ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y SU TRADUCCIÓN A LA CLÍNICA

Presentación del tema: "ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y SU TRADUCCIÓN A LA CLÍNICA"— Transcripción de la presentación:

1 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y SU TRADUCCIÓN A LA CLÍNICA
Cecilio Alamo Catedrático Universitario de Farmacología Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y SU TRADUCCIÓN A LA CLÍNICA

2 Concepto y clasificación de antipsicóticos según mecanismos de acción.
Antipsicóticos clásicos o neurolépticos (1ª generación) Antipsicóticos atípicos (2ª generación) Perfil Receptorial de los Antipsicóticos Atípicos y traducción clínica (Efectos terapéuticos y Adversos) Características farmacodinámicas y farmacocinéticas diferenciales de Aripiprazol (Atípico entre los atípicos) Antipsicóticos de Larga duración. Características diferenciales. Combinación de antipsicóticos: Ventajas e inconvenientes.

3 Delay J, Deniker P, Harl JM
* Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique psychiatrique d'une phénothiazine d'action centrale élective (4560 RP). Ann Med Psychol 1952; 110 (11): * Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une méthode neurolytique dérivée de l'hibernothérapie. Le 4560 RP utilisé seul en cure prolongée et continue. Compte rendus de la Le session du Congrès des aliénistes et des neurologistes de langue française, Luxembourg, 21-27 juillet 1952 Paris: Masson, 1952:

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5 Dianas farmacológicas para el
tratamiento fisiopatológico de las psicosis: Mecanismos dopaminérgicos. Mecanismos serotoninérgicos Mecanismos glutamatérgicos Otros mecanismos de neurotransmisión.

6 CONCEPTO DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
El bloqueo D2 es la base del efecto antipsicótico de los neurolépticos. Arvid Carlsson (Premio Nobel 2001) dopamina Receptor Dopamina

7 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC
3 2 Límbico C. Prefrontal Estriado Tálamo VTA 1 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Nigroestriatal 1 Rafe Mesolímbica 2 Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4 7

8 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA. DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA Daño cerebral Corteza prefrontal Neuronas DA hipoactivas Liberación de neuronas da mesolímbicas del control inhibidor 3 3 2 2 Límbico Sintomatología positiva C. Prefrontal Estriado Tálamo Sintomatología Negativa VTA 1 Hipotálamo Cerebelo 4 Esquizofrenia Amígdala Nigroestriatal 1 Rafe Mesolímbica 2 Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4 8

9 ACCIÓN DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS) SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
Antipsicótico clásico 2 Límbico C. Prefrontal Estriado Tálamo VTA 1 3 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Efectos extrapiramidales Nigroestriatal Rafe 1 Eficacia síntomas positivos Mesolímbica 2 Síndrome deficitario Mesocortical 3 Secreción de Prolactina Tuberoinfundibular 4 9

10 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA OCUPACIÓN DE RECEPTORES D2 POR ANTIPSICÓTICOS

11 APS Síntomas centrales de la esquizofrenia
Corregidos por los antipsicóticos convencionales SINTOMAS NEGATIVOS Involucración con el entorno: Aislamiento social Anhedonia Abulia Expresividad Afecto aplanado Alogia SINTOMAS POSITIVOS Delirios Alucinaciones Desorganización conceptual Conducta estrafalaria APS Alteraciones conducta, Disfunción sociolaboral, familiar e interpersonal. Pérdida de autonomía Blanchard JJ, Cohen AS. The structure of negative symptoms within schizophrenia: Implications for assessment. Schizophr Bull. 2006;32:   García-Portilla M, Bobes J. Ante el nuevo reto de identificar el síndrome negativo de la esquizofrenia. Rev Psiquiatr Salud Ment. 2013;06:141-3 Kirpatrick B, Fenton W, Carpenter WT, Marder ST. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull. 2006;32:   López-Muñoz F, Molina JD, Álamo C. Terapéutica de la esquizofrenia y de otras formas de psicosis. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos del sistema nervioso. Programa de Actualización en Farmacología y Farmacoterapia. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; pp Maguire GA. Comprehensive understanding of schizophrenia and its treatment. Am J Health Syst Pharm (17) 4-11. SINTOMAS AFECTIVOS Depresión Autolisis Desesperanza Ansiedad SINTOMAS COGNITIVOS Atención Memoria Función ejecutiva Trastorno de la percepción Trastorno conceptual y del lenguaje

12 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA OCUPACIÓN DE RECEPTORES D2 POR ANTIPSICÓTICOS
Aripiprazol Ocupación D2 90% No EEP No PRL Eficacia

13 CPF Deficitaria en esquizofrenia
Morfometría: Menor volumen en Esquizofrénicos P=0.01 fMRI Áreas con fallos de desactivación en esquizofrénicos Áreas más activas en esquizofrénicos

14 CONTROL DE LA VÍA MESOLÍMBICA POR LA CORTEZA PREFRONTAL EN CONDICIONES NORMALES Y PÉRDIDA DEL CONTROL MESOLÍMBICO POR HIPOFRONTALIDAD EN LA ESQUIZOFRENIA Síntomas + Esquizofrenia Control

15 Aripiprazol potencia la activación de la CPFdl (efecto AgP R-D2)
Risperidona disminuye la activación de la CPFdl (efecto Antag R-D2 + Ag R-D1 por liberación DA por Antag 5HT2A) CPFdl 5 mg 1 mg Contraste significativo (p<0,005)

16 PERFIL RECEPTORIAL DIFERENCIAL DE LOS ANTIPSICÓTICOS
1 D2 M 5HT2 H1 5HT1a C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

17 PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL D2 1 2 1 Antipsicótico Neuroléptico H1 H1 M 5HT1a M Atípico 5HT2 CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

18 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. Antipsicótico Atípico 5HT2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿?).

19 ACCIÓN DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
2 Límbico C. Prefrontal Estriado Tálamo VTA 1 3 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala No Efectos extrapiramidales Nigroestriatal Rafe 1 Eficacia síntomas positivos Mesolímbica 2 No Síndrome deficitario Mesocortical 3 No Secreción de Prolactina Tuberoinfundibular 4 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 19

20 HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD
DE LOS ANTIPSICOTICOS Disociación rápida del receptor D2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5HT2 vs D2 Agonista parcial del receptor D2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

21 COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS
SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD D2 N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA EXTRAPIRAMIDALISMOS D2 N. Postsináptica BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO” ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA NO EXTRAPIRAMIDALISMOS Neuroléptico Atípicos Modificado de: Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology . Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)

22 VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)
C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

23 HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD
DE LOS ANTIPSICOTICOS Disociación rápida del receptor D2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5HT2 vs D2 Agonista parcial del receptor D2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

24 LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ACTUARÍAN SOLO SOBRE LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS EXTRAESTRIATALES
3 2 Límbico C. Prefrontal Estriado Tálamo VTA 1 Hipotálamo Cerebelo 4 Amígdala Nigroestriatal 1 Rafe Mesolímbica 2 Mesocortical 3 Tuberoinfundibular 4 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: 24

25 LOCALIZACIÓN DIFERENCIAL RECEPTORES D2 POR DIFERENTES ANTIPSICÓTICOS
Indices de Unión (%) Corteza temporal Tálamo Estriado 100 80 60 40 20 Haloperidol Risperidona Clozapina Amisulpride Olanzapina Xiberas et al. Extrastriatal and striatal D2 dopamine receptor blockade with haloperidol or new antipsychotic drug in patients with schizophrenia. Br. J. Psychiatry :

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27 LOCALIZACIÓN DIFERENCIAL DE ARIPIPRAZOL: ESTRIATAL < EXTRAESTRIATAL
Estriado No estriatal

28 HIPOTESIS RECEPTORIALES DE LA ATIPICIDAD
DE LOS ANTIPSICOTICOS Menor afinidad por el receptor D2 Localización preferencial mesolímbica vs nigroestriatal Mayor afinidad receptorial 5HT2 vs D2 Agonista parcial del receptor D2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

29 RECEPTOR 5HT2 COMO BASE DE ATIPICIDAD
Atípicos

30 CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5HT2A
Neurona 5HT Rafe dorsal Vía Nigroestriatal 5HT2A Ganglios Basales Control Motor DA 5HT R-5HT2A R-D2

31 ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL
APS Neuroléptico Neurona 5HT Rafe dorsal Vía Nigroestriatal Ganglios Basales Bloqueo DA Efectos Extrapiramidales APS DA 5HT R-5HT2A R-D2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

32 ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL
APS Neuroléptico Aps. Atípico AT Neurona 5HT Rafe dorsal AT Ganglios Basales Bloqueo 5HT2A libera Neurona DA DESAPARECEN Efectos Extrapiramidales Vía Nigroestriatal AT DA 5HT R-5HT2A R-D2 C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

33 PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2
D2 > 5HT2 CLÁSICOS EFICACIA S(+) EEPs S. DEFICITARIO 5HT2 > D2 ATÍPICOS EEPs EFICACIA S(-) EFICACIA S. COGNITIVOS

34 PERFIL RECEPTORIAL COMPARATIVO DE LOS PRINCIPALES ANTIPSICÓTICOS:
COEFICIENTE DE AFINIDAD 5HT2A / D2. pKi Shahid et al. J Psychopharmacol 2009; 23: 65–73; Ghanbari et al. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 177–187; Huang et al. Neuropsychopharmacol 2008; 33: 2934–2945; Richelson E. J. Clin Psychiatry. 2010; 71(9):

35 ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL
Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2 Agonista completo (dopamina) Activación completa del receptor: Neurotransmisión 1OO% Sin activación del receptor: No Neurotransmisión Antagonista (haloperidol, risperidona olanzapina, etc) Cuando un agonista completo, como la dopamina, se une al receptor D2 se produce una activación completa del receptor. Cuando un antagonista, como uno de los fármacos antipsicóticos habitualmente empleados, se une al receptor D2 el receptor se bloquea y carece de actividad. En condiciones fisiológicas, la unión de un antagonista desplaza a la dopamina intrínseca y bloquea la actividad en las vías neuronales dopaminérgicas. Cuando un agonista parcial, como aripiprazol, se une al receptor D2 se produce una activación parcial del receptor. En los casos en los que existe una cantidad excesiva de dopamina, el agonista parcial desplaza a la dopamina y disminuye la actividad de las vías dopaminérgicas, pero sin producir una inhibición total de la actividad del receptor. Por el contrario, si existe una cantidad demasiado pequeña de dopamina, el agonista parcial ocasionará una activación neta del receptor. Activación parcial del receptor: Existe Neurotransmisión Agonista parcial aripiprazol 25% Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141. Tamminga CA, Carlsson A. Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the treatment of psychosis. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:

36 MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL
ACTIVIDAD DA ELEVADA A R-D2 ESTABILIZADOR DOPAMINÉRGICO RESPUESTA ACTIVIDAD DA REDUCIDA A RESPUESTA DA Antagonista A ARIPIPRAZOL Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.

37 PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
HDOL CZPN RISP PALP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP Antagonismos RECEPTOR D2 ++++ + +++ ++ Preferencia Vías DA extraestriatales Disociación rápida ANTAGONISMO 5HT2A > D2 AGONISTA PARCIAL 5HT1A Libera DA en CPF AG Parcial R-D2 + ++++ C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

38 Perfil Receptorial de los Antipsicóticos Atípicos y traducción clínica
(Efectos terapéuticos y Adversos)

39 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. 1 ANSIOLISIS (¿?) HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. 2 ANTIDEPRESIVO Antipsicótico H1 SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. M DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA Intolerancia glucosa Atípico 5HT1a ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO Disminución PESO 5HT2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿?). C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

40 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS EXTRAPIRAMIDALISMOS. SECRECIÓN PROLACTINA. SINDROME DEFECTUAL. 1 ANSIOLISIS (¿?) HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA. TAQUICARDIA REFLEJA. SOMNOLENCIA. MAREOS. 2 ANTIDEPRESIVO Antipsicótico H1 SEDACIÓN AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO HIDROCARBONADOS. SOMNOLENCIA. M DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS S. ANTICOLINÉRGICO. (Estreñimiento, boca seca, visión borrosa, retención urinaria…) ALTERACIÓN MEMORIA. DETERIORO COGNITIVO. SOMNOLENICA Intolerancia glucosa Atípico 5HT1a ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVO Disminución PESO 5HT2 EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS. DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS AUMENTO DE PESO (¿?).

41 LOS OTROS MÚSICOS TAMBIÉN TOCAN.
AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICOTICOS POR RECEPTORES. TRADUCCIÓN CLÍNICA. EL SIMIL DE LA ORQUESTA. LOS OTROS MÚSICOS TAMBIÉN TOCAN. RECEPTOR Efectos terapéuticos Efectos Adversos Antipsicóticos Antagonistas D2 Eficacia S. Positivos. Antagonista D2/D3 presináptico: Mejora s. negativos (Amisulpride) S. Extrapiramidales; hiperprolactinemia. S. Deficitario (empeora S. Negativo, cognitivos). Disforia. APS clásicos y atípicos. Aripiprazol (Ag. Parcial). Amisulpride (Antagonista D2/D3 presináptico) Antagonistas5HT2A/ 5HT2C Eficacia S. Negativos y cognitivos. Mejora hipofrontalidad. Menos extrapiramidalismos . Aumento de peso (Antagonistas 5HT2C) Asenapina, Sertindol, Risperidona, Ziprasidona, Paliperidona, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol. Agonista parcial 5HT1A Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. Contrarresta aumento de peso. Ziprasidona, Aripiprazol, Clozapina, Quetiapina. Antagonista alfa-1 Sedación (?), ansiolisis (?) Ortostatismos, trastornos de la erección, acinesia y sedación Sertindol, risperidona, clorpromazina, haloperidol, ziprasidona, quetiapina, clozapina, tioridazina Antagonista alfa-2 Efecto antidepresivo Risperidona, clozapina, olanzapina, quetiapina. Antagonista H-1 Sedación (?) Sedación, somnolencia, aumento de peso clozapina, olanzapina, quetiapina, clorpromazina > risperidona Muscarínico Mejoría extrapiramidalismos y cognitiva (M2/M4) ; Pérdida memoria y Efectos anticolinérgicos periféricos(M1); Inhibición secreción insulina: S. endocrino-metabólico (M3) Clozapina, olanzapina, quetiapina > risperidona C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4:

42 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
HALOPERIDOL PROTOTIPO DE ANTIPSICÓTICO CLÁSICO. BLOQUEO PREDOMINANTE D2. EFICACIA EN SINTOMATOLOGÍA POSITIVA. EXTRAPIRAMIDALISMOS. MAREOS Y ORTOSTATISMO POR ANTAGONISMO R-ALFA-1. Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría sintomatología positiva Empeora los síntomas negativos primarios. Hiperprolactinémia.Extrapiramidalismos Efectos terapéuticos C. Álamo, F. López-Muñoz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: Efectos adversos

43 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
CLOZAPINA. PROTOTIPO DE ATÍPICO. A LAS DOSIS QUE BLOQUEA R-D2, HA BLOQUEADO EL RESTO DE RECEPTORES (“ORQUESTA COMPLETA”). EFICACIA EN SINTOMATOLOGÍA POSITIVA Y NEGATIVA. POCOS EFECTOS EXTRAPRAMIDALES. NO HIPERPROLACTINEMIA. NECESIDAD DE CONTROLAR AGRANULOCITOSIS. MIOCARDIOPATÍAS. SINDROME METABÓLICO (ANTAGONISMO R-5HT2C; H1; M3). Pérdida memoria y Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secrecióna insulina (M3) S. endocrino-metabólico. Sedación, somnolencia, aumento de peso Antidepresivo SÍNDROME ENDOCRINO- METABÓLICO Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría síntomas negativos, afectivos, cognitivos, ansiedad. Eficacia S. Negativos y cognitivos.. Pocos extrapiramidalismos . 5HT2C Mejoría sintomatología positiva Efectos terapéuticos Efectos adversos

44 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
OLANZAPINA PERFIL RECEPTORIAL ENTRE CLOZAPINA Y RISPERIDONA. EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS CENTRALES PRESINÁPTICOS (M2 Y M4) MEJORAN FUNCIÓN PREFRONTAL. EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES A DOSIS ALTAS. SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO FRECUENTE (BLOQUEO 5HT2C; H1; M3). BUENA ADHERENCIA (CATIE) Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secreción insulina (M3) S. endocrino-metabólico. Sedación, somnolencia, aumento de peso SÍNDROME ENDOCRINO- METABÓLICO Mareos; hipotensión ortostática. Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos . 5HT2C Mejoría sintomatología positiva Efectos terapéuticos Efectos adversos

45 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
QUETIAPINA. BAJA AFINIDAD POR R-D2 EXIGE DOSIS ANTIPSICÓTICAS MUY ALTAS, PERO PRODUCE POCOS EXTRAPIRAMIDALISMOS Y NO INCREMENTO DE PROLACTINA. SÍNDROME METABÓLICO MENOR QUE CON OLANZAPINA POR AGONISMO PARCIAL 5HT1A. POTENTE HIPNÓTICO (H1), EFECTO ANSIOLÍTICO (R-5HT1A) Y ANTIDEPRESIVO (R-5HT1A; ALFA2; NORQUETIAPINA INHIBE RECAPTACIÓN NORADRENALINA). Efectos anticolinérgicos periféricos. Inhibición secreción insulina (M3) S. endocrino-metabólico. Sedación, somnolencia, aumento de peso Efecto antidepresivo, menos extrapiramidalismos, menos hipofrontalidad. Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. Contrarresta aumento de peso. Eficacia S. Negativos y cognitivos.. Pocos extrapiramidalismos . Mejoría sintomatología positiva Efectos terapéuticos Efectos adversos

46 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
RISPERIDONA. EL BLOQUEO POTENTE D2 ES CONTRARRESTADO EN EFECTOS ADVERSOS POR EL MAYOR BLOQUEO DEL R-5HT2A. A DOSIS ALTAS EL BLOQUEO D2>5HT2 Y APARECEN EXTRAPIRAMIDALISMOS E HIPERPROLACTINEMIA. HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA RERA (ALFA-1). POSIBLE SINDROME METABOLICO MENOS FRECUENTE QUE CON CLOZAPINA Y OLANZAPINA. Sedación, somnolencia, aumento de peso Mareos; hipotensión ortostática. Eficacia S. Negativos y cognitivos. Menos extrapiramidalismos a dosis bajas. Mejoría sintomatología positiva Efectos terapéuticos Efectos adversos

47 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
PALIPERIDONA. METABOLITO ACTIVO DE RISPERIDONA (9-OH-RISPERIDONA). CARACTERÍSITCAS DIFERENCIALES POR TENER UNA RELACIÓN DE BLOQUEO R-5HT2A > R-D2 SIN AFECTAR A DOSIS TERAPÉUTICAS A OTROS RECEPTORES. MEJOR TOLERABILIDAD QUE RISPERIDONA. Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos . Mejoría sintomatología positiva Efectos terapéuticos Efectos adversos

48 AFINIDAD RELATIVA DE ANTIPSICÓTICOS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS.
ARIPIPRAZOL AGONISTA PARCIAL R-D2. VIA HIPERDOPAMINÉRGICA MESOLIMBICA ACTUA COMO ANTAGONISTA EFICACIA SINTOMAS POSITIVOS. VÍA HIPODOPAMINÉRGICA MESOCORTICAL ACTÚA COMO AGONISTA EFICACIA SÍNTOMAS NEGATIVOS. AGONISTA PARCIAL 5HT1A EFICACIA EFECTIVA Y ANSIOLÍTICA. POCOS EXTRAPIRAMIDALISMOS NO HIPERPROLACTINEMIA. NO AUMENTO PESO. Mareos; hipotensión ortostática. Mejoría síntomas negativos, Afectivos, cognitivos, ansiedad. No incremento de peso Eficacia S. Negativos y cognitivos. Pocos extrapiramidalismos . Agonista parcial .Mejoría sintomatología positiva y negativa. Pocos extrapiramidalismos (excepto acatisia). Efectos terapéuticos Efectos adversos

49 NIVELES PLASMÁTICOS DE PROLACTINA

50 NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS
Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS CATALÉPTICOS

51 POSIBLES MECANISMOS DE ATIPICIDAD DEL ARIPIPRAZOL RESPECTO A LA ALTA OCUPACIÓN DE R-D2
30 mg Aripiprazol ocupa casi el 90% de R-D2 sin provocar EEP ni liberar prolactina por: Agonista Parcial del R-D2. Posible liberación de Dopamina por Aripiprazol. Posible internalización de Receptores D2 Ocupación de R-D2 presinápticos 10 mg 2 mg 1 mg 0,5 mg Plasma concentration

52 Aripiprazol potencia la activación de la CPFdl (efecto AgP R-D2)
Risperidona disminuye la activación de la CPFdl (efecto Antag R-D2 + Ag R-D1 por liberación DA por Antag 5HT2a) CPFdl 5 mg 1 mg Contraste significativo (p<0,005)

53 OCUPACIÓN RECEPTORIAL EN PUTAMEN Y CORTEZA TEMPORAL DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA
Mamo et al. Am J Psychiatry 2007; 164:1411–1417

54 PERFIL RECEPTORIAL DEL ARIPIPRAZOL
AGONISTA PARCIAL D-2: Antagonista a nivel mesolímbico (DA) Eficacia en síntomas positivos Agonista a nivel mesocortical (DA) Eficacia en síntomas negativos Mejoría síntomas cognitivos Agonista parcial a nivel nigroestriatal Menos extrapiramidalismos Agonista parcial a nivel tuberoinfundibular No incrementa prolactina Afinidad Receptorial 1/Ki (nm) AGONISTA PARCIAL 5HT-1A Menos extrapiramidalismos Mejoría síntomas cognitivos, síntomas negativos. Efectos ansiolíticos y antidepresivos ANTAGONISTA 5HT-2A: Menos extrapiramidalismos Eficacia en síntomas negativos NO BLOQUEO 5HT2C: Reducida posibilidad de aumento de peso NO BLOQUEO H-1: Reducida posibilidad de  peso y somnolencia NO BLOQUEO a-1: Reducida posibilidad de hipotensión ortostática NO BLOQUEO Ach: Reducida posibilidad de producir déficit cognitivo Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, Tottori K, Kikuchi T, Yocca FD, Molinoff PB. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002 Jul;302(1): Millan y cols. 2000; Ichikawa y cols ; Kapur y cols

55 DOSIS OPTIMAS Y ALTAS DE ARIPIPRAZOL
Resultados de varios estudios de dosis fijas sugieren que Umbral de efecto clínico está entre 5 y 10 mg/día. La mayor tasa de respuesta es la de 10 mg/día. Dosis superiores a 20 mg/día no parecen dar un beneficio adicional y puede estar asociada con una peor respuesta. En ensayos clínicos y post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol en adultos con dosis de hasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. en niños dosis accidental de 195 mg sin ningún desenlace fatal. Mace S, Taylor D. Aripiprazole: dose-response relationship in schizophrenia and schizoaffective disorder. CNS Drugs Sep;23(9):

56 PRINCIPALES ESTUDIOS DE CAMBIOS ENTRE ANTIPSICÓTICOS.
Algunos estudios tienen poco rigor metodológico (Reporte de casos, observaciones..) Mayoría de estudios clínicos son abiertos Mayoría de estudios clínicos son patrocinados por el laboratorio farmacéutico propietario del antipsicótico al que se cambiaron los pacientes. En algunos estudios no se especifica el motivo del cambio: Falta de eficacia, Mala tolerabilidad, voluntad del paciente. En general la respuesta es mejor en los pacientes con intolerancia que los que no responden al tratamiento * Edlinger M, Baumgartner S, Eltanaihi-Furtmuller N, Hummer M, Fleischhacker. Switching between second-generation antipsychotics: why and how? CNS Drugs. 2005;19(1):27-42.

57

58 Cambio puntuación PANSS negativa
INDICACIONES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS CARENCIA DE EFICACIA Síntomas negativos Cambio puntuación PANSS negativa Haloperidol 10 mg/d (n = 430) -2 Aripiprazol 30 mg/d (n = 853) Cambio medio en la puntuación -4 En el ensayo de 52 semanas sobre el mantenimiento del efecto de aripiprazol y haloperidol también se compararon los efectos de ambos fármacos sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. La gravedad de los síntomas negativos de la esquizofrenia se valoró mediante el uso de la subescala PANSS negativa. La subescala PANSS negativa es la suma de los 7 siguientes items de la escala PANSS total: embotamiento afectivo, retraimiento emocional, mala comunicación, retraimiento social / pasividad, dificultad del pensamiento abstracto, ausencia de espontaneidad y de la fluidez de la conversación y pensamiento estereotipado. Las posibles puntuaciones de la subescala PANSS negativa oscila entre 7 y 49. Aripiprazol mejoró los síntomas negativos de la esquizofrenia con una eficacia significativamente más elevada que haloperidol. La disminución de la puntuación de la subescala PANSS negativa fue significativamente mayor en los pacientes tratados con aripiprazol desde la semana 26 (p < 0,05). Esta diferencia estadísticamente significativa se mantuvo durante las semanas restantes de este estudio de 52 semanas. * * * * * * -6 10 20 30 40 50 60 *p <0,05 según ANCOVA; puntuaciones basales: aripiprazol = 24,7, haloperidol = 24,7; análisis UOA. Kasper et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6: Semana de tratamiento Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol ;6:

59 Cambio medio en la puntuación
INDICACIONES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Extrapiramidalismos SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES A LARGO PLAZO Escala Simpson- Angus Escala de acatisia de Barnes Escala de movimientos involuntarios anómalos Aripiprazol 30 mg/día Haloperidol 10 mg/día 2.0 * 1.5 1.0 Cambio medio en la puntuación * 0.5 * En este ensayo de diseño doble ciego y 52 semanas sobre el mantenimiento de la respuesta se han evaluado los efectos de haloperidol y aripiprazol sobre los SEP, acatisia y discinesias mediante las escalas de Simpson Angus (SAS), acatisia de Barnes (BAS) y movimientos involuntarios anómalos (AIMS) En este análisis UOA (última observación arrastrada) se puede observar que las puntuaciones medias basales de aripiprazol y haloperidol eran de 12,03 y 11,96 en la escala SAS, de 0,32 y 0,33 en la escala BAS y de 1,15 y 1,11 en la escala AIMS, respectivamente. Los resultados de este estudio han demostrado que aripiprazol se asocia con movimientos involuntarios anómalos mínimos. Los cambios de los SEP, acatisia y discinesias asociados con aripiprazol eran significativamente menores que los asociados con haloperidol, según los cambios medios de las escalas SAS, BAS y AIMS (p < 0,001). -0.5 n = *p <0,001 frente a aripiprazol; análisis UOA. Kasper et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6: Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol ;6:

60 INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Hiperprolactinemia Cambio a Aripiprazol (10-20 mg/d) * * 2 pacientes con exacerbación auditiva Lee BH, Kim Y, Park S. Using aripiprazole to resolve antipsychotic-induced symptomatic hyperprolactinemia: A pilot study. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry xx (2006) xxx–xxx

61 INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Cambio de peso desde la basal tras un año de tratamiento

62 INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS Cambio de peso y parámetros lipídicos Influencia aripiprazol en paciente tratado con olanzapina Luebber, 2006.

63 INDICACIONES GENERALES PARA EL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS CONSEGUIR BENEFICIOS POTENCIALES EN Función cognitiva Aripiprazol vs Olanzapina 26 semanas * † En el análisis se incluyeron pacientes con valoraciones neurocognitivas en condiciones basales y, al menos, en una visita posterior. Se incluyeron en el análisis 169 pacientes, de los que 76 habían recibido tratamiento con aripiprazol y 93 con olanzapina. En los pacientes tratados con aripiprazol se registraron mejorías basales significativas de la puntuación de la memoria verbal secundaria en las semanas 8 y 26 (p < 0,001 frente a valores basales en ambas valoraciones). Las mejorías de la memoria verbal secundaria de las semanas 8 y 26 eran significativamente mayores que las ocasionadas por olanzapina (p = 0,02 en la semana 8 y p < 0,04 en la semana 26). Los pacientes tratados con aripiprazol consiguieron una mejoría significativamente mayor de la memoria verbal secundaria que la de los pacientes que recibieron olanzapina. Se sabe que la mejoría de la memoria verbal secundaria facilita el funcionamiento diario y el pronóstico funcional. Además, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre aripiprazol y olanzapina en el cambio de la puntuación de la escala PANSS total. *p <0,001 frente valores basales; †p <0,04 frente a olanzapina; análisis UOA. Cornblatt et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5(suppl 1):S185. Cornblatt B, Kern RS, Carson WH, et al. Neurocognitive effects of aripiprazole versus olanzapine in stable psychosis. Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5(suppl 1):S185.

64 GUÍA NICE PARA EL CAMBIO A ARIPIPRAZOL EN PACIENTES TRATADOS CON RISPERIDONA, OLANZAPINA, TIORIDAZINA O HALOPERIDOL No se han reportado problemas al utilizar cualquiera de los métodos siguiente: Inicio inmediato con Aripiprazol 15mg/día y retirada brusca del anterior antipsicótico. Inicio inmediato con Aripiprazol 15mg/día y retirada del anterior antipsicótico en un periodo de dos semanas. Inicio con Aripiprazol a 10mg/día titulando hasta 30mg mientras retira el anterior antipsicótico en un periodo de 2 semanas Approved by HFTDTC: March 2009 Review date: March 2012 Approved by HERPC Nov 2009

65 Cruce de muy lento de 4 semanas
CAMBIO A ARIPIPRAZOL EN PACIENTES TRATADOS CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Cruce de 3 – 4 semanas por riesgo de síntomas de abstinencia asociados con el bloqueo colinérgico, histaminérgico y alfa-1. Cruce de muy lento de 4 semanas por riesgo de síntomas de abstinencia asociados con el bloqueo colinérgico, histaminérgico y alfa-1. Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing,and switching of antipsychotics, 2010, European Psychiatry, 25, S12-S21.

66 Reducción media de peso = 2,55 ± 1,5 kg (p<0,001)
La reducción de peso fue superior en pacientes con esquizofrenia (-2,67 kg) que en los pacientes con trastorno esquizoafectivo (-2,18 kg) (p<0,022). La reducción más significativa (-2,74 kg) fue en los pacientes tratados previamente con olanzapina (p<0,001)

67 CAMBIOS ENDOCRINO METABÓLICOS ESPERADOS TRAS LA SUSTITUCIÓN DE ANTISICÓTICOS POR ARIPIPRAZOL
PESO LÍPIDOS PROLACTINA Aps convencional Olanzapine Quetiapina Risperidona Ziprasidona Buckley PF, Correll CU. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl 1:4-17.

68 ARIPIPRAZOL INYECTABLE DE LARGA DURACIÓN
Farmacocinética/ farmacodinámica del Abilify Maintena: Área bajo la curva oral Vs LAI Posible racional de la experiencia clínica: mejoría a partir del 4º mes, posibilidad de reducción de dosis a partir del 7º-8º mes, “el mito de la dosis única (multipacientes, multidosis)” Posible riesgo entre el 3-4º mes?? Implicaciones clínicas de la tmax de deltoides vs glúteo?? Tiempo hasta concentración mínima eficaz de Glúteo vs Deltoides? (Abilify Maintena vs Xeplion) Comportamiento uso Abilify IM + Abilify Maintena

69 NECESIDAD DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA
En los trastornos crónicos, como es la esquizofrenia, resulta muy interesante obtener un efecto prolongado, Para que El número de dosis necesarias se reduzca al mínimo, Disminuyan las fluctuaciones de niveles del fármaco Se proporcione una mayor comodidad al paciente que facilite la adherencia al tratamiento. La formulación de Abilify Maintena en microcristales, tras su inyección en el músculo, libera el principio activo de forma muy lenta y prolongada, lo que permite su administración cada 28 días.

70 OBJETIVOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA
tres objetivos principales: 1º reducir el número de dosis necesarias a una administración mensual 2º reducir la variabilidad interindividual 3º obtener una concentración terapéutica lo más estable posible dentro del margen terapéutico (entre 100 y 500 ng/ml según seha determinado con la experiencia clínica con Abilify oral).

71 FARMACOCINÉTICA COMPARADA DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA TRAS DOSIS PREVIA ACTIVA VS ARIPIPRAZOL ORAL Abilify oral 30 mg: el 25 % de los pacientes sufren el riesgo de presentar una concentración plasmática que sobrepase el intervalo terapéutico. Abilify oral 10 mg: solo el 50 % de los pacientes presentan concentraciones plasmáticas dentro del rango terapéutico. ABILIFY MAINTENA SE ENCUENTRADENTRO DE LOS LÍMITES DEL MARGEN TERAPÉUTICO DURANTE LOS 28 DÍAS

72 SIMULACIÓN FARMACOCINÉTICA DE ARIPIPRAZOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA (400 MG) VS ARIPIPRAZOL ORAL (10 Y 30 MG) Concentración plasmática de aripiprazol de liberación prologada dentro del margen terapéutico para el 90% de los pacientes. Como media, Dentro de los 7 días después de iniciado el tratamiento se alcanzan concentraciones terapéuticas de aripiprazol. Durante los 28 días los niveles plasmáticos presentan muy bajas fluctuaciones de un día a otro Cmin Cmax

73 Aripiprazol LAI 200 mg se encuentra por debajo del margen terapéutico

74 Relación de antipsicóticos como sustratos o inhibidores del CYP450
(substrato);  (inhibidor). CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 Clorpromazina    Clopentixol  Flufenazina  Haloperidol     Levomepromazina  Loxapina  Perfenazina   Tioridazina   Tiotixeno  Amisulpride Clozapina    Olanzapina   Risperidona  Quetiapina   Ziprasidona  Aripiprazol   Paliperidona ======================= Álamo, F. López-Muñóz, JA. Guerra. Psicofármacos antipsicóticos. En Tratado de terapéutica psiquiátrica. Ed. Nature Publishing Group. Ed A. Chinchilla. 4: E. Cuenca, F. López-Muñóz, C. Álamo. Interacciones farmacológicas. En tratado de Psiquiatría. Ed Vallejo y Leal. Ars Médica. Voll II:

75 CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS
inicial Preocupación actual Aumento De Peso Diabetes Efectos adversos Neurológicos: E. Extrapiramidales Discinesia Tardía Hiper- glicemia E.A SCV Resistencia Insulina Peso Resist. Insulina Dis- lipemia EEP QTc Dislipemia Espacio QTc E.A SCV Hiper- glicemia

76 Hospital Universitario
Prevalencia del Síndrome Endocrino Metabólico en pacientes crónicos diagnosticados de esquizofrenia Suecia : 34,6% (ATP III) Canadá: hombre 42,6% Mujeres 48,5% (Criterios ATP III) Hägg S et al., Int Clin Psychopharmacol. 2006;21(2):93-8. Belgica: 28,4% (ATP III) 36% (International Diabetes Federation) Cohn T, Can J Psychiatry. 2004;49(11): De Hert MA et al., Schizophr Res ;83(1):87-93. Estudio Catie: hombres 36,6% Mujeres 54,2% (Criterios ATP III) Hospital Universitario de Gran Canaria: 36% (ATP III) McEvoy JP et al., Schizophr Res ;80(1):19-32. Sánchez-Araña T. Actas Esp Psiquiatr 2007;35(6): Brasil: Mujeres 43,6% Hombres 20,8% Ribeiro PJ, Lopes F. Rev Bras Psiquiatr , 29 (4),

77 Antipsicótico Atípico Inhibición secreción de INSULINA (M3)
FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO POR ANTIPSICÓTICOS Risperidona Quetiapina Antipsicótico Atípico Olanzapina Inhibición secreción de INSULINA (M3) M Clozapina Aumento apetito Hidrocarbonados Aumento peso Somnolencia H1 Aumento de peso (5HT2C) 5HT2c Ansiolítico Antidepresivo Disminución Peso 5HT1a Ziprasidona Aripiprazol

78 AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de Stahl et al. 2009)
MUERTE PREMATURA M3 APS TRIGLICERIDOS HDL EVENTOS CARDIO-VASCULARES X PRE-DIABETES RESISTENCIA A LA INSULINA M3 APS APETITO Y PESO DIABETES VL M3 FRACASO CELULAS b H1 5HT2C OBESIDAD IMC (30kG/m2) RIESGO METABÓLICO VO HIPER-INSULINEMIA Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179 AVCM

79 RIESGO CARDIOMETABÓLICO DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Aumento de peso Dislipemia Diabetes tipo2 Olanzapina ALTO Clozapina Risperidona MODERADO BAJO A MODEERADO BAJO Paliperidona Quetiapina BAJO A MODERADO Ziprasidona Aripiprazol Asenapina DESCONOCIDO Church jm ET AL. Assessment and Management of Atypical Antipsychotic-Induced Metabolic Abnormalities - See more at: US Pharm. 2010;35(11):41-48. 

80 CONCEPTO DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
Agonistas parciales del R-D2 El perfil receptorial de aripiprazol es diferente del de los antipsicóticos clásicos y atípicos. A concentraciones terapéuticas, se comporta como un agonista parcial de RD2 y RD3 tanto pre como postsinápticos. Como agonista parcial, Aripiprazol se fija (con alta afinidad) a estos receptores y los estimula (actividad intrínseca), aunque solo un 25% de lo que lo hace el agonista puro dopamina. Por ello, en la esquizofrenia, en la vía mesolímbica hiperdopaminérgica, el aripiprazol solo produciría el 25% de actividad intrínseca de la dopamina , por lo que frente al 100% de actividad de la dopamina se comportaría como un antagonista aliviando la sintomatología positiva. Además, aripiprazol actúa como agonista sobre autorreceptores presinápticos D2/D3, por lo que disminuye la síntesis y liberación de dopamina mesolímbica. Se postula que estos efectos presinápticos son más importantes que el antagonismo parcial postsináptico y ambos mejorarían los síntomas positivos. Por otra parte, en un estado de hipodopaminergia, como sucede en la vía mesocortical, Aripiprazol se comporta como un agonista, ya que aporta mayor actividad que la carente dopamina, por lo que mejoraría la sintomatología negativa y cognitiva de la esquizofrenia. Este hecho diferencia al aripiprazol de otros antipsicóticos que bloquean de forma indiscriminada los R-D2. La acción como agonista parcial de R-5HT1A parece también influir de forma positiva en los efectos terapéuticos del aripiprazol en especial en la sintomatología negativa y afectiva. A concentraciones algo más elevadas, se fija como antagonista a receptores 5HT2A y como agonista parcial sobre los R-5HT2C, mientras que a concentraciones difíciles de alcanzar con dosis terapéuticas, aripiprazol se fija como antagonista a los R-5HT7, R-D4, R-D5, R-H1 y alfa-1 adrenérgicos, lo que probablemente no tiene traducción clínica. Alamo C, García-García P, López-Muñox F. Aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia. Revisión del farmaco: características farmacológicas de aripiprazol. Drugs in context. 2013; 9-12.

81

82 DA 5HT2 GLU a7

83 RECEPTORES AMPA Y RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO COMO DIANAS TERAPÉUTICAS
MODULADORES RECEPTOR GLU-M LY (Lilly) (fase clínica ansiedad y tabaquismo) Antagoniza efectos PCP Análogos fluorados (Taisho) Antagoniza metanfetamina LY agonist for mGlu2/3 LILLY continues to develop and has begun a trial of 870 patients that is scheduled to be completed in January 2009 Glu AMPA NMDA MTB-I Neurona Postsináptica MTB-II Célula Glial TAE-1 TAE-2 TGli-1 Neurona Presináptica TAE-3 KAINATO MTB-II y III Glu Glu Glu Gli Gli Gli

84 MODULADOR DE RECEPTORES METABOTRÓPICOS GLU GLUTAMATO
LA GRAN DECEPCIÓN. LY MODULADOR DE RECEPTORES METABOTRÓPICOS GLU GLUTAMATO

85 Roche ha comunicado hoy que dos estudios de fase III para evaluar la bitopertin en adultos con síntomas esquizofrénicos persistentes predominantemente negativos no mostraron eficacia en las variables principales de valoración, basadas en la puntuación de los síntomas negativos en la escala PANSS de síntomas positivos y negativos.

86 ¡¡MUCHAS GRACIAS!!