COMBINACIóN DE QUIMIOTERAPIA METRONóMICA Y BEVACIZUMAB EN EL CáNCER DE OVARIO PLATINO-RESISTENTE José Miguel Jurado¹ ־², A Sánchez-Muñoz ², B Homet³, M.

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1 COMBINACIóN DE QUIMIOTERAPIA METRONóMICA Y BEVACIZUMAB EN EL CáNCER DE OVARIO PLATINO-RESISTENTE
José Miguel Jurado¹ ־², A Sánchez-Muñoz ², B Homet³, M Delgado ¹, E Pérez ², JA Ortega ², I Zarcos ¹, C Mendiola³, E Alba ², JL García-Puche ¹, L Alonso ². Buenas tardes, quisiera agradecer al comité cientifico de la SEOM la oportunidad que me brinda para presentar esta comunicación en el XII congreso nacional de la seom. Os voy a mostrar como la combinación de quimioterapia metronómica y bevacizumab es un tratamiento activo en el cáncer de ovario platino-resistente. Este estudio nació en 2005 en el H clinico de Málaga, comunicamos los primeros datos en la seom de 2007 y ha crecido con la ayuda de otros dos centros españoles el H 12 de octubre y el Clinico san cecilio de Granada. 1.Hospital Clínico San Cecilio 2. Hospital Clínico V.Victoria 3.Hospital 12 de Octubre.

2 INTRODUCCIÓN En el cáncer de ovario platino resistente los esquemas de quimioterapia alternativos presentan un modesto porcentaje de respuestas con una mediana de supervivencia de 6-16 meses. El cáncer de ovario platino resistente es una entidad de muy mal pronóstico, donde los esquemas de quimioterapia alternativos presentan un modesto % de respuestas con una supervivencia de 6-16 meses.

3 ANGIOGÉNESIS VEGF está sobreexpresado en la mayoría de pacientes con cáncer de ovario, especialmente en pacientes con ascitis y progresión de la enfermedad Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368 Bevacizumab es un Ac monoclonal humanizado que se une neutralizando VEGF-A La adición de BV a la quimioterapia ha demostrado ser activa en varios tipos de tumores. Burstein. Breast Cancer Res,2005 La angiogénesis juega un papel importante en la biología del cáncer de ovario y su inhibición frena el crecimiento tumoral en modelos preclínicos. EL VEGF está sobreexpresado en la mayoría de cáncers de ovario y se relaciona con la progresión de la enfermedad y la presencia de asciti. El tumor en su crecimiento estimula la produción de VEGF el cual se unirá al receptor VEGFR-2 situado en la célula endotelial y se producirá el estimulo angiogenico. Bevacizumab es un Ac monoclonal que se une neutralizando VEGF-A. La adición de Bv a la quimioterapia ha demostrado ser activa en varios tipos de tumores. La quimioterapia metronómica es definida por la administración de bajas dosis de quimioterapia con intervalos frecuentes; actuando principalmente como agente antiangiogénico (al inhibir la trombospondina I) sin poder excluir que tenga algún efecto citotoxico Los primeros datos de la utilidad del esquema de quimioterapia metronómica + Bv fueron comunicados por Burstein en el congreso de san antonio del 2005

4 ESTUDIOS FASE II prospectivos
NCI 5789 BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=70 GOG 170 D BV 15mg/kg N=62 AVF 2949 (ORBIT) BV 15mg/kg N=44 Edad media Platino resistentes Qt previa 60 40% 0-2 57 41,9% 1-2 100% 2-3 Respuestas Objetivas 24% 21% 16% Duración Respuesta 5,8 meses 10,3 meses 4,2 meses ILP – 6 meses 47% 40.3% 27% Mediana ILP 7,2 meses 4,7 meses 4,4 meses Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son el NCI de Garcia, el GOG 170 de burguer y el estudio Orbit de Canistra,……… El estudio de García es el más similar al nuestro en cuanto al esquema aq sólo el 40% eran platino-resistentes el número de lineas previas utilizado fue máximo de 2, y si repetían esquema sólo lo contaban una vez. Obtiene los mejores resultados con ILP 7,2 y SG 16,9 meses. Como es lógico el ser platino resistente fue un factor predictivo de eficacia estadisticamente significativo. El % de respuestas fue similar en torno al 20% e ILP de 5 meses. NCI 5789 fase II; A Garcia et al. ASCO 05, J Clin Oncol 2008;26:76-82 GOG 170D fase II: Burguer et al . ASCO J Clin Oncol 2007;25: AVF 2949 fase II: SA Cannistra et al. ASCO J Clin Oncol 2007; 25:5180-6

5 ESTUDIOS FASE II NCI 5789 BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=70 GOG 170 D BV 15mg/kg N=62 AVF BV 15mg/kg N=44 TOXICIDAD G3-4 Linfopenia Perforación Obstrucción intestinal Dolor abdominal Hematuria Trombosis HTA ACV Fatiga (astenia,letargia) 17% 6% 8,5% 18% - 15,7% 3,4% 3,3% 9,6% 11% 9% 14% 2,3% Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son 3, el ,……… El estudio de canistra fue el más polémico ya que se comunicaron un elevado numero eventos tóxicos no esperados, con un 11% de perforaciones, …………………………………., con 3 muertes tóxicas que motivaron el cierre del estudio. Esta toxicidad no se ha demostrado en el resto de estudios . En el de Burguer no se comunicaron perforaciones y en el de Garcia hubo 3 casos. Otras toxicidades destacables fueron las esperadas en el manejo de cualquier antiangiogenico, HTA > del 10%, sangrados que en la mayoria de los casos son G1-2 y fenomenos tromóticos (TVP; TEP; y ACV). NCI 5789 fase II; A Garcia et al. ASCO 05, J Clin Oncol 2008;26:76-82 GOG 170D fase II: Burguer et al . ASCO J Clin Oncol 2007;25: AVF 2949 fase II: SA Cannistra et al. ASCO J Clin Oncol 2007; 25:5180-6

6 OBJETIVO Analizar nuestra experiencia en carcinomas de ovario recurrentes tratados con ciclofosfamida y bevacizumab Nuestro estudio pretende reflejar la practica clínica diaria en pacientes con cáncer de ovario recurrente tratados con el esquema de Bv + ciclofosfamida oral

7 MATERIAL Y MÉTODOS Análisis retrospectivo
Pacientes con cáncer de ovario recurrente que han realizado ≥ 2 líneas de QT previa, con enfermedad medible Ciclofosfamida 50 mg/día vo + BV 10mg/Kg/15 días Evaluación de respuesta en base a criterios RECIST y los criterios de Rustin para el CEA 125 (descenso >50% en dos ocasiones) ReRecist: RC si desaparecen todas las lesiones, RP si disminuye un 30% el diametro mayor que se mantiene al menos 4 semanas desde la última medición. Progresión; si aumenta un 20%.

8 RESULTADOS N=36 Características de las pacientes Número de pacientes 36 Edad (mediana) años 55 (37-61) ECOG 0 1 2 3 11 (31%) 15 (41%) 5 (14%) Estadio FIGO III-A III-B III-C IV 4 (11%) 20 (55%) 8 (22%) Histología Seroso Epitelial común Mixto-células claras Endometroide Grado Histológico G2 G3 12 (33%) 24 (66%) CEA Mediana 105 ( ) Línea de QT >3 Mediana 4 (11%) 31 (86%) 5 (2-7) platino-resistencia después de 1ª línea después de 2ª línea después de 3ª línea (91%) 8 (22%) 20 (55%) 2 ( 5%) Otras líneas Gemcitabina DLP Topotecan 28 (80%) 23 (64%) Nº ciclos Mediana 5(1-12) Toxicidad HTA Sangrado Dolor abdominal Obstrucción Fístula entero-cut Trombosis 2 (5,5%) 2 (5,5%) 1 (2,7%) El estudio incluyo 36 pacientes, con una mediana de edad de 55 años, el 72% ECOG 0-1, al diagnostico todas las pacientes eran estadios III-IV. La histología más frecuente fue el tipo seroso G3. La mediana de líneas previas fue de 5 con mínimo 2 y máximo 7. El 50% presentó toxicidad G3-4 (16% hematológica, 16% digestiva y 5% HTA). Tres pacientes suspendieron la terapia por toxicidad inaceptable, dos en el 1º ciclo (una por astenia G4 y otra dolor abdominal G3 más disnea G3) y una tercera al 8º ciclo por neuropatía G3. Un caso presentó retrasos por hematuria G3.

9 RESULTADOS RESPUESTAS 23,5% RC ( 2/34) 5,9 % RP ( 6/34) 17,6%
EE (12/34) ,3% PD (14/34) ,2% RESPUESTA CEA ,4% Normaliza 4/ % Respuesta 7/ % Duración respuesta meses Dos pacientes tratados 12 meses Tres pacientes retratadas Mediana ILP ,5 (3,2-7,9) meses Mediana SG (6-14) meses El porcentaje de respuestas fue del 23% según criterios recist y 30% según criteriois rustin. Con 2 respuestas completas y 8 respuestas parciales. La duración de la respuesta fue de 8 meses con un ILP de 5,5meses. En la linea previa el ILP fue de 3.7 meses y dos lineas previas el ILP fue de 5.4 meses. RESPUESTA CEA mediana global (47) (0,98-142) mediana en los que responde (16,3) (0,98-67,8) Mediana ILP a 1ª QT previa ,7 (0,94 – 6,46) meses Mediana ILP a 2ªQT previa ,4 (0,28 – 10,5) meses

10 RESULTADOS Podemos ver las curvas de ILP y SG, con una mediana de 5,5 y 10 meses respectivamente Mediana ILP: 5,5 meses Mediana SG 10 meses

11 Comparativa con los estudios Fase II.
HCU BV 10mg/kg CTX 50mg vo N=36 NCI 5789 N=70 GOG 170 D BV 15mg/kg N=62 AVF BV 15mg/kg N=44 Respuestas Objetivas 23% 24% 21% 16% Duración R 8 meses 5,8 meses 10,3 meses 4,2 meses ILP – 6 meses 43% 47% 40.3% 27% Mediana ILP 5,5 meses 7,2 meses 4,7 meses 4,4 meses TOXICIDAD G Perforación Obstrucción intestinal Dolor abdominal Hematuria Trombosis HTA ACV Fatiga (astenia,letargia) Linfopenia 2,7% 5,5% 3% 2,7 - 2.7% 10% 6% 8,5% 18% 15,7% 3,4% 17% 3,3% 9,6% 11% 9% 14% 2,3% 1. Los principales estudios comunicados sobre tratamientos antiangiogénicos son 3, el ,……… 2..-Una última pregunta que nos podemos plantear es QUE PUEDE APORTAR LA QUIMIOTERAPIA METRONOMICA EN LOS ESTADIOS AVANZADOS DE CANCER DE OVARIO AVANZADO?. Adivinar el futuro es dificil, actualmente en base a nuestra experiencia y a los estudios publicados el porcentaje de respuestas en 3 o mas lineas se situa entre 16-24% con un ILPmayor de 6meses en el 40% de las pacientes. Con ILP neto alrededor de 5 meses. Obviamente los esquemas basados en platino son el tratamiento elección EN 1ª LÍNEA, queda pendiente contestar las preguntas del ICON7 y GOG208? Que nos ayudaran a saber si el tratamiento antiangiogénico puede beneficiarnos en situaciones más favorables….. 3. El porcentaje exacto de perforación intestinal se desconoce. Se estima del 2,4% en tumores solidos tratados con Bv. Y que en el conjunto de cánceres de ovario tratados con BV es del 4,8%. Burguer no reportó ninguno y en el resto la incidencia fue del 6 y 11%, con 1 evento fatal. Se especulan como factores de riesgo episodios de obstrucción intestinal, pacientes muy retratadas y/ platino resistentes.

12 Análisis univariante El estudio de Burguer es el único que analiza los factores clinicos sin encontrar diferencias en ECOG, nº lineas previas (1 vs 2), platino R vs Platino S. El ECOG 0-1 es el único factor pronóstico que se relacionó de forma significativa con mayor SG e ILP. Las pacientes con ECOG 0-1 presentan un aumento significativo de la SG (Mediana 19 vs 3 meses p<0,0001) y SLE (Mediana 7 vs 1 p<0,0001).

13 CONCLUSIONES La combinación de quimioterapia metronómica y bevacizumab es un régimen activo en el cáncer de ovario platino resistente, confirmando los resultados de estudios previos La toxicidad del esquema CTX 50mg/día vo + Bevacizumab 10mg/kg/2s es previsible No encontramos factores clínicos relacionados con la eficacia, excepto el ECOG. En conclusión, la quimioterapia……. En nuestra experiencia la toxicidad fue tolerable y manejable, no tuvimos ninguna perforación ni muerte tóxica. En el futuro el ensayo Aurelia en pacientes platino resistentes compara Taxol semanal-Topotecan- DLP +/- avastin pretende demostrar cual es el la mejor combinación. La pena es no tener un brazo experimental exclusivemente con Bv y ctx

14 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
José Miguel Jurado Hospital Clínico San Cecilio Avd Doctor Oloriz 16 GRANADA Muchas gracias por vuestra atención. Si os ha gustado el estudio os animo a que participeis para lo cual podeis contactar conmigo via o llamando al

15 Sg de la serie global