Actualidades Terapeuticas en DM2 INHIBIDORES SGLT-2 Dr Antonio Gonzalez Chavez Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Mexico, Eduardo.

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1 Actualidades Terapeuticas en DM2 INHIBIDORES SGLT-2 Dr Antonio Gonzalez Chavez Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Mexico, Eduardo Liceaga

2 Agenda Papel del riñón en diabetes Transportadores SGLT e Inhibición del transportador Evidencia clínica

3 Kruger DF,et al. Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S. El “Octeto Ominoso” DM=diabetes mellitus. HIPERGLICEMIA Intestino delgado  Efecto incretina Páncreas  secreción de Insulina Tejido Adiposo  lipólisis Pancreas  secreción de glucagon Riñón  Reabsorción de glucosa Hígado  La producción hepáticade glucosa Cerebro Disfunción neurotransmicional Músculo  disminuye captación de glucosa

4 El Rol del riñón en la homeostasis de la glucosa PAPEL DEL RIÑON EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Utilización de glucosa ~10% del total de la utilización de glucosa posterior a la absorción (25g/dia) GluconeogénesisResponsable del 40% Filtración de Glucosa~180g/día (individuos sanos) Reabsorción de Glucosa Casi la totalidad de la glucosa se reabsorbe(<1% se excreta en la orina)

5 Relación Filtración/reabsorción de glucosa y Umbral renal En condiciones óptimas – Carga de glucosa tubular – Carga de glucosa tubular es de 120 mg / min ó menor Cuando se excede el umbral renal por arriba de 180 mg / min (En personas SANAS) GLUCOSURIA GLUCOSURIA 130 - 300 mg/dl 180 g diarios Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente 180 g diarios Rango de Umbral Renal Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid Nefrologia 2010;30(6):618-25 Valor plasmático de glucosa a partir del cual comienza a aparecer glucosuria

6 Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones (Adultos Sanos)

7 Umbral de la Reabsorción de Glucosa en los Riñones (Pacientes con Diabetes) El umbral de reabsorción de la glucosa en los riñones se ve incrementado en cerca de 20%. –E–Es decir, una cantidad de glucosa mayor a la normal es reabsorbida por los riñones hacia el torrente sanguíneo. El incrementado umbral en pacientes con diabetes puede derivar del aumento de las cantidades de proteínas SGLT2 y GLUT. Un umbral aumentado es una respuesta contraproducente que contribuye a tener elevados niveles de glucosa en sangre, en vez de permitir que el exceso se excrete en la orina.

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9 Expresión de SGLT2 y GLUT en DMT2 Adaptado de Rahmoune H., et al. Diabetes 2005.

10 Transportadores SGLT SGLT1 – 664 aa – Glucosa y Galactosa – Afinidad – Capacidad de transporte – 2 Na + por cada Gluc SGLT2 – 672aa – Glucosa – Afinidad – Capacidad de transporte – 1 Na + por cada Gluc Santer R., et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2010.

11 Transportadores de Glucosa en el Riñón Expresión Sólo en Riñón Expresión en Riñón e Intestino

12 Transportador SGLT2 Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2013. Glomérulo Túbulo contornea- do distal Vaso Memb. Apical Túbulo colector TC.Proxi mal Asa de Henle

13 Glomérulo Túbulo contorneado proximal ProximalDistal Reabsorción de glucosa a la circulación sistémica Glucosa SGLT1 SGLT2 7 Core Reabsorción renal de Glucosa

14 Disminución de la reabsorción de la glucosa a la circulación sistémica GlucosaSGLT1SGLT2Inhibidor de SGLT2 Glomérulo Túbulo Contorneado Proximal ProximalDistal Glucosa en orina 10 Core Mecanismo de acción de SGLT2

15 Inhibidores SGLT2 aumentan la UGE al disminuir el R T G Al inducir UGE por medio de la reducción de RTG, los niveles de glucosa en plasma bajan Cuando el nivel de glucosa en plasma es inferior al RTG, los inhibidores SGLT2 disminuyen la glucosuria inducida Sha S, et al. Poster presented at ADA 70 th Scientific Sessions; Orlando, FL; June 25-29, 2010. RT G Canagliflozin RT G Hypoglicemia T2DM + Canagliflozina R T G: 70-90 mg/dL Sano R T G: ~180 mg/dL T2DM R T G: ~240 mg/dL UGE= Excreción urinaria de glucosa RTG= Uumbral renal de glucosa

16 Importancia clínica de la inhibición específica a SGLT2 Las personas con una condición genética que implica un defecto en SGLT1 experimentan una mala absorción glucosa- galactosa, en el que las células que recubren el intestino no pueden absorber estos azúcares. Por lo tanto, permanecen en el tracto gastrointestinal, provocando diarrea y deshidratación.

17 La Glucosuria Renal Familiar, es una condición benigna, en la que hay un defecto en SGLT2. Los sujetos con esta condición, tienen Glucosuria, sin otra manifestación clínica. Son sanos. Importancia clínica de la inhibición específica a SGLT2

18 A diferencia de los tratamientos actuales la inhibición de SGLT2 – Es independiente de insulina, por lo que no está limitado por el grado de resistencia a la insulina o deterioro de la secreción de insulina de un paciente.

19 Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC 19 CANAGLIFLOZIN Phase 3 Clinical Development Program Monotherapy Dual CombinationTriple Combination Insulin +/- AHAs Combo with MET vs GLIM (DIA3009) 52 / 52 weeks N=1452 Combo with MET/SU vs SITA (DIA3015) 52 weeks N=756 Combo with INSULIN (Substudy DIA3008) 18 weeks N=1718 Combo with SU (Substudy DIA3008) 18 weeks N=127 Monotherapy (DIA3005) 26 / 26 weeks N=587 Combo with MET (DIA3006) 26 / 26 weeks N=1284 Combo with MET/PIO (DIA3012) 26 / 26 weeks N=344 Combo with MET/SU (DIA3002) 26 / 26 weeks N=469 Placebo-controlled Active-controlled Studies in Special Type 2 Diabetes Mellitus Populations Placebo-Controlled Studies / Add-on to Current Antihyperglycemic Treatment Studies in Special Type 2 Diabetes Mellitus Populations Placebo-Controlled Studies / Add-on to Current Antihyperglycemic Treatment Older Subjects (55 – 80 yrs) Bone Safety and Body Composition (DIA3010) 26 / 78 weeks N=716 Older Subjects (55 – 80 yrs) Bone Safety and Body Composition (DIA3010) 26 / 78 weeks N=716 Renal Impairment eGFR ≥30 to <60 ml/min/1.73 m 2 (DIA3004) 26 / 26 weeks N=272 Renal Impairment eGFR ≥30 to <60 ml/min/1.73 m 2 (DIA3004) 26 / 26 weeks N=272 Ongoing CV Safety Study (DIA3008: CANVAS) Event-driven N=4330 Ongoing CV Safety Study (DIA3008: CANVAS) Event-driven N=4330 19 AHA: antihyperglycemic agents; MET: metformin; PIO: pioglitazone; SU: sulfonylurea; GLIM: glimepiride; SITA: sitagliptin; CV: cardiovascular Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Nisly et al. Am J Health-Syst Pharm 2013;70:311-319. April 2013

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21 Algoritmo de manejo de la DM2 de la AACE

22 Evidencia Clínica

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24 Estudio 3005 Canagliflozina en Monoterapia

25 Objetivo y Descripción Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia, en comparación con placebo, en pacientes con DM2, inadecuadamente controlados bajo un tratamiento de dieta y ejercicio (hemoglobina A 1C [HbA 1C ] ≥ 7.0% y ≤ 10.0%).

26 Población de Estudio Criterios de Inclusión Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad). Pacientes con los siguientes criterios: – HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.0% y sin ADO por ≥ 12 semanas – HbA1c ≥ 6.5% y ≤ 9.5% al momento de la selección* y/o: Monoterapia con ADO (excepto TZD) Combinación de dosis bajas de sulfonilurea + metformina *Seguido de un periodo de “lavado” de 8 semanas durante el cual se discontinuaron los ADO.

27 Población de Estudio Criterios de Exclusión Glucosa en sangre > 270 mg/dL. Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. Péptido C en ayunas < 0.7 ng/mL. Pacientes con TZD que requirieron terapia con insulina o con cualquier ADO, excepto en los casos de inclusión. ALT > 2 por arriba del LSN o bilirrubina > 1.5 LSN TFGe < 50 mL/min/1.73m 2 Cardiovascular – IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases II o IV. – Hipertensión no controlada. – Hallazgos en ECG de 12 variables que requiera evaluación urgente

28 Diseño del Estudio Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, placebo controlado, de 26 semanas de tratamiento básico, seguidas de un periodo de extensión de 26 semanas, doble ciego, activo controlado.

29 Objetivos Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA 1C durante 26 semanas de tratamiento en los grupos con Canagliflozina, en comparación con el cambio en el grupo placebo. Objetivos secundarios de eficacia: – Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA 1C < 7.0% a la Semana 26. – Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambios en los niveles de glucosa posprandial a las 2 horas (2h GPP) desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 26. – Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal hasta la Semana 26. Los objetivos de seguridad incluyeron la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.

30 Resultados Objetivo Primario de Eficacia En comparación con placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios estadísticos importantes en la HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 26 P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.

31 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA 1C < 7.0%: – Para la Semana 26, se observaron efectos estadísticamente significativos del tratamiento sobre la proporción de pacientes con HbA1C < 7.0% en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg, en comparación con placebo P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo. Medición Placebo (n= 189) Canagliflozina 100 mg (n= 191) Canagliflozina 300 mg (n= 194) HbA1c < 7.0%20.6%44.5%62.4% Valor de p (vs. placebo) NA< 0.001

32 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26: – En comparación con el grupo placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en GPA desde el valor basal hasta la Semana 26 P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.

33 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambio en la 2h GPP desde el valor basal hasta la Semana 26: – En comparación con el grupo placebo, en los grupos Canagliflozina 100 mg y 300 mg se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en 2h GPP desde el valor basal hasta la Semana 26 P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.

34 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 26: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en el peso corporal desde el valor basal en los grupos que recibieron 100 mg y 300 mg de Canagliflozina, comparados con placebo P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo. Medición Placebo (n= 192) Canagliflozina 100 mg (n= 195) Canagliflozina 300 mg (n= 197) Cambio porcentual promedio ajustado en peso corporal -0.6-2.8-3.9 Valor de p (vs. placebo) NA< 0.001

35 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 26: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en la PAS desde el valor basal en los grupos que recibieron 100 mg y 300 mg de Canagliflozina, comparados con placebo P< 0.001, para ambas comparaciones frente a placebo.

36 Resultados sobre Seguridad Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis osmótica (como poliuria poliquiuria y sed) fueron más comunes en los grupos con Canagliflozina; sin embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados como de intensidad leve. Los EA relacionados con la reducción del volumen intravascular inducida por diuresis osmótica (hipotensión ortostática, hipotensión) tuvieron una muy baja incidencia (# de sujetos): – Placebo: 0 – Canagliflozina 100 mg: 1 – Canagliflozina 300 mg: 2.

37 Resumen El Estudio 3005 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia en pacientes con DM2 que estaban inadecuadamente controlados bajo tratamiento de dieta y ejercicio (HbA 1C ≥ 7.0% y ≤ 10.0%). Objetivo primario de eficacia: Se observaron cambios estadísticamente significativos en el promedio ajustado de la HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 26 en ambos grupos con Canagliflozina, en comparación con placebo (P< 0.001 para ambas comparaciones frente a placebo). En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg de Canagliflozina fueron bien toleradas.

38 Estudio 3009 Terapia Dual Canagliflozina Añadida a Metformina

39 Objetivo y Descripción Estudio de Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina comparada con glimepirida como terapia añadida a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un inadecuado control glucémico con las máximas dosis efectivas de metformina en monoterapia (HbA 1C ≥ 7.0% y ≤ 9.5%). Se comparó la eficacia de agregar canagliflozina frente a un comparador activo, glimepirida, después de 52 semanas de tratamiento.

40 Población de Estudio Criterios de Inclusión Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 y ≤ 80 años de edad). Tratamiento en curso con metformina. Cumplir con uno de los siguientes criterios HbA 1c : – HbA 1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% a la selección y con dosis estables* de metformina en monoterapia durante ≥ 12 semanas antes de la selección – HbA 1c ≥ 7.5% y ≤ 10.0% al momento de la selección con dosis < 2,000 mg/día de metformina en monoterapia y: Semana -2: HbA 1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas con Met – HbA 1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección con dosis estable de metformina en combinación con otro ADO distinto a TZD y: Semana -2: HbA 1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO y recibir dosis estable*s de Met – HbA 1c ≥ 6.5% y ≤ 9.0% al momento de la selección, con dosis < 2,000 mg/día de Met en combinación con ADO distinto a TZD y: Semana -2: HbA 1c ≥ 7.0% y ≤ 9.5% después de ≥ 10 semanas de haber discontinuado ADO y recibir dosis estables* de Met

41 Población de Estudio Criterios de Exclusión Glucosa en sangre > 270 mg/dL. Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. Historia de > 1 episodio glucémico grave 6 meses previos a la selección. Creatinina sérica ≥ 1.4 mg/dL (hombres) y ≥ 1.3 mg/dL (mujeres). Pacientes con TZD 16 semanas antes a la selección.

42 Población de Estudio Criterios de Exclusión TFGe < 50 mL/min/1.73m 2 (o < 60 mL/min/1.73m 2, restricción de uso para Met en su etiqueta) IAM, angina inestable, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases II o IV. ALT: > 2.0x LSN o bilirrubina > 1.5x LSN. Historia de cirugías bariátricas previas. Historia de trastorno alimenticio actual, pérdida o ganancia importante de peso (aumento o disminución de 5% del peso corporal) en los 3 meses previos a la selección.

43 Diseño del Estudio Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52 semanas de tratamiento básico, seguidas de un periodo de extensión de 52 semanas.

44 Objetivos Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52. Objetivos secundarios de eficacia: – Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52. – Incidencia de hipoglucemia en el transcurso de las 52 semanas. Hipoglucemia se definió como un evento bioquímico documentado sin importar síntomas (glucosa por punción ≤ 70 mg/dL) o evento hipoglucémico grave que requirió de ayuda o resultó en convulsión o pérdida de la conciencia. – Durabilidad del control glucémico, de acuerdo mediciones con un perfil longitudinal de HbA 1c durante más de 52 semanas. Objetivos de seguridad: seguridad y tolerabilidad del tratamiento.

45 Resultados Objetivo Primario de Eficacia El cambio promedio ajustado en HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue de -0.82%, -0.93% y - 0.81% en los grupos Canagliflozina 100 mg, 300 mg y glimepirida, respectivamente La disminución promedio en HbA 1C en ambos grupos de Canagliflozina no fue inferior a la reportada en el grupo glimepirida.

46 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52: – Los pacientes en ambos grupos de canagliflozina experimentaron reducciones porcentuales estadística y clínicamente significativas, respecto a glimepirida

47 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Tasa de hipoglucemia documentada desde el valor basal hasta la Semana 52: – Un porcentaje significativamente menor de pacientes en los grupos canagliflozina presentó uno o más episodios hipoglucémicos, en comparación con el grupo glimepirida (P< 0.001)

48 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambios en la HbA 1c durante 26 semanas: – En el grupo glimepirida, la HbA 1c alcanzó sus niveles más bajos en la Semana 18, con un leve aumento progresivo hasta la Semana 52. – En los grupos con canagliflozina se observó una completa reducción en la HbA 1c desde el valor basal hasta la Semana 26, con un decremento sostenido durante las semanas restantes.

49 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 52: – Ambos grupos de canagliflozina reportaron una disminución en PAS, en comparación con un aumento en PAS en el grupo glimepirida. Medición Glimepirida + MET (n= 482) Canagliflozina 100 mg + MET (n= 483) Canagliflozina 300 mg + MET (n= 485) Cambio promedio ajustado, mmHg -0.20-3.27-4.56 Diferencia vs. glimepirida NA-3.48-4.76

50 Resultados sobre Seguridad La incidencia de EA relacionados con el volumen (hipotensión, deshidratación, mareo postural, hipotensión ortostática, síncope) fue baja en los tres grupos de tratamiento, con una mayor incidencia de eventos específicos graves en los grupos con canagliflozina. – Los EA relacionados con diuresis osmótica como la poliuria, la poliquiuria y la sed, fueron más comunes en los grupos canagliflozina, pero con una incidencia baja (< 3%). Se reportaron 4 muertes durante la fase doble ciego del tratamiento de 52 semanas: 2 en el grupo canagliflozina 300 mg y 2 en el grupo glimepirida

51 Resumen El Estudio 3009 fue un estudio Fase 3 para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de canagliflozina, en comparación con glimepirida como terapia añadida a metformina en pacientes adultos con DM2 que tenían un inadecuado control glucémico con las máximas dosis efectivas de metformina en monoterapia. Objetivo primario de eficacia: El cambio promedio ajustado de HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue de: – - 0.82% en el grupo canagliflozina 100 mg – -0.93% en el de canagliflozina 300 mg – -0.81% en el grupo glimepirida – La disminución promedio en ambos grupos canagliflozina no fue inferior a la del grupo glimepirida. En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg de Canagliflozina fueron bien toleradas.

52 Estudio 3015 Terapia Triple: Canagliflozina Añadida a Metformina y Sulfonilurea

53 Objetivo y Descripción Estudio Fase 3 que evaluó la eficacia y tolerabilidad de Canagliflozina, en comparación con sitagliptina como terapia añadida, en pacientes con DM2, inadecuadamente controlados con metformina (MET) y sulfonilurea (SU) (hemoglobina A 1C [HbA 1C ] ≥ 7.0% y ≤ 10.5%).

54 Población de Estudio Criterios de Inclusión Hombres y mujeres con DM2 (≥ 18 años de edad) actualmente tratados con MET y SU. Criterios para HbA 1c : – HbA 1c ≥ 7.0% y ≤ 10.5% a la visita de selección o con dosis establecidas en el protocolo* de MET + SU durante ≥ 8 semanas antes de la selección – HbA 1c ≥ 7.5% al momento de la selección, o con dosis establecidas en el protocolo* de MET + SU *MET ≥ 2,000 mg/día (o ≥ 1,500 mg/día en caso de intolerancia a dosis altas). SU varió de acuerdo con su formulación: glipizida 20 mg; glipizida de liberación prolongada 10 mg; gliburida 10 mg; glimepirida 4 mg, etc.

55 Población de Estudio Criterios de Exclusión Glucosa en sangre > 270 mg/dL. Antecedentes de CAD, DM1, trasplante de páncreas o células beta, diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. Pacientes con TZD con terapia con insulina o con cualquier ADO, excepto en los casos de inclusión. TFGe < 55 mL/min/1.73m 2 Creatinina sérica: ≥ 1.4 mg/dL (hombres); ≥ 1.3 mg/dL (mujeres) Cardiovascular – IAM, angina inestable, revascularización, ECV 3 meses antes de la selección o NYHA clases III o IV. – Hipertensión no controlada. – Hallazgos en ECG de 12 variables que requieran evaluación urgente

56 Diseño del Estudio Estudio Fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, internacional, activo controlado, de 52 semanas.

57 Objetivos Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52. Objetivos secundarios de eficacia: – Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA 1C < 7.0% a la Semana 52. – Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52. – Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52. – Cambio en la presión arterial sistólica (PAS) desde el valor basal hasta la Semana 52. Los objetivos de seguridad también incluyeron tolerabilidad de Canagliflozina.

58 Resultados Objetivo Primario de Eficacia El cambio ajustado promedio en HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue mayor en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. El IC 95% en el cambio en HbA1c resultó menor (-0.25) que el preestablecido en los márgenes de no inferioridad (0.30%). Esto confirma la no inferioridad de CANA vs. SITA

59 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA 1C < 7.0%: – Se observaron efectos de tratamiento en ambos grupos en la proporción de pacientes con HbA 1C < 7.0%. Medición Sitagliptina 100 mg + MET + SU (n= 365) Canagliflozina 300 mg + MET + SU (n= 374) HbA 1c < 7.0%35.3%47.6%

60 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambios en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52: – En comparación con el grupo SITA 100 mg, en el grupo CANA 300 mg se observaron mayores reducciones en el cambio promedio ajustado estadísticamente significativos en GPA desde el valor basal hasta la Semana 52.

61 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambios en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52: – Se observaron cambios promedio ajustados estadísticamente significativos en el peso corporal desde el valor basal en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. P< 0.001.

62 Resultados Objetivo Secundario de Eficacia Cambio en la PAS desde el valor basal hasta la Semana 52: – Se observaron cambios estadísticamente significativos desde el valor basal con CANA 300 mg vs. SITA 100 mg. P< 0.001, para ambas comparaciones. Medición Sitagliptina 100 mg + MET + SU (n= 378) Canagliflozina 300 mg + MET + SU (n= 377) Cambio promedio ajustado en PAS, % -5.10.9 Valor de p (vs. sitagliptina NA< 0.001

63 Resultados sobre Seguridad En general, las dosis diarias de CANA fueron bien toleradas. Las incidencias de EA más altas relacionadas con diuresis osmótica (como poliuria polaquiuria y boca seca) fueron más comunes en el grupo CANA 300 mg vs. SITA 100 mg; sin embargo, la mayoría de estos eventos fueron reportados como de intensidad leve. Los EA relacionados con el volumen de mareo postural, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación fue baja y similar en ambos grupos. Más casos de hpotensión con CANA 300 mg (1.6%) que con SITA 100 mg (0.3%).

64 Resumen El Estudio 3015 fue un estudio Fase 3 que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Canagliflozina en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con Met y SU (HbA 1C ≥ 7.0% y ≤ 10.5%). Objetivo primario de eficacia: El cambio ajustado promedio en HbA 1C desde el valor basal hasta la Semana 52 fue mayor en el grupo CANA 300 mg que en el de SITA 100 mg. – El límite superior del IC 95% para las diferencias entre ambos grupos en cuanto a HbA 1C desde el valor basal, resultó menor (-0.25) que el preespecificado en los márgenes de no inferioridad (0.30%). – Esto confirma que Canagliflozina es no inferior a sitagliptina. En general, la dosis de 300 mg de Canagliflozina fue bien tolerada.

65 Gracias

66 SLIDES DE BACK UP

67 Cambios en filtración glomerular estimada con Canagliflozina versus placebo 67 Población 26 semanas Placebo-controlado (DS1)Daño Renal Moderado (DIA3004) Placebo CANA 100 mg CANA 300 mg NBasalSemana 6Semana 12Semana 18Semana 26 Placebo130 120118113106 CANA 100 mg 130 122115113107 CANA 300 mg119 114112112106 -2 -3 -4 -5 1 0 eGFR (ml/min/1.73m 2 ) Cambio Medio +/- SE Cambio Medio +/- SE en eGFR (ml/min/1.73m 2 ) Placebo (basal: 87.01) CANA 100 mg (basal: 88.31) CANA 300 mg (basal: 88.78) BasalSemana 6Semana 12Semana 8Semana 26 0 -2 -3 -4 -5 -6 (eGFR basal ~39)

68 Cambios en relación albúmina/creatinina urinaria con Canagliflozina versus Glimepirida 68