BRCA1+.

BRCA1+

Manejo Clínico en Cáncer Mama/Ovario Hereditarios
Preguntas caso 1: 1.- ¿Tras el diagnóstico de mutación en BRCA1 cuál es el seguimiento mamario y ovárico recomendado a la probando y sus primas diagnosticadas de cáncer de mama? ¿el seguimiento es diferente según nos encontremos ante una portadora sana o con antecedente de cáncer? 2.- ¿Recomendaría algún tratamiento de quimioprevención a la probando o a alguna de sus familiares con antecedente de cáncer de mama? 3.- ¿El tratamiento de quimioterapia aplicado a la probando es eficaz?

SEGUIMIENTO PORTADORAS BRCA1/2 con historia de cáncer ¿Cuál es el riesgo de cáncer de portadoras? SANAS: Penetrancia en población española (Milne, Clin Cancer Res´08): R de CM del 52% y 47% en BRCA1/2 R de CO del 22% y 18% en BRCA1/2 - ANTECEDENTE CÁNCER: R CM contralateral 3% /año para ambos genes (Metcalfe, J Clin Oncol´04) R CO en pacientes con CM del 13% y 7% para BRCA1/ (Metcalfe, Gynecol Oncol´05) No datos sobre R CM en portadoras con CO: 90% estadios III-IV con OS 8 años (Tan, J Clin Oncol´08) CRIBADO DE ALTO RIESGO de CMOH/ estado salud RR de cáncer en portadoras varía según el intervalo de edad, con max en BRCA1 entre años y elevación progresiva en portadoras de BRCA2.

CRIBADO CÁNCER en mujeres ALTO Riesgo / BRCA1/2+

CRIBADO CÁNCER en mujeres ALTO Riesgo / BRCA1/2+ Tumores detectados sólo por RM 49% 32% 54% 48% Cáncer intervalo 8.9% 4.5% --- 2.3% T <1 cm(%) 43% 56% 44.8% 29% N negativos 79% 87% 91% 84%

Preguntas: 1.- ¿Tras el diagnóstico de mutación en BRCA1 cuál es el seguimiento mamario y ovárico recomendado a la probando y sus primas diagnosticadas de cáncer de mama? ¿el seguimiento es diferente según nos encontremos ante una portadora sana o con antecedente de cáncer? 2.- ¿Recomendaría algún tratamiento de quimioprevención a la probando o a alguna de sus familiares con antecedente de cáncer de mama? 3.- ¿El tratamiento de quimioterapia aplicado a la probando es eficaz?

QUIMIOPREVENCIÓN SECUNDARIA EN PORTADORAS BRCA1/2: “The ER status of the first tumor was highly predictive of the ER status of the second tumor (odds ratio, 8.7; 95% confidence interval, ; P < )” Narod, Ca Epi Bio Prev´05 Tamoxifeno (CMB vs unilateral): - Tamoxifeno se asocia a una reducción del 50% CM contralateral Narod, Lancet ´00 Tamoxifeno se asocia a reducción del 50% BRCA1 Dudoso beneficio adicional a la BSO Gronwald, Int J Ca´06 Tamoxifeno se asocia a una reducción del 69% CM a10 años Pierce, JCO´06 Alternativas pendientes de conocer o explorar: - Inhibidores aromatasa - AntiEGFR, Inhibidores poly(ADP ribose) polymerase Dada la alta concordancia entre la expresion del ER del primer tumor y en contralateral, en prevencion secundaria debemos contar con la eficacia del tamoxifeno en ER positivas para mutacion en ambos genes. En quimiopx primaria debemos esperar menor eficacia en BRCA1 y los datos de NSABP-P1 no demuestran beneficio (unpowered) auque esta abierta la opcion del efecto de los moduladores del ER en etapas mas tempranas de carcinogénesis como demuestran estudios in vitro. En prevencion secundaria disponemos de estudios casos-controles que estudian la incidencia de CM contralateral en pacientes que toman tamoxifeno en adyuvancia. La mayoria demuestra reduccion R en portadoras de mutacion en ambos genes. Pierce demuestra una reduccion R cancer contralateral con incidencias a 10 y 15 años del 26 y 39%. No disponemos de estudios con Gefitinib a pesar de su potencial papel en portadoras de mutacion en BRCA1 que sobrexpresen EGFR. La adicción de un IPARP a celulas deficientes en el mecanismo de recombinacion homóloga podria generar inestabilidad cromosómica y consequente apoptosis en fases previas a la clinicamente detectable, lo cual les apunta como fármacos a desarrollar en estas pacientes.

Preguntas: 3.- ¿El tratamiento de quimioterapia aplicado a la probando es eficaz? 4-¿De acuerdo al diagnóstico del cáncer de ovario hereditario, el planteamiento terapéutico es diferente al del tumor esporádico? 5-¿crees que hay diferencias en la supervivencia del cáncer de ovario en pacientes portadoras de mutación en BRCA1?

TRATAMIENTO CÁNCER OVARIO EN PORTADORAS BRCA1/2 Tan. Compared with controls, BRCA-positive patients had higher overall (95.5% v 59.1%; P .002) and complete response rates (81.8% v 43.2%; P .004) to first line treatment, higher responses to second and third line platinum-based chemotherapy (second line, 91.7% v 40.9% [P .004]; third line, 100% v 14.3% [P .005]) and longer TFIs. A significant improvement in median OS in BRCA-positive patients compared with controls was observed from both time of diagnosis (8.4 v 2.9 years; P .002) and time of first relapse (5 v 1.6 years; P .001). BRCA status, stage, and length of first response were independent prognostic factors from time of first relapse. any randomized trial involving BRCA-positive EOC patients with relapsed disease should have a platinum-based regimen as the control arm unless only patients with clinically proven platinum-refractory disease were entered onto the study.

Preguntas: 6- Su prima III:8 diagnosticada de neoplasia de mama estadio I a los 43 años. Se plantea una ooforectomia bilateral profiláctica. ¿Qué le recomendarías? Justifica. ¿Crees que es necesaria también la exéresis de las trompas? Justifica 7- Dado que hay un antecedente de neoplasia de útero, la paciente III:8 nos pregunta si también debería quitarse el útero. ¿Qué opinas? Discutir

Pendiente de mas estudios que corroboren el efecto diferencial reductor de riesgo de cáncer de mama segun el gen mutado detectado en el estudio de Kauff JCO 2008 que pondria en duda el beneficio en esta paciente portadora de una mutacion en BRCA1

ESTRATEGIAS REDUCTORAS RIESGO EN PORTADORAS BRCA1/2 Riesgo cáncer trompas en BRCA1 x120 población general (Brose, JNCI 2002) Cohorte prospectiva de 1828 portadoras de 32 centros: mediana seguimiento 3,5 años 32 tumores incidentes (29 ovario, 2 trompa y 1 prim periton) 11 tumores ocultos: Según el estudio multicéntrico prospectivo del Grupo Cancer Ovario Hereditario que incluye el mayor numero de portadoras y las sigue con un mediana de 3,5 años, encuentran 32 cánceres (29 ovarios, 2 trompas y 1 primario peritoneal) El meta-analysis de los estudios de eficacia de BSO demuestra reduccion riesgo de CO y trompa asi como de cáncer de mama en portadoras de los dos genes.

Preguntas: 6- Su prima III:8 diagnosticada de neoplasia de mama estadio I a los 43 años. Se plantea una ooforectomia bilateral profiláctica. ¿Qué le recomendarías? Justifica. ¿Crees que es necesaria también la exéresis de las trompas? Justifica 7- Dado que hay un antecedente de neoplasia de útero, la paciente III:8 nos pregunta si también debería quitarse el útero. ¿Qué opinas? Discutir

- Pros: 1.- Riesgo de cáncer de útero en portadoras de mutación en BRCA: - R 2.7 de cáncer de útero en portadoras Ashkenazi (Breast Cancer Linkage Consortium, JNCI´02) - Estudios contrarios en población israelita debaten si existe un incremento de R de carcinoma seroso papilar de endometrio en portadoras (Goshen, Gynecol Oncol´02 y Thompsom, JNCI´02) - Cohorte prospectiva de 850 portadoras de 48 centros detecta una incidencia superior en portadoras pero sólo asociada de manera significativa con el uso de tamoxifeno (Beiner, Gynecol Oncol´06) 2.- Extirpación de la totalidad de la totalidad de la trompa 3.- La realización de histerectomía permitiría el uso de estrógenos (sanas) 4.- Eliminamos R del tamoxifeno adyuvante (PROSE Rebbeck, JCO´05) - Cons: Condiciona el abordaje quirúrgico, morbilidad asociada y recuperación the relative risk for endometrial cancer was 11.6 (p=0.0004), but the risk among women who had never been exposed to tamoxifen treatment was not significantly elevated (SIR=2.7, p=0.17). Among women who took tamoxifen for a minimum of 2 years, the SIR was 21.6 (p<0.0001). We did not find a significant increased risk of endometrial cancer among the patients who had used hormone replacement therapy. Among the 84 who received estrogen replacement therapy (ERT), and were not treated with tamoxifen, only one case of endometrial cancer was observed. El interes de la HT a la BSO procede de los datos del Women´s Health Iniciative que detecta una mayor incidencia de CM en mujeres que toman HRT combinado. Un estudio observacional de 73 portadoras sanas publicado por Gabriel en Familiar Cancer en 2008 detecta una tasa de HT del 55% y HRT del 45% de las que 52% tomaron solo estrogenos. NO encontraron diferencias en el uso de HRT según decidieran o no hacer HT

Preguntas caso 2: 1.-¿Qué riesgo tiene de desarrollar un segundo cáncer de mama contralateral? ¿Cómo se puede reducir este riesgo? 2.-¿Qué seguimiento recomendarías a la paciente? 3.-¿Le recomendarías otras opciones para la prevención primaria?

Estudio de riesgo de CM contralateral en 491 portadoras: - En portadoras BRCA1 el R actuarial a 5 años del 27% y a 10 años del 43% - En portadoras BRCA1 tratadas con tamoxifeno o BSO el R a 10 años disminuye hasta el 18.8% We report a high risk of contralateral breast cancer among 491 women with breast cancer and for whom a BRCA1 or BRCA2 mutation was documented in the family. We estimate the 5-year actuarial risk of contralateral breast cancer to be 17%, and the 10-year risk to be 30% . For BRCA1 carriers, the 5-year actuarial risk was 27.1%, and the 10-year risk was 43.4%. For BRCA2 carriers, the 5-year actuarial risk was 23.5%, and the 10-year risk was 34.6%. In comparison, the 10-year risks for women who used tamoxifen or who had an oophorectomy were 18.8% for BRCA1 The HR associated with either of these hormonal treatments, compared with neither treatment, was 0.41 (95% CI, 0.24 to 0.70; P.001; Fig 3). For women diagnosed before age 50 years, the HR associated with the combination of tamoxifen and oophorectomy was 0.09 (95% CI, 0.01 to 0.68; P .02)

SALPINGO-OFORECTOMIA PROFILÁCTICA Reducción riesgo CO Reducción riesgo CM

MASTECTOMÍA PROFILÁCTICA Autor/Publicación Casos Selección Resultado Hartmann et al. New Engl J Med 1999 639 (214 AR y 425 RM) Hx familiar 14 años seg medio 7 MPx / 37 control Reducción R 90% J Natl Cancer Inst 2001 26 BRCA 1 BRCA 2 Reducción R % Meijers-Heijboer et al. N Engl J Med 2001 139 (66 vs 63) 3 años seguimiento 0 MPx/ 8 control p=0.003 Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004 483 (105 vs 378) 6.4 años seg medio 2 MPx /184 control Reducción R 95% (Cortesía del Dr.Moral)

Preguntas: 1.-¿Qué riesgo tiene de desarrollar un segundo cáncer de mama contralateral? ¿Cómo se puede reducir este riesgo? 2.-¿Qué seguimiento recomendarías a la paciente? 3.-¿Le recomendarías otras opciones para la prevención primaria?

CRIBADO CÁNCER en mujeres ALTO Riesgo / BRCA1/2+

Preguntas: 1.-¿Qué riesgo tiene de desarrollar un segundo cáncer de mama contralateral? ¿Cómo se puede reducir este riesgo? 2.-¿Qué seguimiento recomendarías a la paciente? 3.-¿Le recomendarías otras opciones para la prevención primaria?

PREVENCIÓN PRIMARIA DE CÁNCER DE OVARIO SALPINGO-OFORECTOMIA PROFILÁCTICA “En portadoras de mutación en uno de los genes BRCA1 o BRCA2 se recomienda plantear la doble anexectomía bilateral preventiva cuando la mujer haya finalizado su deseo gestacional”

Preguntas: 4.- ¿Cuál es tratamiento quirúrgico que indicarías en este caso y por qué? 5- ¿Qué opciones existen para el tratamiento sistémico de esta paciente? 6- Ahora tiene 33 años, y una menstruación regular. ¿Le recomendarías ahora una SOBP?

TRATAMIENTO CONSERVADOR DEL CÁNCER MAMA EN PORTADORAS A favor: - No hay evidencia consistente en contra (limitaciones) - Razonable en casos que optan por otras medidas reductoras de R (tamoxifeno y/o DAB) - Frecuencia similar de efectos 2os a RT En contra: Seguimiento corto de estudios (diferencias > 7 años en portadoras no DAB) Mayor incidencia de tumores metacrónicos en distinto cuadrante y más tardíos que casos esporádicos Pierce, JCO´06 ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DE PROPUESTA TERAPÉUTICA Y ASESORAMIENTO PREVIO A INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA EN CASO DE SER CANDIDATA A TRATAMIENTO CONSERVADOR En este caso adelantamos el parto y se intervino con mastectomia radical

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER MAMA EN PORTADORAS QUIMIOTERAPIA No se observan diferencias en la tasa de mortalidad ajustada por cáncer de mama entre portadoras de mutación y no portadoras Las pacientes BRCA1+ que no reciben quimioterapia adyuvante presentan menor supervivencia global a 10 años Estudio poblacional que incluye todos los casos nuevos de cáncer de mama recogidos en el Registro Nacional de Israel entre enero de 1987 y diciembre de La probabilidad de muerte por cáncer de mama en portadoras de mutación en el gen BRCA1 es del 52% (95% CI ).

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER MAMA EN PORTADORAS ESTUDIOS PRECLÍNICOS Mayor sensibilidad a cisplatino, mitomicina, doxorrubicina y VP-16 Menor sensibilidad a taxanos de tumores BRCA1+ ESTUDIOS CLÍNICOS Mejor tasa de respuesta a quimioterapia neoadyuvante Mayor número de estudios que testa la quimiosensibilidad de tumores BRCA1. Todas son series retrospectivas y de pocos pacientes Chappuis No hay datos de resistencia a taxanos en portadoras de BRCA2 NUEVAS TERAPIAS/ ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA IPARP: estudios fase I completados y fase II en portadoras con cáncer de mama y ovario en curso Ensayos de QT en pacientes con tumores triple negativos y posible aplicación en portadoras

Cons: Manejo Clínico en Cáncer Mama/Ovario Hereditarios
Si tratamiento conservador: Si mastectomía: Pros: Pros: Reducción de riesgo CO Reducción de riesgo CO Posible reducción de tumor metacrónico de CM Cons: - Limitada información sobre la edad óptima de DAB (no beneficio en BRCA1>50) (Eisen, JCO´05) - Aumento mortalidad DAB de pob.general <45 años (no THS) - Seguimiento limitado del efecto del THS sobre el R CM en portadoras (Rebbeck JCO´05, Eisen JNCI´08) - Desconocido el efecto del THS en portadoras con antecedente de CM RH negativo

SALPINGO-OFORECTOMIA PROFILÁCTICA- 33 años En contra y además de todo lo anterior …: Riesgo de CM reducido al máximo tras mastectomía bilateral No existen casos de CO en familia (“o…quizás no los hemos podido ver...”) Riesgo de cáncer de ovario en portadoras BRCA1 población española A favor: Percepción de R de Cáncer de la paciente Nuestra recomendación: DAB a partir de los 35 años Milne, Clin Cancer Res´08

32 59 CM ? Grado III, RH positivos Her2 negativo, pT2pN0. Se ha realizado tratamiento conservador y radioterapia adyuvante. Silvia 3 69 66 72 CM bilateral 30 a Sarcoma osseo 32 a 68 CM 40 a. Ca Pulmón 63 años Pilar Sonia 2 2 2 39 40 38 Timoma Maligno 19 a Progresión metastásica 30 a Astrocitoma 31 años Ca Mama Derecha 31 años GIII RH+ Her2- TTO conservador Ca Mama Contralateral 32 años Carla 4 años 1 año

Preguntas caso 3: 1.-Existe indicación de estudio genético. ¿Qué síndrome sospechas y qué gen estudiarías? 2.-¿A que individuo de la familia indicarías estudio genético?

Partes blandas (1-5 años)
TUMORES ASOCIADOS AL SINDROME DE LI-FRAUMENI Cerebro Leucemia Glándula Suprarrenal Sarcomas Partes blandas (1-5 años) Rabdomiosarcomas Osteosarcomas (Adolescencia) Mama (Premen.;Bilat) Tm + frec. Adultos 50% de Tm dx < 30a. (Li and Fraumeni,1969; Lynch 1978; Li 1988)

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA LFS CLÁSICO Y LI-FRAUMENI LIKE (LFL)
SD. LI-FRAUMENI (LFS) Proband <45 a con sarcoma Y FDR< 45 a. con cualquier tumor Y FDR o SDR < 45 a. con cualquier cancer o con un Sarcoma a cualquier edad SD LI-FRAUMENI LIKE (LFL) Proband con cualquier tumor en la infancia, o sarcoma, cerebro o tumor adrenocortical < 45 a. Y FDR o SDR con tm asocido a LFS a cualquier edad o cualquier tumor < 45 años Y otro FDR o SDR con cualquier cáncer < 60 años. (Li LP et al. Cancer Res 1988) (Birch et al. Cancer Res 1994)

CANDIDATOS A ESTUDIO EN LÍNEA GERMINAL DEL GEN P53
Criterios clásicos de Sd. De Li-Fraumeni (LFS; Li,1988) Criterios de Li-Fraumeni Like (LFL, Birch, 1994). Dos familiares directos (1º o 2º) con tumores asociados a LFS* (LFS incompleto; Eeles,1995). Pacientes con múltiples tumores primarios asociados al LFS* (con el 1º Tm < 36 a) (Chompret,2001) Proband con ACC(independendientemente de edad o hª fam). (Chompret,2001) Proband con tumor asociado a LFS* < 36 a y 1 FDR/SDR con un tm (diferente) asociado a LFS* < 46 a. (Chompret et al, 2001). *Tm asociado al SLF: sarcoma, ca mama, cerebro, glandula suprarrenal, leucemia.

SELECCIÓN PROBANDO: 1.- Individuo diagnosticado de cáncer 2.- En caso de haber varios miembros afectos vivos se dará preferencia a: - el individuo diagnosticado de un sarcoma o un tumor en la Glándula Suprarrenal, tm cerebral o tm plexos coroideos - la mujer diagnosticada de cáncer de mama bilateral - la edad más joven al diagnóstico

? P53+ P53+ Mutación patogénica p53 50% Silvia Pilar Sonia
32 59 CM ? Silvia 3 69 66 72 CM bilateral 30 a Sarcoma osseo 32 a 68 CM 40 a. Ca Pulmón 63 años P53+ P53+ Pilar Sonia 2 2 2 ? Los tumores clásicamente asociados al SLF (sarcoma, mama, cerebro y glándula suprarrenal) representan el 80% de todos los tumores en estos individuos. El cáncer más frecuente es el de mama (30,6%), seguido por el sarcoma de partes blandas (17,8%), el tumor cerebral (14%), el sarcoma de hueso (13,4%) y el carcinoma adrenocortical (6,5%). 117 Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de pulmón, tumores hematopoyéticos, neoplasia gástrica, colorrectal, ovario y melanoma, representando un 15% de los tumores. Estos tumores son frecuentes en la población general y su presencia en familias con SLF puede ser casual, a pesar de que en el contexto de este síndrome estos tumores se presentan a edades más jóvenes. 117 39 40 38 Timoma Maligno 19 a Progresión metastásica 30 a Astrocitoma 31 años Ca Mama Derecha 31 años Ca Mama Contralateral 32 años Carla Mutación patogénica p53 50% 4 años 1 año

Preguntas : 3.- Cuando Sonia acude a la Consulta de consejo genético su primera pregunta y preocupación es si debe realizarse el estudio genético directo a su hija Carla. ¿Qué le recomendarías? 4.- ¿Qué pautas de cribado recomendarías para Carla? 5.- ¿Qué seguimiento le recomendarías a Sonia? 6.- En Octubre de 2008 se diagnostica de una neoplasia de mama, ductal infiltrante de 2 cm, CDI, Grado III, RH positivos Her-2 negativo. ¿Qué tratamiento local le recomendarías?¿Qué tratamiento sistémico?

ESTUDIOS GENÉTICOS EN MENORES PREVALECE EL PRINCIPIO DE NO MALEFICENCIA La realización de un estudio genético en niños y adolescentes en situación de riesgo está indicada en aquellos casos en que la enfermedad pueda presentarse en estas edades y cuando existan medidas de prevención primaria y secundaria efectivas, es decir, cuando el resultado del estudio genético influya en el manejo clínico del menor. Las neoplasias en niños son una característica frecuente del SLF y actualmente sigue abierta la discusión sobre si es ético o no realizar el estudio genético en niños. Podría justificarse si se demostrara que el cribado para la detección precoz de neoplasias en niños proporciona un beneficio en la supervivencia o una reducción de la morbilidad.

Síndrome de Li-Fraumeni
PENETRANCIA 45 años Múltiples Tm primarios 15% 2ºTm 4% º Tm 2% º Tm 84% % Riesgo acumulado 100% % 15% 0-15 años (Chompret, 2000; Hisada, 1998)

MANEJO CLÍNICO EN P53 NIÑOS
Hay autores que recomiendan analítica anual y ecografía abdominal en niños. Exploración clínica general anual con elevado índice de sospecha para tm asociados y segundas neoplasias. Seguimiento basándose en historia familiar (CCR). Advertir pediatras del riesgo de éstos niños. Educación (signos y síntomas del cáncer) Niños que sobreviven a una primera neoplasia tienen un RR de desarrollar una Segunda neoplasia que es 83 veces el riesgo poblacional. Pacientes con este Síndrome tienen un mayor riesgo de segundos tumores primarios (sobretodo Sarcomas) en campos previamente irradiados.

MANEJO CLÍNICO EN P53 RIESGO DE CM:
Autoexploración mamaria a partir 18 a Exploración clínica mamaria c/ 6m a Estudio Radiológico Mamario > a con Mx y RM anuales Discutir opciones para Mastectomía Profiláctica (Thull&Vogel,2004) “La Mastectomia profiláctica reduce el riesgo de solo un tipo de neoplasia en mujeres de alto riesgo para diversas neoplasias potencialmente agresivas” OTRAS NEOPLASIAS: Educación (signos y síntomas del cáncer) Informar limitaciones cribado Exploración clínica general anual con elevado índice de sospecha para tumores asociados y segundas neoplasias Seguimiento basándose en historia familiar Valorar FCC cada 2- 5 años a partir 25 años

MANEJO CLÍNICO EN P53 Factores que complican el asesoramiento de estos pacientes: *Amplia variedad de neoplasias que se pueden asociar, *El riesgo acumulado a lo largo de la vida, *Y un conocimiento incompleto de la variabilidad de la penetrancia. No evidencia de que screening en el Sd de Li-Fraumeni pueda permitir un Diagnóstico precoz de neoplasias o mejorar las tasas de supervivencia. Evitar irradiaciones innecesarias

TRATAMIENTO LOCAL: Mastectomía mama afecta (evitar irradiar mama) y valorar mastectomia contralateral diferida Mastectomía bilateral y reconstrucción inmediata (R 15% de segundas neoplasias y aumento del número de tumores en campos de irradiación) (Hisada, JNCI´98) TRATAMIENTO SISTÉMICO: No hay datos sobre la eficacia diferencial del tratamiento sistémico en portadores mutación en P53 Evitar agentes leucemógenos: ciclofosfamida, doxorubicina

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