Universidad de Ciencias Médicas Santiago de Cuba

Presentación del tema: "Universidad de Ciencias Médicas Santiago de Cuba"— Transcripción de la presentación:

1 Universidad de Ciencias Médicas Santiago de Cuba
Facultad de Estomatología ENFERMEDAD DE PARKINSON Autores: Dr. Iván Delgado Suárez Dr.C Wilkie Delgado Correa Dr. Iván Delgado Suárez Especialista de I Grado en Fisiología Normal y Patológica Hospital Clínico-Quirúrgico “Juan Bruno Zayas” Dr. Wilkie Delgado Correa Especialista de II Grado en Fisiología Doctor en Ciencias Médicas Profesor Titular y Consultante

2 OBJETIVOS Explicar las relaciones entre las funciones básicas de las estructuras nerviosas subcorticales y la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y los trastornos presentes en la misma. Descripción del curso: Es una lección que brinda elementos básicos esenciales sobre la ENFERMEDAD DE PARKINSON ,tales como sus causas, las estructuras nerviosas relacionadas, los principales trastornos y otras consideraciones de actualidad. Está dirigido a profesores y estudiantes como un material auxiliar o complementario para las funciones de enseñanza-aprendizaje. Palabras claves: enfermedad de Parkinson, Parálisis agitante

3 OBJETIVOS Exponer algunos aspectos relacionados con su terapéutica y los trasplantes celulares.

4 ÍNDICE Generalidades Anátomo-fisiología de las estructuras relacionadas Etiología, Trastornos Causas de los trastornos motores Posibilidades terapéuticas Trasplantes de células

5 Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central cuya principal característica es la muerte progresiva de neuronas en una parte del cerebro denominada sustancia negra. James Parkinson (11 de abril de 1755 – † 21 de diciembre de 1824) médico clínico, sociólogo, botánico, geólogo y paleontólogo británico. Dedicó parte de sus estudios a la gota, y publicó varios tratados sobre esta enfermedad, pero el libro que le dio más fama fue An Essay on the shaking palsy de 1817 (Un Ensayo sobre la parálisis temblorosa) donde describe el cuadro clínico de la enfermedad que hoy lleva su nombre: Enfermedad de Parkinson.. La describió así : “…movimientos trémulos involuntarios, con reducción de la energía muscular, en partes de cuerpo inactivas, incuso sin estar apoyadas, con una propensión a inclinar el tronco hacia adelante y a pasar de un ritmo de marcha a otro de carrera, mientras que lo sentidos y el intelecto se mantienen intactos”. Desde entonces hasta nuestros días se han hecho grandes descubrimientos sobre la enfermedad y sus tratamientos. Jean Martin Charcot fue quien fijó el término como "La enfermedad de Parkinson" luego de 60 años de su descripción. Jean-Martin Charcot ( 29 de noviembre de 1825, en París, Francia - † 16 de agosto de 1893, en Montsauche-les-Settons, Nièvre, Francia), neurólogo francés, profesor de anatomía patológica, titular de la cátedra de enfermedades del sistema nervioso, miembro de la Académie de Médecine (1873) y de la Académie des Sciences (1883). Fundador junto a Guillaume Duchenne de la neurología moderna y uno de los más grandes médicos franceses de todos los tiempos.

6 cercana candidata para la terapia con células madres
. Muchos neurocientíficos la consideran la mejor y más cercana candidata para la terapia con células madres

7 Estructuras Relacionadas
∙Sustancia Nigra: Forma parte del sistema nigroestrial, mediante el cual ejerce una influencia inhibitoria sobre el caudado. El término ganglios basales es generalmente aplicado al núcleo caudado, al putamen y al globo pálido (subyacentes al manto cortical) y a las estructuras integradas por el núcleo subtalámico, la sustancia negra y el núcleo rojo . Al núcleo caudado y al putamen en su conjunto se les denomina cuerpo estriado (striatum); al putamen y al globo pálido se les denomina núcleo lenticular. La función del globo pálido: Mantiene el tono muscular basal para los movimientos voluntarios . La sustancia negra está directamente relacionada con la coordinación de actos complejos de deglución y masticación y en la regulación del tono muscular y es importante en los movimientos delicados en los dedos que requieren gran precisión y por tanto fina regulación del tono.

8 ∙Putamen: Controla los movimientos de las extremidades, el tronco y la cabeza. La depleción de dopamina es mucho más severa que en el caudado ∙Caudado:Su función está ligada con los movimientos de los ojos y la cognición.

9 Resultados de señales inhibidoras
Gánglios Basales. Su excitación produce la inhibición del tono muscular en todo el organismo. Resultados de señales inhibidoras Trasmitidas a la corteza motora y al tallo encefálico inferior. Los ganglios basales son los principales componentes subcorticales de una familia de circuitos que enlazan el tálamo con la corteza cerebral.

10 Etiología de la EP Pérdida de las neuronas del cerebro medio con la consiguiente reducción en la dopamina estriada. Pérdida de las terminales de dopamina en los núcleos caudado y putamen (CUERPO ESTRIADO) Existe un sistema prominente de neuronas dopaminérgicas, el sistema dopaminérgico negroestriado, con cuerpos celulares en la sustancia negra y terminaciones axonales en el núcleo caudado. La dopamina liberada en estas terminaciones, inhibe a las células en el núcleo caudado. Un circuito de retroacción del caudado a la sustancia negra está formado por neuronas que secretan GABA. Es consecuencia de la destrucción difusa de una porción de la sustancia nigra, la parte compacta, que emite fibras nerviosas secretoras de dopamina al núcleo caudado y putamen

11 Fisiopatología de la EP
Estado hipodopaminérgico - Estado hipercolinérgico La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial protagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más características, como es la enfermedad de Parkinson donde ocurre una degeneración de los núcleos pigmentados del tronco; por lo tanto, hay una lesión degenerativa de esta vía, con pérdida profunda de dopamina en la sustancia negra y el estriado mayor de 80%. La disminución de los niveles de Dopamina ocasiona un predominio colinérgico excitatorio.  La hipofunción dopaminérgica es responsable de los síntomas característicos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez, la acinesia y las alteraciones posturales.

12 Enfermedad de Parkinson o Parálisis agitante. SINÓNIMOS:
Rigidez muscular (Resistencia a los movimientos pasivos de las extremidades) Acinesia (lento inicio de los movimientos) La rigidez afecta a la mayor o a toda la musculatura del cuerpo. Temblor no intencionado de las áreas afectadas incluso en reposo y con una frecuencia fija de 3 a 6 ciclos por segundo. El temblor desaparece con la actividad. Acinesia o bradicinesia, o sea, una gran dificultad para iniciar el movimiento. La EP se caracteriza por ser un trastorno motor progresivo cuyos principales síntomas son la torpeza generaliza con lentitud en la realización de movimientos, escasez de motilidad espontánea, temblor de reposo y rigidez. Manifestaciones típicas son la inexpresividad facial («cara de póker»), la escasez de movimientos automáticos como el parpadeo o el braceo al caminar, la inclinación de tronco hacia delante durante la marcha, etc. Conforme aumenta la duración de la enfermedad pueden aparecer otros síntomas, como un deterioro de la marcha con dificultad fundamentalmente al inicio de ésta y en los giros, en los que el paciente se queda como pegado al suelo, fenómeno que se denomina imantación. También se puede producir una alteración de los reflejos de re-equilibración dando lugar a caídas. No es infrecuente la asociación de síntomas no motores como cierto grado de depresión o de disfunción autonómica (urgencia e incontinencia miccional) y en algunos casos, tras muchos de años evolución, la aparición de cierto deterioro cognitivo. En cualquier caso, debe hacerse énfasis en la enorme variabilidad en la evolución de la enfermedad de Parkinson, de forma que en algunos pacientes el proceso neurodegenerativo progresa muy lentamente mientras que en otros puede ser más rápido.

13 Enfermedad de Parkinson o Parálisis agitante. SINÓNIMOS:
Temblor en reposo (movimientos “pill-rolling”) Postura anormal

14 Posibles Causas De Estos Efectos Motores
Rigidez. Temblor no intencionado o de reposo.. Acinesia. RIGIDEZ. Hiperactividad del caudado y putamen ante la falta del neurotransmisor dopamina, procedente de la sustancia nigra, origina emisión continua de señales hacia la musculatura del cuerpo- TEMBLOR NO INTENCIONADO O DE REPOSO. La pérdia de la señal inhibitoria para estas estructuras, originarían la oscilación inmediata de algunos de los circuitos de retroalimentación. ACINESIA. Su causa aún se ignora. Se ha planteado que en forma simultánea puede disminuir la dopamina en el núcleo accumbens del sistema límbico y esto reduce el impulso psíquico para la actividad motora. También se plantea que pueden afectarse los patrones secuenciales de los movimientos que requieren cambios secuenciales entre excitación e inhibición.

15 Otros trastornos de la EP
Del afecto Del comportamiento De la cognición

16 Primariamente idiopática Antecedentes genéticos
Causas de la EP Primariamente idiopática Antecedentes genéticos Puede ser provocada por neurolépticos Las causas de los efectos motores anormales apenas se conocen. Sin embargo, se explica porque la dopamina de las terminaciones nerviosas de las neuronas de la sustancia negra secretada en el núcleo caudado y el putamen funciona como neurotransmisor inhibidor. La destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra determinará una hiperactividad de las células del caudado y putamen y posiblemente la emisión continua de impulsos excitadores al sistema de control motor cortico espinal. En la actualidad se puede resumir que la EP no tiene una causa única, existiendo casos familiares con anomalías genéticas conocidas y otros casos en los que una conjunción de factores genéticos y ambientales serían los responsables de la muerte neuronal. La consecuencia más importante de esta pérdida neuronal en la sustancia negra es una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina, principal sustancia sintetizada por estas neuronas, originándose una disfunción en la regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento.

17 Posibilidades terapéuticas de la Enfermedad de Parkinson
La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkinson se basa, fundamentalmente en la potenciación de la actividad dopaminérgica central La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkinson se basa, fundamentalmente en la potenciación de la actividad dopaminérgica central, ya sea por acción:   1- Directa: levodopa. Agonistas: Bromocriptina, pergolida, Apomorfina (subcutánea) y los más nuevos y más selectivos Ropinirol y Pramipexol y activadores dopaminérgicos). 2- Indirecta: inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (Seleginina) y de la Catecol-O-Metiltransferasa (COMT) (Tolcapona y Entacapona, en E.U.). 3- Mediante el bloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos centrales (trihexifenidilo, mesilato de benztropina y clorhidrato de difenhidramina). En fin, el tratamiento fundamental es la reposición de dopamina cerebral mediante la administración farmacológica de su precursor (levodopa). Sin embargo, la administración crónica de este fármaco (sinemet y madopar) varias veces al día se asocia con complicaciones motoras a mediano-largo plazo. Éstas consisten fundamentalmente en fluctuaciones motoras (periodos de mala y buena movilidad alternantes a lo largo del día y en relación a la toma de medicación) y las disquinesias (movimientos involuntarios) durante la fase de buena movilidad. Con el fin de disminuir estas complicaciones se han desarrollado fármacos con acción más prolongada (agonistas dopaminérgicos) que consiguen mejorar esta situación de forma transitoria e incompleta, y, recientemente, se han introducido fármacos que prolongan y estabilizan los niveles plasmáticos de levodopa . En los casos en los que las medidas farmacológicas no consiguen controlar los problemas del paciente, el tratamiento quirúrgico mediante lesión o estimulación de estructuras cerebrales mal funcionantes en la EP, tales como el núcleo subtalámico o el globo pálido interno, es otra posibilidad terapéutica con buenos resultados en series amplias de pacientes con años de seguimiento. La utilización de transplantes celulares se encuentra todavía en fase de desarrollo.

18 Mecanismo de acción de la levodopa
Acción periférica Acción SNC (cuerpo estriado) Barrera hematoencefálica Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se recurre al aminoácido precursor inmediato, la levodopa (o L-dopa) que atraviesa la barrera por transporte facilitado. La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen la enzima L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD).  Dentro del sistema nervioso central (S.N.C.), que se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en particular en las terminaciones nerviosas. Fuera del sistema nervioso central (S.N.C.), existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar cerebral y del hígado; de este modo, el 95% de la levodopa administrada se convierte en dopamina fuera del sistema nervioso central (S.N.C.), es decir, queda inutilizada para actuar en el cerebro, luego, si se administra sola, hay que emplear grandes cantidades que se desaprovechan o que incluso perjudican.  En la práctica, generalmente se administra la levodopa en combinación con un inhibidor de acción periférica de la descarboxilasa del L-aminoácido aromático como Carbidopa o Benseracida, que al no atravesar ellas mismas la barrera hematoencefálica, inhiben la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD) en los tejidos periféricos impidiendo que la dopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina.  Preparados de la Levodopa con inhibidores de la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD)

19 Características farmacocinética de la levodopa
Absorción vía oral buena Metabolismo:por descarboxilación a nivel de hígado, intestino, riñones No se une a proteínas plasmáticas Eliminación plasmática rápida La levodopa se absorbe principalmente en la parte alta del intestino delgado y muy poco en el estómago.  La absorción varía enormemente de unos individuos a otros, por varias razones:  a) por las características de vaciamiento; b) por las diferencias en la capacidad de metabolización de la levodopa por parte de la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD) de la mucosa gástrica e intestinal y de las bacterias de la luz intestinal, y c) por las características de absorción.  El tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (tmáx) varía entre 1 y 2 horas, y la concentración máxima (Cmáx) es enormemente variable. Sin inhibidores de la L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD), la biodisponibilidad es del 30% y con ellos aumenta 2 o 3 veces. La semivida de eliminación plasmática es muy rápida, de alrededor de 1 hora, pero el efecto farmacológico depende de la cantidad de dopamina formada y actuante en el sistema nervioso central (S.N.C.).  El metabolismo de la levodopa se lleva a cabo fundamentalmente por descarboxilación. Más del 80% se descarboxila a dopamina (en intestino, hígado, riñón y capilares), no se une a proteínas plasmáticas. El paso de la barrera hematoencefálica es por difusión facilitada.

20 TRASPLANTE CELULAR EN LA EP
Las estrategias del reemplazo de células en la EP se ha enfocado principalmente en el uso de tejido mesencefálico de fetos humanos. El éxito está limitado por problemas prácticos y éticos.

21 Historia del trasplante de células en la ep
Trasplante exitoso de células de la médula adrenal y de células fetales negrales en la cámara anterior del ojo. 1976 Trasplante exitoso de células fetales negrales en el cerebro de ratas.

22 1980 Introducción de un método de trasplante de una suspensión celular en ratas.
1985 Primer reporte publicado de injerto de médula adrenal en pacientes de EP (operación en 1982)

23 Historia del trasplante de células en la ep… 2
1988 Primer reporte de injerto fetal negral en pacientes de EP (operación en 1987). 1990 Primer reporte de supervivencia de xenoinjerto negral en pacientes de EP (operación en 1984) En realidad en todo este periodo hasta la actualidad aparecen otros hitos que fueron contribuyendo a esclarecer y mejorar el procedimiento de los injertos en los pacientes con EP. En Cuba se ha alcanzado gran desarrollo en este método terapéutico, cuyos resultados son destacados a nivel mundial.

24 1995 Primera evidencia postmorten de supervivencia de injerto negral en pacientes de EP.
Primeras evidencias de liberación de dopamina y supervivencia de injerto negral y recuperación funcional en pacientes de EP.

25 EP es una enfermedad que progresa lentamente
Limitaciones para evaluar el efecto de la transplantación de células en ep EP es una enfermedad que progresa lentamente Los síntomas pueden fluctuar marcadamente en dependiente del tiempo del día y la posición en el ciclo de la droga Los injertos no pueden ser removidos fácilmente.

26 Los síntomas pueden ser sensibles al humor y la motivación
Los efectos de placebos son bien conocidos Las células trasplantadas requieren de meses a años para desarrollarse e integrarse dentro del sistema nervioso huésped.

27 Ventajas en el trasplante celular en la ep
Altamente efectiva en algunos pacientes La terapia celular restablece la transmisión dopaminérgica en el núcleo estriado

28 Las neuronas injertadas no son destruidas por el proceso de la enfermedad por lo menos hasta 10 años.

29 Desventajas de la trasplantación celular en ep
Alternativas efectivas: Estimulación profunda en el cerebro Dificultades en una buena caracterización, estandarización y de la calidad del material celular controlado

30 El acceso a los tejidos embrionarios donados: limitaciones para la aplicación ampliamente extendida

31 Células genéticamente manipuladas
Fuentes alternativas de células para la aplicaciones terapéuticas en ep Xenoinjerto Células stem Células genéticamente manipuladas

32 Ventajas sobre las células embrionarias primarias:
Proveen suministros regulares de grandes cantidades de células La disponibilidad en la demanda

33 Ventajas sobre las células embrionarias primarias:
Opciones para la preparación estandarizada de los protocolos garantizando reproductibilidad, calidad y seguridad.

34 Fuentes alternativas de células para la aplicaciones terapéuticas en ep
Xenoinjertos Células stem (del tallo encefálico) Células genéticamente manipuladas

35 Desventajas sobre las células embrionarias primarias:
Xenoinjertos: inmunosupresión efectiva y seguridad frente a zoonosis Células stem u otras líneas celulares: diferenciación controla-da en las neuronas que desarrollan y conectan con el fenotipo maduro de dopamina

36 Diferenciación de células multipotenciales en fenotipos neurales
Las células neurales stem se consideran ser células potenciales stem derivadas del sistema nervioso.

37 La capacidad de auto renovarse y dar lugar a todos los 3 tipos celulares del sistema nervioso: tipos múltiples de neuronas, astrocitos y oligodendrocitos

38 Células nerviosas stem tienen la posibilidad de diferenciarse en respuesta a ambiente locales pistas desde otros tejidos

39 Dónde nos encontramos desde el punto de vista de los injertos
El momento para ensayos controlados quirúrgicos de material embrionario vendrá cuando los métodos de injerto alcancen un punto óptimo.

40 Las células stem se sugieren como las candidatas mejores como herramientas terapéuticas
Una mejor comprensión de la biología celular contribuirá al desarrollo de estrategias secuenciales y paralelas en EP.

41 Pero tenemos que conocer más en detalles
Los mecanismos patológicos en la EP Ciclo de vida de la neurona de dopamina proveniente de células stem, vía células progenitoras, hasta las neuronas de dopamina adultas y envejecidas. El nivel de investigación que se lleva a cabo sobre la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas es muy alto y permite presagiar avances definitivos en los próximos años. En la actualidad el mayor esfuerzo se centra en entender los mecanismos que llevan a la muerte neuronal y cómo se extiende el proceso degenerativo para afectar a amplias zonas del cerebro.

42 Cómo incrementar el plazo de supervivencia celular para ser idéntico a las neuronas de dopamina propias del cerebro medio humano capaz de reinervación en el cuerpo estriado.

43 Autoevaluación ¿Cómo Ud. define a la Enfermedad de Parkinson? ¿En esencia cuáles son los mecanismos causales de la enfermedad? ¿Cuáles son los trastornos motores más característicos?

44 Mencione otros trastornos posibles.
¿En qué consiste la terapéutica medicamentosa? ¿En qué consisten las otras formas de tratamiento empleadas?

45 BIBLIOGRAFÍA Ganong W. F. Fisiología Médica va. Ed. En español . Editorial El Manual Moderno. México.

46 Guyton A. C, Hall ,J. E. Tratado de Fisiología Médica. Décima edición
Guyton A.C, Hall ,J.E. Tratado de Fisiología Médica. Décima edición. 2001, McGraw-Hill-Interamericana de España, S.A.U.Madrid, pp

47 BIBLIOGRAFÍA Kandel E R .Principles of Neural Sciences, 4ta. Edic 200º, The MacGraw-Hill Cíompanies, New York, USA.

48 Lundberg C, Martinez-Serrano A, Cattaneo E, Mckay R D, Bjorklund A
Lundberg C, Martinez-Serrano A, Cattaneo E, Mckay R D, Bjorklund A Survival, integration, and differentiation of neural stem cell lines after transplantation to the adult rat striatum. Exp Neurol 145:

49 Neurociencias. La ciencia del Cerebro
Neurociencias. La ciencia del Cerebro. Asociación Británica de Neurociencias. Alianza Europea Dana para el Cerebro ISBN pp.23-24