus en combinación con exemestano de acuerdo a los datos del estudio BOLERO-2 (8) de beneficio en SLP en pacientes que han progresado a IAs no esteroideos, estudios más amplios como el BALLET (9) en población europea aportan información completa sobre perfil de toxicidad. Se pone así de manifiesto la necesidad de contemplar en manejo específico de nuevas toxicidades, como la mucositis, para optimizar el empleo de nuevas terapias de diana

47 Inhibidores de PI3K BELLE 2 A partir del uso de inhibidores de mTOR, el bloqueo de la vía PI3K ha demostrado su interés en estudios con pan-inhibidores como buparlisib (estudios BELLE-2 y 3) y más recientemente con inhibidores alfa específicos como alpelisib o taselisib que se encuentran actualmente en marcha. Ensayos en desarrollo con inhibidores alfa específicos como alpelisib o taselisib

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49 Pre-Menopáusicas

50 Post-Menopáusicas

51 Volviendo a nuestro caso
1º ¿ POR QUÉ NO SE COMENZÓ CON HORMONOTERAPIA? Las guías internacionales recomiendan comenzar siempre que se pueda en pacientes con MBC RH +, HER 2- con hormonoterapia incluso con afectación visceral. La paciente presentaba CRISIS VISCERAL: importante afectación visceral en forma de linfangitis carcinomatosa asociada e Insuficiencia respiratoria aguda.

52 2º ¿ POR QUÉ SE OPTÓ POSTERIORMENTE POR HORMONOTERAPIA?
La paciente a pesar de la afectación visceral presentó importante mejoría con los tratamientos previos además de toxicidad grave ( HTA G2-3 inicialmente y posterior cardiopatía) por lo que se inicia tratamiento endocrino El tratamiento de mantenimiento con HT para mantener el beneficio puede ser una opción razonable pero no ha sido evaluado en ensayos clínicos actuales.

53 Conclusiones El tratamiento de elección en CMM RH+/HER 2- es la HT, salvo que las pacientes presenten crisis visceral o sospecha de hormonorefractariedad. Está por definir la secuencia óptima. A pesar del beneficio inicial, las pacientes con CMM RH+/HER2- acaban progresando a la hormonoterapia. Nuevas estrategias terapéuticas permiten revertir mecanismos de resistencia: inhib. mTOR, inhib. ciclinas . • El trabajo en la búsqueda de biomarcadores predictivos de respuesta a las distintas combinaciones de HT/terapia de diana es un paso fundamental para la optimización del tratamiento (ESR1 mut? PI3K?...)