Glucocorticoides Rosario Espinoza Mora.

Presentación del tema: "Glucocorticoides Rosario Espinoza Mora."— Transcripción de la presentación:

1 Glucocorticoides Rosario Espinoza Mora

2 Acciones genómicas de los glucocorticoides
Efectos antiinflamatorios e imunomoduladores de los glucocorticoides son mediados predominantemente por mecanismos genómicos Su estructura lipofílica y baja masa molecular permite paso a través de membrana celular y unión con receptor citosólico inactivo cGCR (α-form = cGCRα) Se estima que los glucocorticoides influencian la transcripción de alrededor de 1% del genoma Entre 10 y 100 genes por célula son regulados directamente por glucocorticoides, pero muchos genes son indirectamente regulados por interacción con factores de transcripción y coactivadores

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4 Estructura del receptor citosólico de glucocorticoides
Arthritis Rheum 2004; 50: 3408–3417

5 Captación celular de los corticosteroides

6 Translocación al núcleo
Translocación nuclear del complejo GC/cGCR ocurre en 20 min Reclutamiento de FKBP52 y dineína al GCR puede causar su transporte al núcleo Unión a cGCR induce (‘transactivación’) o inhibe (‘transrrepresión’) la síntesis de proteínas reguladoras Dependiendo de los genes blanco, la transcripción se activa (transactivación vía elementos de respuesta (GRE) positivos) o se inhibe (transrrepresión vía GRE negativos)

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8 La isoforma cGCRβ Variante de GCR producto de splicing alternativo
No se une a ligando hormonal por lo que se ha propuesto que inhibe la transactivación clásica mediada por cGCRα y tiene acciones dominantes negativas

9 Acciones genómicas de los glucocorticoides

10 Interacciones con factores transcripción
Transrrepresión se refiere a la inhibición de las funciones de factores de transcripción y la resultante inhibición de expresión proteica Muchos genes son regulados mediante este mecanismo Muchos efectos adversos de los glucocorticoides son causados por transactivación, en tanto que los efectos antiinflamatorios son mediados por transrrepresión

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12 Interacciones con factores transcripción
A parte de las interacciones de los complejos GC/cGCR con GREs, otro importante mecanismo genómico es la interacción de monómeros activados de cGCR con factores de transcripción Un ejemplo es la modulación de AP-1 (activator protein-1), NF-κB (nuclear factor-κB) y NF-AT (nuclear factor for activated T cells), que conlleva la inhibición de la translocación nuclear y la función de estos factores de transcripción con la subsecuente inhibición de expresión de muchas citoquinas proinflamatorias Los posibles mecanismos de interacción genómica incluyen síntesis de IκB (inhibitor of NF-κB), interacciones proteína-proteína de los complejos GC/cGCR con los factores de transcripción con bloqueo de la unión de éstos al ADN y competencia por coactivadores nucleares

13 Mecanismos genómicos de los glucocorticoides

14 Acción dual de los corticosteroides

15 Relación entre dosis de glucocorticoides y acciones celulares
Arthritis Rheum 2004; 50: 3408–3417

16 Acciones no genéticas de los glucorticoides
Algunas acciones de los glucocorticoides se alcanzan en segundos o minutos y por tanto no son atribuibles a mecanismos genéticos Tres acciones no genéticas de los glucocorticoides se han descrito: Acciones no genómicas mediadas por cGCR Acciones no genómicas específicas Acciones no genómicas no específicas

17 Acciones no genómicas mediadas por cGCR
Dexametasona puede inhibir rápidamente la fosfolipasa A2 citosólica (cPLA2) estimulada por factor de crecimiento epidérmico, efecto que podría ser mediado por chaperonas o co-chaperonas Liberación rápida de Src y otras (co-)chaperonas del complejo multiproteico pueden inhibir rápidamente la liberación de ácido araquidónico Activación no transcripcional de PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), proteína kinasa Akt y eNOS (endothelial nitric oxide synthase)

18 Acciones no genómicas no específicas
La saturación completa de todos los cGCR se alcanza con una dosis diaria equivalente a 100 mg de prednisona, de manera que la exclusividad de los efectos mediados por el receptor se pierden a esas elevadas concentraciones Acciones no específicas no genómicas ocurren en forma de interacciones fisicoquímicas con membranas biológicas El intercalamiento de glucocorticoides en las membranas celulares podría alterar las funciones celulares al influenciar el transporte catiónico e incrementar la fuga protónica mitocondrial La alteración resultante de las gradientes de calcio y sodio en las células inmunológicas contribuye con el rápido efecto inmunosupresor y la reducción de la inflamación

19 Acciones no genómicas específicas
Mediadas por unión de los glucocorticoides a receptores de membrana (mGCR), cuya existencia ha sido demostrada para varios esteroides (mineralocorticoides, hormonas gonadales y tiroideas, vitamina D) mGCR son probablemente variantes de cGCR producidas por splicing diferencial o cambio de promotor y se han hallado también en monocitos y linfocitos B Inmunostimulación con LPS puede incrementar el porcentaje de mGCR en monocitos, lo que sugiere que los mGCR se sobrerregulan activamente y se transportan en la célula posterior a la estimulación inmune Frecuencia de mGCR en monocitos se eleva en trastornos reumatológicos y se correlaciona positivamente con la actividad en AR Función de mGCR no es clara pero puede estar implicada en retroalimentación negativa

20 Arthritis Rheum 2004; 50: 3408–3417

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22 Efectos glucocorticoides en células inmunes primarias y secundarias
Scand J Rheumatol 2005; 34: 14–21

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24 Glucocorticoides actúan sobre múltiples tipos celulares

25 Equivalencia de distintos glucocorticoides

26 Uso terapéutico Potencias relativas de los diferentes glucocorticoides para producir efectos no genómicos son completamente diferentes de sus efectos genéticos clásicos Por instancia, se prefiere metilprednisolona en lugar de prednisolona para terapia en pulsos en las exacerbaciones de desórdenes inmunológicos, ya que las acciones no genómicas no específicas de la metilprednisolona son más que tres veces mayores a las de la prednisolona, aunque ambas drogas posean similar potencia genómica Otro ejemplo es la betametasona, que si bien tiene la misma potencia genómica que la dexametasona, no se usa en forma sistémica

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29 Terapia en pulsos Exitosa en episodios agudos y particularmente graves de LES, vasculitis, polimiositis y AR Resulta en terminación de la exacerbación o regresión de síntomas de formas severas de enfermedad en una alta proporción de casos con incidencia relativamente baja de efectos colaterales Mecanismos no genómicos pueden explicar el beneficio terapéutico de los pulsos de glucocorticoides en otras indicaciones como injuria espinal aguda, trombocitopenia inmune, dermatomiositis juvenil, artritis crónica juvenil, neuritis óptica, glomerulonefritis rápidamente progresiva y pénfigo vulgar

30 Efectos adversos Osteoporosis y osteonecrosis
Oftalmológicos: glaucoma, cataratas Cutáneos: acné, hirsutismo, estrías, disminución de grosor cutáneo, equimosis Miopatía Efectos cardiovasculares: Hipertensión arterial, dislipidemia, aterosclerosis acelerada Neuropsiquiátricos: depresión, insomnio, pérdida de memoria, ansiedd, akatisia, psicosis Gastrointestinales: gastritis, ulceración, sangrado digestivo Hiperglicemia, diabetes (raro) Depresión del axis hipotalamohipofisiario Infecciones

31 Osteoporosis inducida por glucocorticoides
Complicación potencial más devastadora del tratamiento prolongado con glucocorcorticoides Terapia crónica resulta en rápidas y profundas reducciones en densidad mineral ósea (BMD) desde los primeros 6–12 meses del tratamiento Dosis de prednisona tan bajas como 2,5 mg/d suprimen osteocalcina sérica, un marcador de formación ósea Aunque el decline de la BMD correlaciona fuertemente con riesgo de fractura, existen otros factores inducidos por glucocorticoides como variaciones en recambio óseo, microarquitectura, contenido de colágeno y cross-linking que también son importantes Afecta inicialmente el hueso trabecular y con el uso crónico el cortical, por ejemplo en el cuello femoral

32 Efectos glucocorticoides sobre el tejido óseo
Disminuyen absorción de Ca+2 e incrementan pérdida renal de Ca+2 Disminuyen producción de hormonas sexuales y de crecimiento Modulan señalización de RANKL/OPG, NF-κB y AP-1 en hueso, lo que aumenta función osteoclástica y resorción ósea, aunque reducción en formación ósea por disminución de función osteoblástica parece ser el efecto más importante In vitro, osteoblastos y sus precursores son altamente sensibles a glucocorticoides Inhiben expresión de colágeno tipo I, regulan negativamente expresión de IGF-I en osteoblastos, reducen replicación pre-osteoblástica y promueven apoptosis de osteoblastos y osteocitos Inducen desgaste muscular