FARMACOS ANTIPALUDICOS

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1 FARMACOS ANTIPALUDICOS
Es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, trasmitido por la picadura del mosquito del género Anopheles. Es considerada en nuestro país como endémica. El hombre puede infectarse por cuatro especies del parásito pertenecientes al género Plasmodium: P. vivax P. falciparum P. malariae P. ovale

2 P. falciparum transmite la forma más peligrosa de malaria con los índices más altos de complicaciones y mortalidad, productor del 80% de todas las infecciones de malaria y 90% de las muertes por la enfermedad. En nuestro país las infecciones causadas por P. vivax son menos frecuentes. P. ovale y P. malariae no se encuentran en nuestro medio. La infección se produce por la picadura del mosquito hembra infectado o por transfusión sanguínea de un donante infectado o por inoculación involuntaria de sangre por compartir jeringas en los drogadictos.

3 CICLO BIOLÓGICO a. Ciclo esporogónico (mosquito)
Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee las formas sexuales y buscan a las células femeninas que han madurado a macrogametos. En el interior de esta célula se forman numerosos esporozoítos, que se diseminan y se instalan en las glándulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura. b. Ciclo esquizogónico (hombre) ETAPA PRE-ERITROCITICA Los esporozoítos penetran los capilares, alcanzan el hígado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario. Madura y deforma la célula hepática, se rompe y libera gran cantidad de merozoítos. Van a la circulación para alcanzar los eritrocitos.

4 ETAPA ERITROCÍTICA Merozoítos entran en el eritrocito y toman forma anillada, son los trofozoítos. Se alimentaran de la globina y dejan como residuo pigmento malárico o hemozoína. Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide en muchos merozoítos nuevamente. Éstos rompen la célula y salen a buscar nuevos eritrocitos en los cuales penetran y forman nuevos trofozoítos, etc. La liberación de merozoítos ocurre cada 48 a 72 horas. Algunos merozoítos se diferencian a gametocitos, que son los que infectan al mosquito.

5 CUADRO CLÍNICO Anemia Escalofríos Estado de Coma Convulsiones
Dolor de cabeza Ictericia Fiebre Dolor muscular Náuseas Heces con sangre Sudoración Vómitos Tipo de Plasmodium P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae Periodo febril (Hr) 48 Terciana) 48 Terciana) 72 (Malaria Cuartana) FIEBRE RECURRENTE

6 CUADRO CLÍNICO ICTERICIA
Es de carácter pre-hepático, ya que se debe al aumento de la hemoglobina sérica resultante de la lisis eritrocitaria producida por la infestación parasitaria por el Plasmodium.

7 FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
GENERALIDADES Ninguno de los fármacos antipalúdicos destruyen los esporozoitos, por lo que resulta imposible evitar la infección. No son eficaces en contra de la infección del parásito en las etapas del ciclo vital en el hígado y en los eritrocitos, los cuales pueden coexistir en el paciente. El tratamiento farmacológico se basa en: La profilaxis La etapa en la que se afecta al parásito

8 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS EN BASE A LAS CLASES
Esporozoito Etapa Primaria (hepática primaria) Etapa Hepática (hipnozoito) Etapa Asexual Etapa Eritrocítica (gametocito) Clase I Cloroquina - + (+) Mefloquina Quinina, Quinidina Sulfadoxina, Pirimetamina +/- Tetraciclina Clase II Atovacuona Proguanililo Clase III Primaquina

9 Agentes de la clase I Agentes de la clase II Agentes de la clase III
Cloraquina No es seguro en las etapas primarias hepáticas o latentes, ni contra los gametocitos del Plasmodium falciparum. Agentes de la clase II Atovacuona Actúa contra las formas eritrocíticas asexuales y las etapas hepáticas primarias. Agentes de la clase III Primaquina Eficaz contra la etapa primaria y latente en el hígado y contra los gametocitos.

10 CLOROQUINA HISTORIA Fue investigado durante la II Guerra Mundial, pero hasta el final de ésta fue distribuido. Es una 4-aminoquinolina. Acciones antipalúdicas La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y las cepas de P. falciparum sensibles a ella. Posee actividad contra gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum. No tiene actividad contra las formas hísticas latentes de P. vivax o P. ovale. Otros efectos La cloroquina o sus análogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis hepática. También como fármaco secundario contra diversos trastornos crónicos porque posee propiedades antiinflamatorias (artritis reumatoide, LES, lupus discoide, sarcoidosis) y enfermedades por fotosensibilidad como la porfiria cutánea tardía.

11 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Se utiliza en el ataque agudo del paludismo (cura clínica). En infecciones por P. falciparum consigue la cura radical, ya que es eficaz para la mayoría de las infecciones por P. falciparum y para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas causadas por P. vivax. Sin embargo, en infecciones por P. vivax y P. ovale puede producirse una recaída por la presencia en el hígado de hipnozoítos.

12 MECANISMO DE ACCIÓN La cloroquina interfiere en la síntesis de ácidos nucleicos, posiblemente por una intercalación con el ADN del plasmodio. Se postula también que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradación de la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina, así el complejo farmaco-hemina afectaría la estructura de la membrana del plasmodio y produciría su muerte. Es posible que en la acción esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parásito y su acción sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo sería la inhibición de la calmodulina.

13 FARMACOCINÉTICA Su absorción por vía oral es buena. Por vía intramuscular y subcutánea se absorbe rápidamente. La cloroquina sufre biotransformación, su principal metabolito, la monodesetilcloroquina, posee también actividad antipalúdica. Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente. La excreción es sobre todo urinaria, recuperándose el 70% como fármaco inalterado y el 30% como metabolitos. Su semivida es de 3 días tras una dosis de 300 mg.

14 EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES
En dosis máximas puede causar trastornos gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones visuales. En tratamientos muy prolongados se han observado retinopatía. En inyecciones intravenosas puede originar hipotensión. No se recomienda la administración de cloroquina a los pacientes con insuficiencia hepática y con trastornos gastrointestinales, neurológicos o sanguíneos. Su empleo es seguro en las mujeres embarazadas.

15 Esquema de uso de medicamento Antimalárico para niños
TRATAMIENTO RADICAL PARA VIVAX Y MIXTO Edad o peso CLOROQUINA (Cloroquina – 150mg - Base/ 3 días) PRIMAQUINA* (dar durante 5 días) Infantil= 5mgs día 1 día 2 día 3 Menor de 6 meses 1/4 tab 6 a 11 meses (De 6 a menor 10 kg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab (2.5mg) diario/ 5 días 1 a 2 años (De 10 a menor 14kg) 1 tab (150mg) 1/2 tab (2.5mg) diario/ 5 días 3 a 4 años (14-19 kg) 1/2 tab (5mg) diario/ 5 días Adultos (tab 150mg)= 300mg / día x 14 días (tab 5mg) =5mg/día x 14 días

16 HIDROXICLOROQUINA La hidroxicloroquina es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina. Es un producto hidroxilado beta y equivale en sus capacidades esencialmente a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Se prefiere a la cloroquina para tratar la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso, porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos tóxicos en los ojos, que la cloroquina.

17 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La hidroxicloroquina está indicada en el tratamiento y supresión de ataques agudos de malaria. Como el sulfato de cloroquina, el sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale y P. malaria y formas de P. falciparum (pero no contra los gametocitos de P. falciparum). El sulfato de hidroxicloroquina no previene una recaída en pacientes con malaria vivax o malariae. En pacientes con malaria falciparum suprime el ataque agudo y cura la infección por completo, salvo cuando se trata de alguna forma de P. falciparum resistente a la droga.

18 MECANISMO DE ACCIÓN Se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Sin embargo, se ha sugerido que el principal efecto consiste en la interrupción del procesamiento de los antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos. Posee un importante tropismo por los lisosomas. Disminuye la formación de los complejos antígeno-HLA imprescindible para estimular los linfocitos T helper CD4+, bloqueando así el sistema inmune. Además disminuye la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-12 y el TNF-alfa, así como su receptor, e interfiere en la cascada de activación de los linfocitos T y en la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B.

19 FARMACOCINÉTICA Se absorbe con rapidez por el tracto gastrointestinal y no se modifica con la ingesta de los alimentos. Se une a proteínas plasmáticas en un 55%. Se acumula en algunos órganos (hígado, bazo, riñón y pulmón) y en los tejidos ricos en melanina, de ahí su potencial efecto tóxico sobre la retina. La vida media es larga (40-50 días). Se elimina lentamente del cuerpo, permanece en los tejidos durante meses e incluso años tras el cese del tratamiento. Su catabolismo se realiza en el hígado y su excreción, por vía renal, por lo que en los casos de insuficiencia renal grave y afección hepática debería usarse con precaución, ajustando la dosis.

20 EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES Dispepsia Náuseas Vómitos Diarrea
Alopecia Cambios de pigmentación en la piel Prurito Retinopatía Hipersensibilidad a hidroxicloroquina o a derivados de cloroquina Tratamiento prolongado en niños. Valorar beneficio/riesgo en embarazo.

21 QUININA Y QUINIDINA ESTRUCTURA QUÍMICA
Es el alcaloide principal de la planta cincona árbol de la fiebre. La cincona contiene una mezcla de alcaloides, siendo los más importantes dos pares de isomeros ópticos (quinina y quinidina; cinconidina y cinconina). La quinidina es más potente como antipalúdico, pero mas tóxico que la quinina.

22 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
La quinina actúa fundamentalmente contra las formas eritrocíticas asexuales. El alcaloide también mata los gametos de P. vivax y P. malariae, pero no los del P. falciparum. Junto con la quinidina, que es su esteroisomero, es particularmente útil en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las cepas farmacorresistentes de P. falciparum. No obstante dichas cepas se han tornado cada vez más resistentes a los fármacos en algunas partes del Sudeste asiático y de América del Sur. Dado sus efectos tóxicos y su semivida breve, por lo común la quinina no se utiliza con fin profiláctico.

23 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
En el paludismo por especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina y en la crisis aguda se utiliza en combinación con sulfadiacina, sulfadoxina, tetraciclina o pirimetamina. La dosis oral de sulfato de quinina es de 600mg/3veces al día (en los niños, 25mg/Kg/dia, en 3 tomas durante 3 días). La dosis puede repetirse cada 8 horas, pero debe instaurarse el tratamiento oral lo antes posible. En los pacientes con IR la dosis debe limitarse a 600mg/día.

24 MECANISMO DE ACCIÓN La quinina actúa como esquizontocida sanguíneo gametocida sobre especies de P. vivax y de P. malariae. Al igual que la cloroquina, se cree que el mecanismo de acción reside en su unión a un componente del pigmento palúdico hemozoina y a la intercalación con el DNA. En el hombre provoca efectos cardiacos de tipo quinidina y, además, presenta propiedades oxitócica bloqueante neuromuscular ligera y antipirética débil.

25 RESISTENCIA La base de la resistencia a la quinina por parte del P. falciparum es compleja. Los perfiles de la resistencia de dicho parásito a la quinina se asemejan más a los de la resistencia a la mefloquina y la halofantrina , y no a los de la cloroquina. También pudiera conferir resistencia in Vitro a la quinina la amplificación de pfmdrl1 en P. falciparum que, según se dice, interviene en la resistencia a la holafantrina. La sensibilidad a la quinina también diverge en cepas diferentes. Pruebas recientes sugieren la participación de diversos genes transportadores para conferir resistencia a la quinina.

26 FARMACOCINÉTICA Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno).
El 80%, incluso en pacientes con diarrea, se distribuye en los tejidos (atraviesa la barrera HE y placentaria). La concentración máxima plasmática se alcanza a las 3 horas. Se une a proteínas plasmáticas 90% y , en pacientes con paludismo grave a la δ1-glucoproteina. Se metaboliza en el hígado , y los metabolitos se excretan por la orina en 24 horas. La semivida es de 11 horas.

27 CONTRAINDICACIONES Se necesita interrumpir el uso del fármaco si surgen manifestaciones de hemólisis. Tampoco se le utilizará en individuos con tinnitus o neuritis óptica. En el embarazo se recomienda evitar su uso a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto, se desconoce si es excretado en la leche materna. Las soluciones concentradas pueden originar abscesos después de inyectarlas por vía intramuscular, o tromboflebitis si se les aplica por vía intravenosa; por ello no se debe aplicar por vía subcutánea.

28 MEFLOQUINA Pertenece al grupo Quinolina metanol.
Este fármaco es preferido para prevenir el paludismo resistente a cloroquina, ya que resulta eficaz contra las formas hemáticas asexuadas de todos los parásitos del paludismo. Baja toxicidad

29 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento de los ataques sin complicaciones de paludismo causados por cepas polifármacorresistentes de P. falciparum. Seguimiento del tratamiento con quinina del paludismo grave y complicado. Profilaxis para los viajeros que se dirigen a zonas con una elevada prevalencia de P. falciparum polifármacorresistente. La mefloquina en dosis únicas bien toleradas, elimina en forma rápida la fiebre y la parasitemia en pacientes de áreas endémicas infectados por cepas de P. falciparum sensibles o altamente resistentes a la cloroquina. También es activa contra las infecciones por P. vivax.

30 MECANISMO DE ACCIÓN Igual que la cloroquina y la quinina, interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria. Produce alteraciones morfológicas semejantes en los estadios anulares tempranos del P. falciparum y el P. vivax. La anormalidad estructural más importante producida por la mefloquina en el P. falciparum es la turgencia de los lisosomas.

31 FARMACOCINÉTICA La mefloquina se encuentra disponible sólo para administración por vía oral. Su biodisponibilidad supera el 85%. El fármaco es absorbido en forma razonablemente rápida y se une casi por completo (98%) a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones en tejidos, particularmente en hígado y pulmones, son relativamente altas durante periodos prolongados. .

32 EFECTOS ADVERSOS Los principales efectos colaterales que ocurren son náuseas, vómitos, dolor abdominal y vértigo que están relacionados con la dosis, son autolimitantes y poco frecuentes con dosis únicas de 1 g o menores. Manifestaciones de toxicidad sobre el SNC como desorientación, alucinaciones, convulsiones y depresión rara vez ocurren.

33 CONTRAINDICACIONES La utilización de fármacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los B-adrenorreceptores y del canal del calcio, puesto que se ha señalado que se asocia con bradicardia sinusal asintomática. En las personas cuyas actividades requieren buena coordinación y orientación espacial, como los pilotos, o la manipulación de equipo pesado o peligroso. En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquiátricos.

34 EN EL EMBARAZO: Todavía está en estudio el empleo profiláctico de la mefloquina durante el embarazo. Su utilización terapéutica se ha demostrado ahora que es inocua durante el segundo y el tercer trimestres. Sin embargo, al comienzo del embarazo se debe utilizar únicamente si no se dispone de otros fármacos o si es poco probable que éstos resulten eficaces y cuando la mujer no puede abandonar la zona endémica.

35 PIRIMETAMINA Se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria.
La pirimetamina interfiere con la síntesis de ácido fólico mediante la inihibición de la enzima dihidrofolato reductasa. Actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa P. falciparum, que es sensible a la combinación.

36 POSOLOGÍA La pirimetamina debe utilizarse conjuntamente con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de acción prolongada. Adultos y niños sobre 14 años: como dosis única 50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. En general, para adultos que pesan más de 60 kg deben administrarse dosis mayores Niños 9-14 años: como dosis única 50 mg de pirimetamina combinada con 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina. Niños 4 a 8 años: como dosis única 25 mg de pirimetamina combinada con 500mg sulfaleno o sulfadoxina. Niños de menos de 4 años: como dosis única 12.5 mg de pirimetamina combinado con 250mg sulfaleno o sulfadoxina.

37 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Durante la terapia semanalmente se debería llevar a cabo un hemograma completo y continuar durante dos semanas después de haber terminado el tratamiento. Si existen señales de deficiencia de folato, el tratamiento debe discontinuarse y administrar una dosis fuerte de folinato del calcio. Se debe procurar una adecuanda hidratación a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar el riesgo de cristaluria.

38 La administración concomitante de lorazepam con pirimetamina puede inducir a una hepatotoxicidad leve. Es seguro en el embarazo. Debe suspenderse en la lactancia dado que se ha estimado que sobre un período de 9 días un infante de peso promedio recibiría, aproximadamente, 45% de la dosis ingerida por la madre. Debido a que sulfonamida es conjuntamente tomada con pirimetamina para las indicaciones listadas, la información relevante para prescribir sulfonamida debe ser consultada como efectos adversos asociados a sulfonamida.

39 EFECTOS ADVERSOS Reacciones de hipersensibilidad Anemia megaloblástica
Leucopenia Trombocitopenia Pancitopenia Glositis atrófica Hematuria Arritmias Síndrome de Stevens-Johnson (cuando se usa con sulfonamidas) Necrólisis epidérmica tóxica (cuando se usa con sulfonamidas)

40 SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA
Doxiciclina y Tetraciclina: Plasmodium falciparium (malaria falciparium resistente a cloroquina). Doxiciclina y tetraciclina para prevenir la malaria: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas endémicas de malaria y continuar tomando por 4 semanas después de haber salido. Tratamiento de segunda línea/tratamiento de malaria importada: Artesunato (2 mg/kg una vez al día por siete días) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete días) más uno de los siguientes tres fármacos: 1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por siete días) 2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al día por siete días) 3. Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por siete días) La tetraciclina y la doxiciclina no deben administrarse a embarazadas o niños menores de ocho años de edad.

41 SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA
La sulfadoxina es inhibidor específico de la enzima dihidropteroato sintetasa que participa en la vía de síntesis de tetrahidrofolato en los parásitos del paludismo. Son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compite con el PABA para bloquear su conversión a ácido fólico. Las sulfonamidas actúan sobre el ciclo de eritrocítica (asexual) del esquizonte. Cuando se administran las sulfonamidas por sí solas no son eficaces en el tratamiento de la malaria, pero co-administradas con la antifolato pirimetamina, más comúnmente como dosis fijas sulfadoxina-pirimetamina produce efectos sinérgicos suficientes para tratar cepas sensibles de la malaria. Las sulfonamidas no se recomiendan para quimioprofilaxis debido a ocasionales pero graves reacciones en la piel. Sin embargo se utiliza con frecuencia para episodios clínicos de la enfermedad.

42 CLASE II/ ATOVACUONA HISTORIA
Con base en la actividad antiprotozoica de las hidroxinaftaquinonas se obtuvo la atovacuona, un derivado sintético promisorio con actividad potente contra especies de Plasmodium y los patógenos oportunistas Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. Estudios indicaron que la atovacuona producía respuestas iniciales satisfactorias, pero también una frecuencia grande de recidiva con parásitos que eran extraordinariamente resistentes a ella. A diferencia de lo anterior la combinación de proguanililo con atovacuona permitió obtener índices altos de curación con pocas recaídas y efectos tóxicos mínimos.

43 MALARONE es una combinación de partes fijas de atovacuona y proguanililo para la profilaxis y el tratamiento del paludismo. Estructura química

44 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La atovacuona se usa para la profilaxis y tratamiento del paludismo, para obtener resultados clínicos óptimos. Después de ingerir un comprimido que contiene una dosis fija de 250mg de atovacuona y 100mg de clorhidrato de proguanililo se logra notable eficacia e inocuidad en un régimen de 3 días para tratar ataques leves o moderados de paludismo por P. falciparum farmacorresistente. La combinación de atovacuona y proguanililo también ha sido útil en la profilaxis antipalúdica y puede interrumpirse su uso una semana después de que el sujeto sale del área endémica, porque ambos componentes muestran actividad en la fase hepática.

45 EFECTOS ANTIPARASITARIOS, MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA AL FÁRMACO
Posee potente actividad contra las fases hemáticas de los plasmodios. Muestra actividad contra las etapas hepáticas de P. falciparum, pero no contra los hipnozoítos de P. vivax. Este compuesto interfiere en las funciones de la mitocondria, como la biosíntesis de ATP y pirimidinas en parásitos palúdicos susceptibles. El fármaco actúa selectivamente en el complejo bc1 citocrómico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrónico, y colapsa el potencial de la membrana mitocondrial.

46 Se ha hecho identificación cartográfica de las mutaciones en microorganismos resistentes, y asignado al gen que dentro de la mitocondria codifica el citocromo b en particular. Se ha planteado que la acción de la atovacuona en la mitocondria genera especies de oxigeno reactivas mutágenas, por medio del bloqueo de transporte de electrones. Ello plantea la posibilidad interesante de que la propia acción del medicamento estimule la resistencia a él. El problema de resistencia se puede evitar si se usa proguanililo en combinación con la atovacuona.

47 FARMACOCINÉTICA La absorción después de la ingestión de una sola dosis es lenta, irregular y variable. Aumenta dos o tres veces con la presencia de alimentos grasos en el estómago y por arriba de 750mg. Más de 99% del fármaco está ligado a una proteína plasmática. Tiene una semivida larga que es de 1.5 a 3 días aproximadamente. Los seres humanos no metabolizan significativamente atovacuona. Se excreta en la bilis y más del 94% del fármaco se recupera en su estado original en las heces.

48 EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES
Origina pocos efectos tóxicos. Las reacciones más comunes son: dolor abdominal náuseas vómitos diarrea cefalea erupción Los vómitos y la diarrea pueden culminar en ineficacia terapéutica, por la disminución de la absorción del fármaco. La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua, pero se necesita evaluarla más en niños que pesan menos de 11kg, embarazadas y madres que amamantan. Sobre tal base, no se recomienda en dichos grupos. Los estudios sistemáticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han sido negativos.

49 PROGUANILILO HISTORIA Proguanililo es el nombre común de la cloroguanida. La actividad antipalúdica del proguanililo al final fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triazínico cíclico e inhibidor selectivo de la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional del plasmodio. Estructura química:

50 ACCIONES ANTIPALÚDICAS
En el paludismo por P. falciparum sensible, el proguanililo actúa contra las fases hepáticas primarias y la eritrocíticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infección. También muestra actividad contra el paludismo agudo por P. vivax. El tratamiento con proguanililo no destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito.

51 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
El proguanililo es eficaz y tolerado satisfactoriamente si se administra por vía oral una vez al día durante tres días en combinación con atovacuona para tratar ataques palúdicos causados por cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a cloroquina y a múltiples fármacos. P. falciparum presenta fácilmente resistencia clínica a un solo fármaco, proguanililo o atovacuona, pero resiste poco a la combinación de ambos, salvo que la cepa inicialmente sea resistente a la atovacuona. En contraste, algunas cepas resistentes al proguanililo son sensibles a la combinación del mismo con atovacuona.

52 MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA AL FÁRMACO
El metabolito triazínico activo del proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional de plasmodios sensibles, y con ello inhibe la síntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato. Por clonación y establecimiento de secuencias de los genes de la reductasa y la sintetasa mencionados, en P. falciparum sensible o en la forma resistente, los investigadores advirtieron que los cambios de algunos aminoácidos cerca del sitio de unión de la reductasa del dihidrofolato se acompañaban de resistencia al cicloguanililo, la pirimetamina o ambos.

53 FARMACOCINÉTICA El proguanililo se absorbe de las vías gastrointestinales en forma lenta pero adecuada. La semivida de eliminación plasmática promedio es de 12 a 20 horas, según la rapidez del metabolismo. No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos durante su administración por largo tiempo, excepto en eritrocitos, en los que su concentración es tres veces mayor, aproximadamente, de la observada en el plasma. La acumulación en los eritrocitos infectados seria un factor crítico para los efectos antipalúdicos intrínsecos del fármaco, solo o junto con atovacuona. En los seres humanos, 40 a 60% del proguanililo absorbido se excreta por la orina sin modificaciones o en la forma del metabolito activo.

54 EFECTOS ADVERSOS El proguanililo, en dosis profilácticas de 200 a 300mg/día, ocasiona pocos efectos adversos, salvo náuseas y diarrea esporádicas. Las dosis grandes (1g o más al día) llegan a causar vómitos, dolor abdominal, diarrea y hematuria. Se considera que el proguanililo es inocuo en embarazadas. Es extraordinariamente seguro si se usa junto con otros antipalúdicos como cloroquina, atovacuona, tetraciclinas y otros antifolatos.

55 CLASE III/PRIMAQUINA Derivado de 8-Amoniquinolinas
Actúa en etapas hísticas (exoeritrocíticas), en fases hepáticas primarias y latentes destruyendo P. vivax y P. ovale. Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de Plasmodium.

56 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y P.ovale La profilaxis comenzará antes de la exposición y continuará siete días después de ella. La cura radical se administra durante largo periodo de latencia de la infección o durante un ataque agudo. Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina) para erradicar etapas eritrocíticas y aminorar resistencia a los fármacos (ataque agudo).

57 MECANISMO DE ACCIÓN La primaquina es transformada en electrófilos, mediador de oxido-reducción que podrían generar especies reactivas de O2 o interferir en el transporte electrónico en el interior del parásito (mitocondrias) y síntesis de pirimidina.

58 FARMACOCINÉTICA Absorción casi completa en vías gastrointestinales (oral). Metabolización completa en hígado. Eliminación rápida de metabolitos activos. Semivida 3-6 horas.

59 EFECTOS ADVERSOS Molestias gastrointestinales que ceden al ingerir el medicamento con las comidas. Hemólisis ante deficiencia de G6PD de los hematíes (ligado X) intensidad ½ mujeres heterocigotas. Menos frecuente: anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. Raras: hipertensión, arritmias y síntomas SNC. Habitantes de Cerdeña, judíos, sefaradíes, griegos e iraníes sensibilidad mas intensa de los eritrocitos al fármaco.

60 PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Buscar deficiencia G6PD En dosis diaria mayor 30 mg practicar hematimetría y a simple vista la hemoglobina en orina. Contraindicada en embarazadas, artritis reumatoide, LES o pacientes que reciben fármacos hemolíticos o que depriman elementos mieloides.

61 HALOFANTRINA Es un derivado de 8-Amoniquinolinas; es un compuesto de fenantrenometanol, que tiene acción esquizonticida para las cuatro especies de plasmodios. Se la utiliza como tratamiento alternativo a la quinina y a la mefloquina, para combatir ataques palúdicos causados por P. falciparum resistentes a la cloroquina y a otros medicamentos. La halofantrina actúa sobre la fase eritrocítica del ciclo de vida del parásito. Se cree que la halofantrina forma complejos con la ferroprotoporfirina IX, la cual es formada durante la digestión de la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daños tóxicos complejos en la membrana celular y, de este modo, la lisis y muerte del esquizonte.

62 FARMACOCINÉTICA Posee una absorción irregular, por lo que son muy variables sus características farmacocinéticas. La biodisponibilidad del fármaco aumenta con el consumo de alimentos grasos o con las presentaciones micronizadas. La concentración plasmática máxima del medicamento se alcanza a las 6 a 8 horas después de la administración oral. La vida media varía desde 10 a 90 horas.

63 INDICACIONES TERAPÉUTICAS
CONTRAINDICACIONES Tratamiento alternativo de la malaria aguda a P. falciparum o P. vivax cuando la infección es  resistente a la cloroquina u otros antipalúdicos. Hipersensibilidad Historia familiar de riesgo de arritmias. Desórdenes de la conducción atrio-ventricular. Síncope. Deficiencia de tiamina. Arritmias ventriculares. Malaria cerebral u otras complicaciones. Función renal alterada. No es recomendable su uso durante el embarazo.

64 EFECTOS ADVERSOS POSOLOGÍA
Reacciones de hipersensibilidad:  rash y prurito. Efectos hematológicos:  hemólisis intravascular aguda. Efectos cardiológicos:  toxicidad cardiovascular. Efectos gastrointestinales:  dolor abdominal, diarrea, náusea y vómito. Adultos y niños sobre los 37 kg de peso corporal:  500 mg cada 6 horas o tres veces al día, por un día (administrar con el estómago vacío).  Puede ser necesario repetir el tratamiento una semana después. Niños: Niños de 23 a 31 kg de peso corporal:  250 mg, tomados con el estómago vacío cada seis horas, tres veces al día, por un día.

65 ARTEMISINAS La artemisinina es un endoperóxido de lactona sesquiterpénico obtenido de la planta Artemisina annua.  Es menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis más elevadas. Se usa como tratamiento del P. falciparum sin complicaciones en zonas donde hay indicios de que la cloroquina es ineficaz. Se debe administrar siempre conjuntamente con la mefloquina en dosis terapéutica completa.

66 DOSIFICACION Y ADMINISTRACION
Adultos y niños: 25 mg/kg el primer día seguidos de 12,5 mg/kg los días segundo y tercero en combinación con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis única el segundo día. CONTRAINDICACIONES Embarazo, durante el primer trimestre. EFECTOS ADVERSOS Se puede producir fiebre de origen medicamentoso. Se ha observado neurotoxicidad en estudios sobre animales, pero no en seres humanos. Dada la incertidumbre acerca de los efectos tóxicos, se debe actuar con cautela cuando se aplica un tratamiento de más de tres días.

67 ARTEMETER (generalidades)
Éter metílico de dihidroartemisinina liposoluble. Posee una actividad esquizonticida muy rápida contra P. falciparum y P. vivax. Alcanza las concentraciones plasmáticas máximas en 6 horas. Elimina la fiebre producida por el P. falciparum grave en un plazo de 30 a 84 horas. * Solo se debe administrar si la eficacia antipalúdica de la quinina está disminuyendo. * Administrar si se considera que puede salvar la vida de la madre. Neurotóxico Cardiotóxico

68 ARTESUNATO (generalidades)
Hemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. Se hidroliza rápidamente para transformarse en un metabolito de dihidroartemisinina activo. Actúa dañando la membrana del parásito causándole la muerte.  * Medicamento de elección para malaria severa. * Elimina la fiebre en enfermos con P. falciparum grave de 16 a 25 hrs. Debe administrarse vía IM solo si la eficacia antipalúdica de la quinina está disminuyendo. No es recomendado durante el embarazo y en lactantes. Cardiotóxico Neurotóxico

69 OTRAS QUINOLINAS AMODIAQUINA
La amodiaquina es una 4-aminoquinolina, similar a la cloroquina, cuyo uso se ha extendido para tratar y prevenir el paludismo. Amodiaquina es una opción económica y está disponible en varios países, en algunos con fabricación nacional. Tiene un sabor agradable, por lo tanto, resulta de más fácil administración en los niños. También tiene en la actualidad un uso limitado debido a la extensión de resistencias. La amodiaquina interfiere con la formación de hemozoína mediante formación de complejos con el hemo. Aunque es absorbida rápidamente, la amodiaquina se comporta como un profármaco después de la administración por vía oral, y el principal metabolito plasmático, la monodesetilamodiaquina, es el antipalúdico predominante.

70 La amodiaquina y sus metabolitos son excretados por orina, pero no hay recomendaciones sobre el ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el uso repetido. Por lo tanto, este fármaco no debe ser usado para la profilaxis.

71 PIPERAQUINA El tratamiento con dihidroartemisina piperaquina (DHP) en dosis diarias durante 3 días es eficaz y generalmente bien tolerado para la malaria por P. falciparunm resistente a múltiples drogas. Es un agente que retiene la actividad contra los P. falciparum resistentes a cloroquinas. Ambas drogas son muy potentes para las 4 especies de organismos que causan malaria en los seres humanos. La piperaquina es una droga que reemplazó a la cloroquina como agente de primera línea para malaria desde 1978, cuyos principales efectos secundarios son náuseas, vómitos y mareos. Esta droga fue administrada como profilaxis, y como resultado de su uso intensivo se desarrolló resistencia a mediados de los años 80. Los esquemas actuales de dosificación incluyen 4 dosis dadas durante tres días.

72 ISOQUINA Es un derivado de la familia de las 4-aminoquinolinas.
El prototipo isoquina es un regioisómero de la amodiaquina que no puede formar metabolitos tóxicos por simple oxidación. Retiene la actividad frente a cepas de P. falciparum  resistentes a cloroquina y no presenta toxicidad asociada al metabolismo. Asimismo no parece presentar  tendencia a generar resistencias y mejora la biodisponibilidad en relación a la cloroquina, lo que permite alcanzar mayores niveles de exposición con una dosis menor.

73 RESISTENCIA A FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
Ya en la década de 1950, las primeras cepas resistentes a la Cloroquina aparecieron. Introducida inmediatamente después de la 2ª Guerra Mundial, la Cloroquina fue considerada una cura milagrosa frente a la malaria falciparum, la variante más letal. El parásito evolucionó, las cepas resistentes se expandieron, y la Cloroquina perdió toda su eficacia frente a la malaria falciparum en prácticamente todo el mundo. Los medicamentos frente a la malaria que incluyen artemisinina se han considerado durante los últimos años como la mejor esperanza para reducir la incidencia de la malaria en África. La preocupación actual, es que la resistencia del parásito a artemisinina, se extienda por el mundo en los próximos años. Aun cuando los estudios publicados (hasta 2009) solo han puesto en evidencia el fracaso terapéutico con artemisinina en dos pacientes en la zona remota de Camboya, la resistencia a otros medicamentos antimaláricos siempre comienza a manifestarse en esta misma región, expandiéndose muy lentamente por el resto de mundo.

74 Pero si la resistencia a la artemisinina se extiende, no hay nuevos medicamentos que puedan sustituirla. Los científicos documentaron cómo las variantes de malaria resistentes a la Cloroquina en la década de 1950, se expandieron primero a través de Tailandia e India; para hacerlo a continuación por todo el continente africano , donde se producen la mayoría de fallecimientos relacionados con esta enfermedad, un millón de personas cada año. Para luchar contra los serotipos resistentes a la artemisinina, se procura que ésta se formule junto con otros principios activos antimaláricos (Mefloquina), contribuyendo a eliminar los serotipos resistentes a la artemisinina.

75 Sensibilidad de las cepas
QUIMIOPROFILAXIS Depende de la zona visitada, ya que hay algunas con resistencia a diferentes antipalúdicos. Sensibilidad de las cepas Fármaco de elección Sensible a cloroquina Cloroquina 1 dosis semanal, desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas después de volver. Tomar después de ingerir alimentos. Resistencia a Cloroquina Mefloquina 1 dosis semanal, desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas después de volver. Tomar después de ingerir alimentos. Atovacuona+Proguanil: La primera dosis 1-2 días antes del viaje hasta una semana después de volver. 1 dosis diaria. Tomar con alimentos o leche. Cloroquina + Proguanil: Desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas después de volver. Cloroquina 1 dosis semanal, proguanil 1 dosis diaria. Puede usarse en gestantes. El CDC no lo recomienda como profilaxis de P. falciparum resistente a cloroquina. Resistencia múltiple (a cloroquina y mefloquina) Doxiciclina: Desde 1-2 días antes del viaje hasta 4 semanas después de volver. 1 dosis diaria. Contraindicada en gestantes.