Aminoglucósidos.

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1 Aminoglucósidos

2 Los aminoglucósidos son productos naturales o derivados semisintéticos de compuestos producidos por diversos actinomicetos del suelo. Se introdujeron en la practica clínica en 1943 con la estreptomicina derivada del estretomyces griseus , posteriormente de otros stretomyces se obtuvieron neomicina (1949), paramomicina (1956), kanamicina (1957), tobramicina (1967). Historia

3 Dibekacina (1971) y amikacina (1972) son aminoglucósidos semisintéticos que se obtuvieron por modificaciones de la molécula de kanamicina. Gentamicina (1958) y sisomicina (1976) se obtuvieron de especies del género micromonospora. Netilmicina (1978) es un derivado semisintético de la sisomicina. Historia (2)

4 Constan de 2 ó mas aminoazúcares unidos en enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa o aminociclitol que generalmente está en posición central. Esta hexosa es estreptidina en la estreptomicina y 2- desoxiestreptamina en los otros aminogñucósidos. Las familias de aminoglucósidos se distinguen por los aminoazúcares insertados en la hexosa. Estructura química

5 a) Familia de la Neomicina: A ella pertenecen la Neomicina B y la Paramomicina. Esta familia tiene 3 aminoazúcares unidos a la hexosa. b) Familia de la Kanamicina: Kanamicina A y B, Amikacina y Tobramicina. Esta familia tiene 2 aminoazúcares unidos a la hexosa. Estructura química (2)

6 c) Familia de la Gentamicina: Gentamicina C1, C1a, C2, Sisomicina, Netilmicina. Tiene 3 aminoazúcares distintos unidos al núcleo de hexosa. d) El núcleo de hexosa en la estreptomicina no está situado en posición central. Estructura química (3)

7 Los aminoglucósidos se difunden por conductos acuosos formados por proteasas de porina en la membrana externa de las bacterias gram negativas y entran en el espacio periplásmico. El transporte de ellos por la membrana citoplasmática interna depende del transporte de electrones que es dependiente de energía y es bloqueado o inhibido por cationes bivalentes como calcio y magnesio, hiperosmolaridad, ph bajo y condiciones anaerobias. Mecanismo de acción (2)

8 Por lo tanto la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos se reduce mucho en:
Entornos anaerobios de abcesos. Orina ácida hiperosmolar. Después que los aminoglucósidos entran en la célula se unen de manera irreversible a la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano. Mecanismo de acción (3)

9 Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica y causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas algunas de las cuales son proteínas de membrana lo que provoca alteraciones de la permeabilidad y una mayor estimulación del transporte de aminoglucósidos ( esta fase de transporte también es dependiente de energía) . Además de inhibición de la síntesis proteica los aminoglucósidos producen: Mecanismo de acción (4)

10 Mecanismo de acción (5) Compromiso de la respiración celular.
Inhibición de la síntesis de DNA y RNA. Daño de la membrana plasmática originando un deterioro progresivo de la misma con salida de componentes intracelulares, alteraciones del metabolismo y finalmente muerte celular. Los sitios de unión de genta, kana y tobra son diferentes a los de estrepto por lo que no se observa reacción cruzada entre ellos. Mecanismo de acción (5)

11 Mecanismo de acción (6)

12 Resistencia microbiana a los aminoglucósidos
Existen varios mecanismos por los cuales las bacterias pueden ser resistentes a estos antibióticos, ellos son: Falta de penetración intracelular del antibiótico. Este mecanismo tiene poca importancia clínica y ocurre por alteración de los sistemas de transporte dependiente de energía. Como el transporte de estos antibióticos a través de la membrana citoplasmática es un proceso dependiente de energía, las bacterias anaerobias así como las facultativas Resistencia microbiana a los aminoglucósidos

13 Resistencia microbiana (2)
cuando se desarrollan en condiciones anaerobias son resistentes a estos antibióticos. Este mecanismo produce resistencia cruzada para todos los aminoglucósidos. Se ha visto por alteraciones a nivel de la membrana externa en el caso de la pseudomona aeruginosa. Resistencia microbiana (2)

14 Resistencia microbiana (3)
2. Inactivación del fármaco por las enzimas microbianas. En términos clínicos la inactivación del fármaco es el mecanismo más frecuente de resistencia microbiana adquirida a estos antibióticos, esto se logra a través de enzimas inactivadoras que modifican la estructura químíca del fármaco y reducen su actividad antimicrobiana. Estas enzimas pueden ser acetilasas, adenilasas y fosfatasas.. Los genes que codifican estas enzimas se encuentran en plásmidos lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria.. Resistencia microbiana (3)

15 Resistencia microbina (4)
La amikacina solamente responde a algunas de estas enzimas inactivadoras por lo que muchas cepas resistentes a otros aminoglucósidos tienden a ser susceptibles a la amikacina. 3. Alteración de los sitios de unión a los ribosomas de los aminoglucósidos. El mecanismo de alteración de los sitios de unión tiene una relevancia cliníca pequeña, es poco frecuente, no es transferible y afecta a la estreptomicina. Resistencia microbina (4)

16 Se absorben mal por el tubo digestivo, por ser cationes fuertemente polares., aunque existen preparados orales de neomicina, paramomicina y kanamicina con indicaciones específicas. Su absorción es buena a partir del peritoneo, cavidad pleural, las articulaciones y la piel exenta de revestimiento epidérmico. No deben instilarse en estas cavidades corporales con superficies serosas porque se produce una rápida absorción de los mismos y bloqueo neuromuscular. Farmacocinética (1)

17 Cuando se aplican por vía tópica por períodos prolongados de tiempo en heridas grandes, quemaduras o úlceras cutáneas puede presentarse intoxicación, sobre todo si hay insuficiencia renal. No se absorben por vía tópica si la piel no está inflamada. Farmacocinética (2)

18 Todos se absorben bien desde los sitios de inyección intramuscular alacanzándose iguales concentraciones que cuando se administran por vía EV. Por vía IM se alcanzan concentraciones séricas en 30 – 90 minutos y por vía EV en 30 minutos. La absorción disminuye en pacientes con shock, insuficiencia cardiaca congestiva y otros estados de hipoperfusión. Administrados por inhalación se obtiene buenas concentraciones en el esputo. Farmacocinética (3)

19 Se distribuyen adecuadamente en el líquido extracelular, excepto en el humor vítreo, LCR, secreciones respiratorias y la bilis ( especialmente en caso de obstrucción biliar). Atraviesan la placenta. Y cuando se administran en el tercer trimestre del embarazo se acumulan en el líquido amniótico y espacio rxtracelular fetal produciéndole oto o nefrotoxicidad al feto. No pasan la barrera hematoencefálica. Mala penetración en próstata. Escasa unión a las proteínas plasmáticas ( 10%) excepto la estreptomicina ( 35%) . Farmacocinética (4)

20 Farmacocinética (5) No se metabolizan.
Semivida con función renal normal de 2 – 3 horas , en anuria 50 – 100 o más horas, por lo que en la insuficiencia renal hay que modificar las dosis y el intervalo de administración. No se distribuyen bien en el tejido adiposo , lo cual debe ser tomado en cuenta cuando vamos a administrarlos a pacientes obesos. Farmacocinética (5)

21 Las concentraciones de ellos en secreciones y tejidos son bajas excepto en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del oído interno donde alcanzan grandes concentraciones siendo probable que esto sea la causa de la ototoxicidad y nefrotoxicidad de estos compuestos. Se excretan casi por completo por vía renal mediante filtración glomerular, por lo que en pacientes con insuficiencia renal su semivida está aumentada. Tienen eliminación retardada durante semanas.. Pueden eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal. Farmacocinética (6)

22 Pueden ser inactivados por algunas penicilinas por lo que no deben mezclarse en solución.
Pueden prolongar su semivida en el recién nacido por lo que es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas de ellos durante el tratamiento en los recién nacidos. Su depuración se incrementa y su semivida se reduce en los pacientes quemados y con fibrosis quística, por lo que estos pacientes necesitan dosis más altas de estos medicamentos. Farmacocinética (7)

23 La forma preferida de administración de los aminoglucósidos es en dosis altas a intervalos prolongados, Cuando se administran con un fármaco que tenga actividad sobre la pared celular se prefiere la administración de dosis múltiples al día. Se administran generalmente por vía EV, pero tienen otras formas de administración como IM, orales, tópicas e inhalatorias. Farmacocinética (8)

24 Espectro antibacteriano
La actividad antibacteriana de los aminoglucósidos está dirigida sobre todo contra bacilos gram negativos aerobios como: E. Coli, Pseudomonas, H. influenzae, Klebsiella neumoniae, Serratia, Citrobacter freundi, Proteus , Providencia stuartil, Enterococos fecalis. También actúan sobre algunas bacilos no fermentadores nosocomiales. Tienen actividad frente a las micobacterias incluyendo el complejo avium.. Espectro antibacteriano

25 Espectro antibacteriano (2)
Tienen menor actividad frente a bacterias gram positivas como algunas cepas de estafilococos y estreptococo viridans. Espectro antibacteriano (2)

26 Se usan para tratar infecciones graves intrahospitalarias y las causadas por gérmenes gram negativos, micobacterias y enterococos. Usualmente se usan combinados con otros antibióticos como beta lactámicos o glicopéptidos. Sólo se usan en monoterapia en la sepsis urinaria, peste y tularemia. Usos clínicos (1)

27 Usos clinicos (2) 1. Kanamicina.
Se usa poco porque al igual que la estreptomicina tiene un espectro de acción más reducido que los otros y es también uno de los más tóxicos.. No debe usarse en infecciones por serratia o pseudomona aeruginosa. Se usa como tratamiento profiláctico oral complementario en la encefalopatía hepática a dosis de 4 – 6 g/día por 36 – 72 horas. Se puede dar hasta 12 g/día. Usos clinicos (2)

28 Dosis de carga: 7,5 mg/kg Dosis de mantenimiento: 7,5 mg/kg/cada 12 horas Vías: oral y parenteral.
Usos terapeúticos (3)

29 2. Tobramicina y gentamicina
2. Tobramicina y gentamicina. La Tobra y la Genta tienen una actividad similar contra la mayor parte de los bacilos gram negativos, aunque la Tobra es más activa frente a P. aeruginosa , algunas especies del género proteus y acinetobacter spp en tanto que la Genta suele tener mayor actividad frente a serratia. Los bacilos gram negativos resistentes a la genta también los son a la tobra. Usos clínicos (4)

30 Usos clínicos (5) Gentamicina
Infecciones de vías urinarias bajas no complicadas ( aquí se usa en monoterapia). Pacientes graves con pielonefritis sola o asociada a un beta lactámico, una vez se determine la sensibilidad a los antibióticos se suspenderá si el microorganismo es sensible a antibióticos menos tóxicos. Neumonía intrahospitalaria asociada a un beta lactámico, una vez que se establece que el beta lactámico tiene actividad contra el microorganismo causal se suspende el aminoglucósido. Usos clínicos (5)

31 Peritonitis asociada a dialisis peritoneal, se diluye el aminoglucósido en el líquido de diálisis a dosis de 4-8 mg/l. Además hay que administrar el fármaco por vía EV ó IM.. Endocarditis bacteriana por estreptococo viridans, enterococos fecalis, estafilococo spp, corynebacterium spp. Se usa combinada con un beta lactámico o glucopéptido. Profilaxis de endocarditis infecciosa asociada a ampicillin. Usos clinicos (6)

32 Usos clínicos (7) Peste. Tularemia.
Brucelosis asociada a tetraciclina. Lysteria asociada a ampicillin. Infecciones intrahospitalarias causadas por enterobacterias , pseusomona aeruginosa asociada a un beta lactámico antipseudomónico. Usos clínicos (7)

33 Dosis de carga; 2 mg/kg Dosis de mantenimiento; 1,7mg/kg Dosis cuando se usa en monodosis: 5 mg/kg Vías:EV. IM, oftálmica y tópica. Usos clínicos (8)

34 Usos clínicos (9) Tobramicina
a) Dosis la misma de la gentamicina, excepto la de mantenimiento que es 2 mg/kg. b) Vías: IM, EV, inhalatoria, oftálmica. c) Indicaciones: Las mismas de la gentamicina . Ella tiene mayor actividad sobre pseudomona aeruginosa y poca sobre los enterococos. No tiene actividad sobre las micobacterias Generalmente se usa asociada a un antibiótico beta lactámico antipseudomónico. Usos clínicos (9)

35 Usos clínicos (10) 4. Amikacina.
El espectro de este aminoglucósido es el más amplio del grupo, siendo activa frente a cepas resistentes a otros aminoglucósidos. Puede administrarse por vía IM ó EV. No es metabolizada por casi ninguna de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos. Usos clínicos (10)

36 Infecciones intrahospitalarias y extrahospitalarias producidas por bacilos gram negativos aerobios como serratia, proteus, pseudomona aeuroginosa, klebsiella, enterobacter y e. coli resistentes a otros aminoglucósidos o en enfermos inmunodeprimidos. Infecciones por micobacterium TB, y micobacetrias atipícas incluyendo el complejo de micobacterium avium y ciertas micobacterias de rápido crecimiento. Infecciones diseminadas por micobacterias atipícas en pacientes con SIDA. Usos clínicos (11)

37 Usos clínicos (12) Infecciones por nocardia asteroides.
Infecciones en pacientes neutropénicos febriles asociada a ceftazidime. Dosis de carga:7,5mg/kg Dois de mantenimiento: 7,5mg/kg/cada 12 horas Dosis en monoterapia: 15mg/kg Usos clínicos (12)

38 Usos clínicos (13) Son resistentes a ella: Cepas de acinetobacter.
Cepas de providencia y flavobacter. Cepas de pseudomonas distintas a la pseudomona aeruginosa. Enterococos ( poca actividad) Usos clínicos (13)

39 Usos clínicos (14) 5. Netilmicina
Es el aminoglucósido más recientemente introducido en el mercado. Es similar a la tobra y genta en cuanto a dosis y propiedades farmacocinéticas y espectro antibacteriano, aunque suele ser activa frente algunas cepas de enterobacterias resistentes a otros aminoglucósidos porque el sitio de fijación para que las enzimas bacterianas la metabolicen está parcialmente oculto. Es más activa frente a pseudomona aeruginosa. No es metabolizado por casi ninguna de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos al igual que la amikacina. Usos clínicos (14)

40 Se usa en infecciones graves debidas a enterobacterias susceptibles y otros bacilos gram negativos aerobios. Infecciones urinarias complicadas. Dosis: Las mismas de la genta y tobra. Vías IM, EV. Usos clínicos (15)

41 Usos clínicos (16) 6. Estreptomicina
Se usa poco porque tiene menos actividad que otros miembros del grupo. Indicaciones: TB. Constituye un fármaco de segunda opción en el tratamiento de esta enfermedad y se usa asociado a otros fármacos antituberculosos. Brucelosis combinada con tetraciclina o doxiciclina. Infecciones por sptreptococos combinada con una penicilina. Usos clínicos (16)

42 Tularemia: 1 – 2 gramos ( 15-25mg/kg/día) en dosis fraccionadas por 10 – 14 días.
Peste: 2 g / día divididas en 2 dosis por 10 días. Endocarditis infecciosa por enterococos spp resistente a gentamicina asociada a vancomicina. Dosis cuando se usa en monoterapia; 6 mg/kg Usos clínicos (17)

43 Usos clínicos (18) 7. Neomicina
Se administra por vía tópica y oral, no se usa por vía parenteral por su elevada ototoxicidad. Especies sensibles: Gram negativos( klebsiella pneumoniae, enterobacter aerogenes, proteus vulgaris,). Gram positivos: S. aureus, E. faecalis, Se usa de forma tópica en infecciones de piel y mucosas causadas por microorganismos sensible a ella, como infecciones por quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis infectadas. Usos clínicos (18)

44 Usos clinicos (19) Preparación intestinal para cirugía.
Encefalopatía hepática: 4 – 12 gramos en dosis fraccionadas por vía oral en pacientes con función renal normal. Irrigación de la vejiga conjuntamente con polimixin B. Usos clinicos (19)

45 Usos clinicos (20) 8. Paramomicina
Se administra por vía oral en el tratamiento de las siguientes enfermedades. Coadyuvante en el tratamiento del coma hepático porque disminuye las bacterias formadoras de amoníaco a dosis de 4g/día divididas en 2-4 dosis por 5 – 6 días. Amebiasis: mg/kg/día repartidos en 3 dosis por 10 días. Usos clinicos (20)

46 Usos clínicos (21) Teniasis: adultos: 4g . niños>15 kg: 1,5g.
30 – 50 kg . 3 g, administrada en una toma Disentería bacilar mg/kg/día divididas en 2 – 4 tomas por 7 días. Usos clínicos (21)

47 Usos clínicos (22) Dónde no se usan los aminoglucósidos en monodosis:
Endocarditis infecciosa estreptocócica o enterocócica. Embarazadas. Niños. Pacientes neutropénicospacientes Pacientes con insuficiencia renal avanzada con depuración de creatinina < 30ml/min. Usos clínicos (22)

48 Reacciones secundarias (1)
Ototoxicidad. En su mayor parte es irreversible ella provoca hipoacusia bilateral irreversible para los sonidos de alta frecuencia e hipofunción vestibular temporal. Si bien todos los aminoglucósidos afectan la función coclear y vestibular hay cierta toxicidad preferente. La estreptomicina y la gentamicina producen sobre todo efectos vestibulares, en tanto que la amika, kana y neomicina afectan en forma principal la función auditiva. La tobramicina afecta a ambas de igual manera. Reacciones secundarias (1)

49 Reacciones secundarias (2)
Debido a que los síntomas iniciales son reversibles los enfermos que reciben dosis altas o ciclos prolongados de aminoglucósidos deben vigilarse rigurosamente por si presentan ototoxicidad. Sin embargo, la hipoacusia puede aparecer varias semanas después de suspendido el tratamiento. Entre los síntomas de toxicidad coclear tenemos como primero un acúfeno agudo que puede persistir desde varios días a 2 semanas después de interrumpir el tratamiento, si no se suspende el tratamiento después aparecen las alteraciones auditivas. Reacciones secundarias (2)

50 Reacciones secundarias (3)
Síntomas de toxicidad vestibular: cefalea, naúseas, vómitos, dificultades en el equilibrio, vértigo en la posición erguida, imposibilidad para percibir la terminación del movimiento y dificultades para sentarse o ponerse de pie sin indicaciones visuales., nistagmo. Estas manifestaciones son reversibles y a veces se necesitan de 12 – 18 meses para restablecerse y la mayoría de los pacientes queda concierto daño permanente. Existe mayor riesgo de ototoxicidad cuando se asocian a ácido etacrínico.. Reacciones secundarias (3)

51 Reacciones secundarias (3)
2. Nefrotoxicidad. Es reversible en su etapa inicial. La manifestación inicial de esta lesión es la excreción de enzimas del borde en cepillo de los túbulos renales, después de varios días aparece un defecto en la capacidad de concentración renal, proteinuria leve y la aparición de cilindros hialinos y granulosos, varios días después se reduce la tasa de filtración glomerular y se incrementa levemente la creatinina plasmática. Pocas veces se produce necrosis tubular aguda grave. Reacciones secundarias (3)

52 Reacciones secundarias (4)
Existen varios factores que influyen para que se produzca la nefrotoxicidad: Ciclos de tratamiento prolongado porque se administra mayor cantidad del fármaco. Administración continua es más nefrotóxica que la administración intermitente . La administración intermitente es más nefrotóxica que cuando se administra en una dosis diaria. Edad avanzada. Reacciones secundarias (4)

53 Reacciones secundarias (5)
Hepatopatías. Diabetes mellitus. Choque séptico La neomicina es la más nefrotóxica y la estreptomicina la menos. Reacciones secundarias (5)

54 Reacciones secundarias (6)
3. Bloqueo neuromuscular agudo Se produce cuando se alcanzan concentraciones muy altas de los aminoglucósidos en la placa motriz por.: Administración rápida por vía EV. Absorción rápida por la administración de altas concentraciones .después de la instilación intrapleural o intraperitoneal . La mayor parte de los episodios se ha presentado en relación con la anestesia o la administración de otros bloqueadores neuromusculares. Reacciones secundarias (6)

55 Reacciones secundarias (7)
Esta complicación se produce por inhibición de la liberación de acetilcolina a nivel presináptico y por bloqueo de receptores colinérgicos postsinápticos. Se trata con la administración EV de una sal de calcio. Es potenciado por la miastenia gravis, toxina botulínica y magnesio. Los aminoglucósidos que producen más bloqueo en orden de más a menos son: : neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina Reacciones secundarias (7)

56 Reacciones secundarias (8)
. 4. Reacciones alérgicas son raras, excepto con la neomicina que puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad sobre todo exantemas cuando se administra por vía tópica. 5. Molestias gastrointestinales y hasta un SMA cuando se administran por vía oral de forma crónica. ( neomicina) 6. Disfunción del nervio óptico que comprende escotomas por crecimiento del punto ciego producida por la estreptomicina. 7. Neuritis periférica también producida por la estreptomicina. Reacciones secundarias (8)

57 Embarazadas excepto en infecciones graves que no responden a otros antibióticos o en casos de hipersensibilidad a otros antibióticos., pueden provocar oto o nefrotoxicidad en el feto. Miastenia gravis constituye una contraindicación absoluta. En ancianos, pacientes con insuficiencia renal y pacientes recientemente anestesiados deben usarse con precaución. Contraindicaciones

58 Interacciones medicamentosas (1)
Furosemida, ácido etacríncio, vancomicina, cisplatino, ciclosporina, IECA aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos. El ácido estacríncio también potencia la ototoxicidad. Los anticoagulantes orales administrados junto a kanamicina o neomicina oral aumenta el efecto de los anticoagulantes por reducción de la síntesis de vitamina K. Interacciones medicamentosas (1)

59 Ajuste de dosis en pacientes con IR.
Nombre Dosis mg/kg Intervalo si depuración de creatinina >50ml/min Si depuración de creatinina está entre 10 – 50ml/min Si depuración de creatinina < 10ml/min Gentamicina 1,5 igual 12 – 24 h 24 – 48 h Amikacina 5 – 7,5 12 horas 24 horas Estrepto 0,5 -1 24 – 72 horas 72 – 96 h Tobramicina Igual 12 – 24 horas Netilmicina 1,3 -2,2 Ajuste de dosis en pacientes con IR.

60 Interacciones medicamentosas (2)
Tienen efecto sinérgico con los beta lactámicos, aunque no deben administrarse en el mismo líquido de infusión. Los bloqueadores neuromusculares potencian su toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se administran a pacientes que etán recibiendo sulfato de magnesio hay peligro de causar paro respiratorio. La neomicina perturba la absorción de la digoxina. Interacciones medicamentosas (2)