Alteraciones morfológicas de los hematíes.

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1 Alteraciones morfológicas de los hematíes.
Servicio de análisis clínicos. Hospital Virgen de los Lirios. Alcoy-Alicante. Médico: José Soler Díaz. Octubre de 2015

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4 Aunque estas funciones del bazo son importantes para el organismo, no es un órgano vital y, a veces, puede ser extirpado (esplecnotomía). Por ejemplo, en algunas formas de anemia hemolítica extrema, el bazo destruye hematíes a una velocidad anormalmente rápida, siendo necesario extirpar este órgano para evitar la muerte del paciente.

5 Anemia hemolítica. La anemia hemolítica es un grupo de trastornos hemolíticos (intravasculares o extravasculares), que causan la disminución de la masa de glóbulos rojos sanguíneos. A diferencia de anemias no hemolíticas (por déficit de hierro por ejemplo), en las anemias hemolíticas la vida media de los glóbulos rojos en sangre periférica (normal entre 90 y 120 días) está acortada. - La médula ósea eritropoyética, en un intento de mantener la producción de eritrocitos prematuramente destruidos, presenta una considerable hiperplasia. En el frotis sanguíneo, se observa policromasia (variación de color de los glóbulos rojos) por aumento del número de reticulocitos. - Raramente se ven eritroblastos u otros precursores eritrocíticos en la periferia. En el plasma, el aumento de la fracción libre de la bilirrubina (BrbI) y de la LDH de origen eritrocitario son característicos. La haptoglobina (proteína hepática de transporte de la fracción proteica de la hemoglobina) está disminuida por aclaramiento en el sistema fagocítico-mononuclear. Si la hemólisis es EXTRAVASCULAR, la destrucción de los glóbulos rojos ocurre principalmente en los sinusoides venosos del bazo y otros órganos. Este tipo de mecanismo no presenta hemoglobinuria y la prueba de Coombs directa es negativa (ausencia de anticuerpos anti-glóbulo rojo). Si la hemólisis es INTRAVASCULAR, la destrucción de los eritrocitos ocurre principalmente dentro de los vasos sanguíneos. Este tipo de mecanismo presenta hemoglobinuria (reacción positiva para sangre en la tira reactiva de orina) y hemosiderinuria, y la prueba de Coombs directa es positiva (presencia de anticuerpos anti-glóbulo rojo).

6 Anemia hemolítica. Desde el punto de vista anatómico, se definen claramente 3 tipos de defectos posibles en el eritrocito : Tipo A.- Defecto molecular en el interior de la célula (hemoglobinopatías, talasemia, enzimopatías).   Tipo B.-Defecto a nivel de la estructura de la membrana celular (esferocitosis, defectos de otras proteínas estructurales, etc.). Tipo C.- Defecto en el medioambiente celular (presencia de anticuerpos o trauma físico). Las anemias hemolíticas con producción de anticuerpos anti-glóbulo rojo se denominan anemias hemolíticas autoinmunes (Coombs directo +). Éstas pueden ser idiopáticas (de causa desconocida) en el 20-40% o secundarias a otras enfermedades hematológicas y no hematológicas en el 60-80% de los casos. COOMBS DIRECTO +  Haptoglobina hepatica sérica por formación de complejos de hemoglobina libre-haptoglobina.  Bilirrubina total e indirecta séricas por destrucción hemoglobina.  LDH sérica.  Reticulocitos en sangre periférica. LISIS INTRAVASC ULAR

7 Introducción. A continuación se describen las ALTERACIONES MORFOLÓGICAS más relevantes de la SERIE ERITROIDE en sangre periférica. En primer lugar describiremos las anomalías del TAMAÑO de los hematíes, así como las FORMAS eritrocitarias que se observan con mayor frecuencia en sangre periférica (SP). Se mencionan además las alteraciones de la COLORACIÓN HEMOGLOBÍNICA, tales como hipocromía, hipercromía o policromasia, y los diferentes tipos de INCLUSIONES ERITROCITARIAS. La observación de la MORFOLOGÍA ERITROCITARIA tiene un gran valor diagnóstico, especialmente en los diferentes tipos de anemias. El frotis de sangre periférica aporta información importante relativa a los defectos de la producción de eritrocitos. Como complemento a los índices eritrocitarios (VCM, HCM, CHCM), el frotis sanguíneo también revela: Variaciones de tamaño entre los hematíes (anisocitosis), y de forma (poiquilocitosis).

8 Introducción. Como parte de la evaluación, es necesario un recuento sanguíneo completo (RSC), al que también se le llama hemograma o biometría celular sanguínea, que incluya: Concentración de hemoglobina total (g/dL). Hematocrito (%). Índices eritrocitarios: Volumen corpuscular medio: VCM (fL). Hemoglobina corpuscular media: HCM (pg/cel). Concentración media de hemoglobina corpuscular por volumen de eritrocitos: CHCM (g/dL). Los índices eritrocitarios, se calculan matemáticamente, del siguiente modo: VCM: [(Hematocrito x 10) / (Recuento de Eritrocitos x 106)]. HCM: [(Hemoglobina x 10) / (Recuento de Eritrocitos x 106)]. CHCM: [(Hemoglobina x 10) / (Hematocrito ó HCM/VCM)].

9 Alteraciones del tamaño de los hematíes.
Los valores normales de los índices eritrocitarios son: VCM (80-98 fL). Valores < 80 implican microcitosis. Valores > 99 implican macrocitosis. HCM (27-34 pg/cel.). Valores < 27 implican hipocromía. Valores > 34 implican hipercromía. La única hipercromia real es la de la esfererocitosis hereditaria. CHCM (hasta 35 g/dL). Valores > 35 podrían implicar esferocitosis hereditaria (hemólisis) o presencia de aglutininas frías (calentar el tubo de sangre con EDTA, a 37 ºC en baño María, para determinar el problema). MICROCITOSIS: cuando se observa la presencia de hematíes de menor tamaño (6μm) y, por tanto menor VCM (<80fL) se informa la presencia de microcitosis. Las causas más frecuentes de microcitosis son la anemia ferropénica y las talasemias. MACROCITOSIS: cuando existe un predominio de hematíes de mayor tamaño (8-11μm) y mayor VCM (>99fL) se hace referencia al hallazgo de una macrocitosis. Puede existir macrocitosis sin anemia. La macrocitosis se observa en la anemia macrocítica y megaloblástica (VCM > 109fL), en la anemia aplásica (Hb, leucocitos y plaquetas), las anemias diseritropoyéticas congénitas o adquiridas con aumento de eritropoyesis, en las hepatopatías crónicas, en el alcoholismo, en los fumadores, etc.

10 Anisocitosis. Los contadores celulares automáticos [citómetros de flujo] ofrecen el ancho de la amplitud de distribución del volumen eritrocitario [ADE; RDWCV; RDWST]. El rango de normalidad del RDWCV es de 1 a 15%. A partir de una cifra  16% de RDWCV [excepto cuando la cifra es de 0% que implica marcada anisocitosis], entendemos que el paciente presenta anisocitosis, o heterogeneidad de las poblaciones eritrocitarias. Cuando en una extensión de SP vemos hematíes de diferentes tamaños estamos frente a una anisocitosis que puede ser moderada o severa. Es constante en pacientes politrasfundidos. Aparece, a veces, en las talasemias y en pacientes a los que se administra hierro terapéutico en casos de anemia ferropénica.

11 Ferropenia precoz  Anemia Ferropénica  Tratamiento.
Tratamiento con hierro (2-4 meses): No Anemia No Ferropenia No Anisocitosis Ferropenia precoz: Fer , otros parámetros: Normal Tratamiento con hierro (2-3 meses): Hb Normal, normocitosis, normocromía, Fe , Fer Normal Anisocitosis Anemia ferropénica: Hb , normocitosis, normomocromía, Fe Normal, Fer  Anemia: Leve  Moderada Severa Anemia ferropénica: Hb , normocitosis, hipocromía, Fe , Fer  Anisocitosis o no Tratamiento con hierro (2-3 meses): Hb Normal, normocitosis, normocromía, Fe , Fer  Anisocitosis Anemia ferropénica: Hb , microcitosis, hipocromía, Fe , Fer  Anisocitosis.. Tratamiento con hierro (2-3 meses): Hb , normocitosis, normocromía, Fe , Fer  Anisocitosis Tratamiento con hierro (2 meses): Hb , normocitosis, hipocromía, Fe , Fer  Anisocitosis Tratamiento con hierro (1 mes): Hb , microcitosis, hipocromía, Fe , Fer  Anisocitosis Anisocitosis

12 Poiquilocitosis. La variación en la forma de los hematíes en una extensión de SP se denomina poiquilocitosis. Significa un grado anormal de variación en la forma de los eritrocitos sanguíneos.

13 Esferocitosis hereditaria.
Se denominan esferocitos a los hematíes de forma esférica que han perdido su palidez central. Son frecuentes en ciertas anemias hemolíticas congénitas (esferocitosis hereditaria) o adquiridas (anemia hemolítica autoinmune). Este frotis de SP muestra múltiples esferocitos. Estas células son glóbulos rojos redondos (esféricos), pequeños, densos, hipercrómicos sin la palidez central (flechas). Esferocitosis hereditaria. La esferocitosis hereditaria o anemia esferocítica congénita es una enfermedad genética (75 % de los casos son autosómicos dominante y el otro 25 % corresponde a un patrón autosómico recesivo), que forma parte de las llamadas anemias hemolíticas, caracterizada por la producción de hematíes de forma esferoidal, por un defecto en la membrana del mismo, lo cual hace que se destruya con facilidad en el bazo. Originalmente descrita por los profesores belgas Vanlair y Masius alrededor de 1870, es la anemia hemolítica hereditaria más prevalente en la población. La esferocitosis hereditaria está causada por una variedad de mutaciones en los genes que transcriben para la espectrina (el defecto más frecuente), la ankirina (o anquirina), y otras proteínas de la membrana del hematíe. Estas proteínas son necesarias para mantener la forma normal del hematíe, que es la de un disco bicóncavo. Estos defectos de membrana disminuyen en el glóbulo rojo su elasticidad y deformabilidad características y aumenta la concentración corpuscular media de hemoglobina (CHCM>35 g/dL). Como una de las funciones del bazo es eliminar aquellos hematíes de formas anormales (que generalmente son antiguos), también destruye los esferocitos. La hemólisis de la esferocitosis hereditaria no es causada por anticuerpos hemolíticos (CD-).

14 Esferocitosis hereditaria.
Se estima que la prevalencia es de 2.2 de cada  nacidos vivos, la mayoría heredados de sus padres. Un 25 % de los casos es debido a una neomutación. Generalmente, comienza a los 5 o 6 años de edad, aunque puede presentarse en recién nacidos, de manera lenta, como una anemia crónica con ictericia (hiperbilirrubinemia no conjugada por hemólisis intravascular) y esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo). También puede cursar con palidez, fatiga, debilidad, orina oscura, dolor abdominal, fiebre, cálculos biliares. Las infecciones pueden desencadenar crisis hemolíticas y aplásicas. Mediante un análisis de sangre y la visualización de los hematíes al microscopio, se puede diagnosticar esta enfermedad. La fragilidad osmótica está característicamente elevada, esta prueba se realiza después del año de edad. La prueba de Coombs directa es generalmente negativa (–). Es también importante el fundamento de antecedentes familiares. El tratamiento depende de la evolución, a veces son necesarias transfusiones de sangre para normalizar las cifras de hematíes, otras veces es necesaria una esplenectomía (extirpación del bazo) para controlar la enfermedad. La prueba de Coombs (también conocida como prueba de antiglobulina) es un examen de sangre que se usa en inmunología y hematología. Este análisis puede detectar la presencia de anticuerpos en suero que reaccionan con antígenos en la superficie de los glóbulos rojos. Hay 2 tipos distintos de la prueba de Coombs: el directo y el indirecto. La prueba de Coombs directa detecta anticuerpos ya unidos a la superficie de los glóbulos rojos, y la prueba de Coombs indirecta detecta anticuerpos libres que pueden reaccionar in vitro con glóbulos rojos que tienen antígenos específicos.

15 La prueba de Coombs (también conocida como prueba de antiglobulina) es un examen de sangre que se usa en inmunología y hem-atología. Este análisis puede detectar la presencia de anticuerpos en su-ero que reaccionan con antígenos en la superficie de los glóbulos rojos. Hay dos tipos distintos de la prueba de Coombs: el directo y el indirecto. La prueba de Coombs directa detecta anticuerpos ya unidos a la superficie de los glóbulos rojos, y la prueba de Coombs indirecta detecta anticuerpos libres que pueden reaccionar in vitro con glóbulos rojos que tienen antígenos específicos (eritroblastosis fetal: madre suero Rh- // Feto: Rh+). CD: Esferocitosis hereditaria y talasemia negativas. Anemias hemolíticas inmunitarias positivas.

16 Esferocitosis adquirida. Anemia hemolítica autoinmune.
Son un grupo de anemias hemolíticas poco frecuentes, causadas por enfermedades autoinmunes en donde el sistema inmune ataca a los glóbulos rojos. La hemólisis puede ser intravascular (mediada por complemento) o extravascular (en el sistema reticuloendotelial por inmunidad celular). 1.- Anemia inmunohemolítica por anticuerpos calientes: suelen ser anticuerpos IgG (rara vez en combinación con IgM y IgA) que tienen la peculiaridad de activarse a la temperatura del cuerpo. Es más frecuente en mujeres adultas que en otros grupos, en enfermedades inmunes (lupus eritematoso sistémico), aunque suele ser idiopática. Los eritrocitos marcados por los autoanticuerpos (opsonización) son destruidos en el bazo por fagocitos y por activación del complemento (C3b4 y C4b), por lo que la hemólisis puede ser tanto intravascular como extravascular. La enfermedad varía de pacientes asintomáticos a sus forma más grave de hemólisis fulminante. La prueba de Coombs directa es + en más del 98% de los casos. El tratamiento de los casos leves y graves consiste en administrar glucocorticoides (por ejemplo, prednisona) y/o inmunosupresores. 2.- Anemia inmunohemolítica secundaria a fármacos: ciertos fármacos como el antihipertensivo alfametildopa forman complejos inmunogénicos (IgG) causando una hemólisis que puede ser grave. Los defectos ceden al interrumpir la administración del medicamento. El anticuerpo se detecta con la prueba de Coombs directa +.

17 Esferocitosis adquirida. Anemia hemolítica autoinmune.
Son un grupo de anemias hemolíticas poco frecuentes, causadas por enfermedades autoinmunes en donde el sistema inmune ataca a los glóbulos rojos. La hemólisis puede ser intravascular (mediada por complemento) o extravascular (en el sistema reticuloendotelial por inmunidad celular). 3.- Anemia Inmunohemolítica por Anticuerpos Fríos: que suelen ser anticuerpos IgM que tienen la peculiaridad de activarse a temperaturas menores de 37 ºC, y por ello el nombre de crioglobulinas. Aparecen secundariamente a una neoplasia (linfoma, leucemia linfoide crónica, linfadenopatía angioinmunoblástica o en respuesta a una infección (por Micoplasma pneumoniae, citomegalovirus, VIH y en la mononucleosis infecciosa). Las manifestaciones clínicas aparecen cuando el paciente se expone al frío (alimentos o bebidas frías): acrocianosis o fenómeno de Raynaud (coloración purpúrea intensa de los miembros, orejas y nariz, cuando la sangre se enfría lo suficiente como para aglutinarse en los pequeños vasos) y desaparece al calentar las partes afectadas. Ciertos anticuerpos monoclonales han sido eficaces en el tratamiento de anemias por crioaglutininas. Síntomas generales: fatiga, palidez de la piel, dificultad respiratoria, taquicardia, orina turbia, esplenomegalia, etc. Diagnóstico en general: prueba de Coombs directa o indirecta +, bilirrubina total e indirecta elevadas, LDH elevado (enzimas cuyos niveles se elevan como resultado del daño tisular), haptoglobina sérica disminuida, hemoglobina + en la orina, aumento del número absoluto reticulocitos, número de glóbulos rojos y hemoglobina bajos.

18 Eliptocitosis hereditaria.
Los eliptocitos son hematíes alargados de extremos casi simétricos y contorno regular. Suelen observarse en las eliptocitosis (enfermedades en las que existe un defecto concreto de la membrana eritrocitaria) y en otras enfermedades. También se denominan células barquillo o células cigarro. Son muy delgados y planos con la hemoglobina concentrada en ambos extremos. Con diámetro normal o mayor de μm. Se observan en anemias hipocrómicas graves (p. ej.: talasemias), anemias ferropénicas severas, hemoglobinopatías, hepatopatías, etc. Eliptocitosis hereditaria. Se denomina eliptocitosis hereditaria a una enfermedad hereditaria de la sangre que se caracterizan por que los pacientes presentan glóbulos rojos de forma elíptica en lugar de circular. Estas células se llaman eliptocitos. Los síntomas son muy variables, pero en las formas graves existe gran predisposición a la existencia de anemia hemolítica. En Europa se presentan entre 2 y 5 casos por cada habitantes. En otras regiones es mucho más frecuente, sufriéndola alrededor del 1% de la población en determinados países de África ecuatorial. Ello se debe a que este trastorno proporciona cierto grado de protección frente al paludismo. La primera descripción fue realizada en 1904; en 1932 se descubrió que era hereditaria. Investigaciones más recientes han demostrado la gran variabilidad de la enfermedad y el carácter heterogéneo de la alteración genética. La enfermedad provoca en general síntomas de carácter leve. Solo en determinados casos con afectación severa está disminuida la expectativa de vida (menos del 10 % de los pacientes con ELH manifiestan la variante grave de piropoiquilocitosis hereditaria: PPH). La ELH se puede presentar a cualquier edad y el cuadro clínico es heterogéneo. Es causada por anomalías de las proteínas implicadas en las interacciones horizontales del citoesqueleto de los eritrocitos, como son la interacción entre dímeros de espectrina o el complejo de unión espectrina-actina-proteína. El diagnóstico diferencial incluye otras causas adquiridas responsables de la presencia de eritrocitos eliptocíticos o fragmentados (como deficiencia de hierro, vitamina B12 y folato, y anemia hemolítica microangiopática, anemia diseritropoyética congénita y alfa- y beta-talasemia).

19 Anemia megaloblástica.
Ovalocitos. Son hematíes de forma ovalada que frecuentemente se encuentran en la anemia megaloblástica (VCM > 109 fL). Son mucho más consistentes que los eliptocitos y por lo general se asocian con células macrocíticas y se observan en los procesos megaloblásticos. Anemia megaloblástica. Las anemias megaloblásticas son un grupo de enfermedades que resultan bien sea de la carencia de vitamina B12 (cobalamina), de vitamina B9 (ácido fólico) o de una combinación de ambas. El término megaloblástico se refiere al gran tamaño (megalo) de las células precursoras (blastos) en la médula ósea (entre ellos los glóbulos rojos), por razón de que la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear (VCM> 109 fL). Es una anemia macrocítica que resulta de la inhibición de la síntesis de ADN en la producción de glóbulos rojos. Cuando la síntesis de ADN se frena, el ciclo celular es incapaz de pasar de la fase G2 de crecimiento a la fase de mitosis. Esto lleva a que la célula siga creciendo sin dividirse, presentándose una macrocitosis. Este defecto en la síntesis de ADN es frecuentemente debido a hipovitaminosis, específicamente a la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. La administración de suplementos de ácido fólico al haber ausencia de vitamina B12 ayuda a prevenir este tipo de anemia, aunque no evita otras patologías específicas de la vitamina B12 (macrocitosis y demencia). También se ha encontrado que la deficiencia de cobre como resultado de un alto consumo de zinc encontrado en las cremas fijadoras dentales ha sido causa de esta anemia. Las anemias megaloblásticas que no son debidas a hipovitaminosis podrían ser causadas por antimetabolitos que bloquean directamente la producción de ADN, tales como quimioterapéuticos o agentes antimicrobianos. El estado patológico de megaloblastocitosis se caracteriza por un gran porcentaje de glóbulos rojos agrandados, inmaduros y disfuncionales en la médula ósea, así como por la presencia de neutrófilos hipersegmentados (pleocariocitos), que muestran cinco o más lóbulos, siendo lo normal hasta cuatro.

20 Anemia megaloblástica.
Las principales y más frecuentes causas de anemias megaloblásticas son: Enfermedades del aparato digestivo. Deficiencia de ácido fólico inducida por medicamentos (p. ej.: antieplepticos); esta puede normalmente ser tratada con un suplemento dietario (acfol, folidoce, etc). Deficiencias de ácido fólico por exceso de demanda en: hemolisis crónica, embarazo o crecimiento. Malabsorción por: fármacos, alcoholismo, enteritis crónica. Deficiencia de vitamina B12: Anemia perniciosa, gastrectomía, resección de íleon terminal (síndrome de asa ciega), infestación por tenia de pescado, familiar: juvenil o hereditaria, hipomotilidad intestinal (amiloidosis). Síntomas en general que varían dependiendo de la causa que cause la anemia: pérdida del apetito, diarrea, parestesias (hormigueo) y entumecimiento de pies y manos, vértigo, irritabilidad, palidez u otros cambios de coloración de la piel, cansancio, debilidad, fatiga, cefaleas, úlceras en boca y lengua, demencia, etc. Diagnóstico: se hace analizando los niveles de ácido fólico y vitamina B12 en sangre. Un bajo nivel de vitamina B12 es algo que debe tratarse con inyecciones de cianocobalamina, suplementos, o consejos de dieta o estilos de vida, pero no completa el diagnóstico. Para una determinación de la etiología, se necesita un historial del paciente y exámenes clínicos. La medición de ácido metilmalónico puede ser un método indirecto para diferenciar deficiencias de folato y vitamina B12, ya que los niveles de ácido metilmalonico no están elevados en deficiencia de ácido fólico. Hb, VCM y HCM. Reticulocitos debido a la destrucción de los frágiles y anormales precursores eritrocitarios.

21 Anemia megaloblástica.
Diagnóstico: neutrófilos hipersegmentados (pleocariocitos) en frotis de SP, pudiendo ser debido a su baja producción, teniendo vidas más prolongadas para compensar, ya que los lóbulos nucleares aumentan con el tiempo de vida que llevan en sangre periférica. Anisocitosis y poiquilocitosis, con predominio de macrocitos y ovalocitos. También se pueden observar cuerpos de Howell-Jolly (remanentes cromosómicos). Aumento de la lactato deshidrogenasa; la isoenzima LDH-2 es la que se encuentra típicamente en suero y células hematopoyéticas. Aumento de hemocisteína y ácido metilmalónico al haber deficiencia de vitamina B12. Aumento de hemocisteína en deficiencia de folatos. Un frotis de medula ósea muestra hiperplasia megaloblástica.

22 Mielofibrosis primaria.
Dacriocito. Los dacriocitos son hematíes en forma de lágrima debido a que presentan una prolongación anómala. Su observación es frecuente en la mielofibrosis primaria, un tipo neoplasia mieloproliferativa. Se observa en todas las condiciones asociadas esplenomegalia y en las siguientes enfermedades: anemia megaloblástica, talasemia, enfermedad renal, etc. Mielofibrosis primaria. La mielofibrosis primaria (MP), también conocida como mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, es una enfermedad maligna que se engloba dentro de los síndromes mieloproliferativos crónicos (SLPC) o neoplasias mieloproliferativas crónicas, junto con la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera o trombocitemia esencial. La mielofibrosis primaria se caracteriza por la presencia de un tejido fibroso en la médula ósea. Es una enfermedad muy poco frecuente. Su incidencia es de 5-7 casos por millón de habitantes y año. Predomina en pacientes en edad madura siendo la media de edad de años. Es más frecuente en hombres y muy ocasionalmente se diagnostican casos en la infancia. En 1/3 de los casos se trata de una enfermedad que no presenta síntomas y por lo tanto se halla de forma casual en una analítica rutinaria. Si existen manifestaciones clínicas, pueden ser: constitucionales (30%) (falta de apetito, pérdida de peso, sudoración, febrícula); derivados de la anemia (25%) (astenia, disnea de esfuerzo, edemas en extremidades inferiores); por la presencia de una gran esplenomegalia (20%) (bazo aumentado de tamaño que produce molestias abdominales); por trombosis (7%) (arteriales y venosas); o causas menos frecuentes (gota, por hiperuricemia, o prurito generalizado). El pronóstico no es muy favorable debido a las múltiples complicaciones: infecciones, hemorragias, fenómenos tromboembólicos, insuficiencia cardiaca, y transformación leucémica (20% a los 10 años del diagnóstico). La mediana de supervivencia de estos pacientes es de 6 años.

23 Codocito o Dianocito. El codocito es un hematíe anormal, que cuando se tiñe, posee un centro densamente oscuro rodeado por un halo pálido, sin pigmentar, en torno al cual aparece, a su vez, una banda oscura irregular. Estas células aparecen en la sangre en casos de anemias ferropénicas muy graves, en la postesplenectomía, en la hemoglobinopatía C, en la talasemia, en la deficiencia de vitamina B6, en las hepatopatías crónicas en las que se produce un aumento de colesterol y fosfolípidos en la membrana eritrocitaria (déficit de enzima LCAT: déficit familiar de lecitina-colesterol-aciltransferasa). También se denomina hematíe en diana. El déficit de LCAT es un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas poco frecuente, caracterizado clínicamente por opacidades de la córnea y, a veces, fallo renal y anemia hemolítica, y, bioquímicamente, por una reducción drástica del colesterol HDL. Cerca de 125 casos se han descrito hasta la fecha en todo el mundo. Se han descrito dos formas familiares de déficit de LCAT: el déficit familiar de LCAT (FLD) caracterizado por opacidades de la córnea,  cHDL, anemia e insuficiencia renal, y la enfermedad del ojo de pez (FED) caracterizada por opacidades de la córnea y, a veces, aterosclerosis. El déficit de LCAT está causado por la deficiencia o ausencia de la actividad catalítica de la enzima LCAT, que cataliza la formación de ésteres de colesterol en lipoproteínas y codificada por el gen LCAT (16q22.1). Se considera que la acumulación de colesterol no esterificado en el cuerpo (p.e. en la córnea, los eritrocitos y los riñones) es la base de las manifestaciones clínicas. Hasta la fecha, se han identificado más de 85 mutaciones en el gen LCAT. El déficit de LCAT sigue un patrón de herencia autosómico recesivo.

24 Enzima lecitín colesterol acil transferasa
Esta enzima es sintetizada y secretada principalmente por el hígado, también es sintetizada en el cerebro pero su función cerebral aún no está determinada. Una vez en la circulación, la LCAT se une a su cofactor (apoA-I) el cual está presente en la superficie de las partículas de HDL. La reacción catalizada es la siguiente: La deficiencia de LCAT en humanos está asociada a una fuerte reducción en los niveles de HDL-C y apoA-I. Existen dos formas genéticas de deficiencia de LCAT, deficiencia completa y deficiencia parcial. La deficiencia parcial también conocida como enfermedad de ojo de pez, presenta una característica opacificación progresiva de la cornea debido a la acumulación de depósitos de colesterol, también está relacionada con presentar niveles muy bajos de cHDL e hipertrigliceridemia. Una deficiencia completa de LCAT está asociada con anemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva lo cual termina en fallo renal.

25 Estomatocito. Los estomatocitos son hematíes con una región en forma de boca en su zona central. Pueden verse en las anemias hemolíticas, (especialmente en las estomatocitosis congénitas), enfermedad del Rh nulo, en la cirrosis hepática, en la hepatopatía alcohólica, etc. En la estomatocitosis congénita la alteración de la membrana eritroide se debe a un defecto de la permeabilidad de los cationes monovalentes de sodio y potasio, provocando cambios de volumen del hematíes, con incrementos (hidrocitosis) o con decrementos (xerocitosis). Las bases moleculares de la estomatocitosis son desconocidas aún. En la actualidad se reconocen cinco síndromes estomatocíticos congénitos con transmisión hereditaria autosómica dominante: síndrome Rh0, hidrocitosis congénita, xerocitosis congénita, pseudo-hiperpotasemia hereditaria y ovaloestomatocitosis asiática. Todos ellos presentan un cuadro clínico de anemia hemolítica crónica de intensidad variable. Estomatocitosis hereditaria.- También llamada hidrocitosis hereditaria. El defecto principal es el incremento de sodio intracelular y contenido de agua con bajas concentraciones de potasio. La causa de este defecto se desconoce. Se da con anemia hemolítica moderada o intensa, con estomatocitos en 10-30%, VCM ( fL) y CHCM (24-30%). El cuadro clínico se corrige parcialmente con esplenectomía. Xerocitosis hereditaria.- La característica de los hematíes es su deshidratación debida a la pérdida de potasio intracelular sin que exista una compensación de ingreso de sodio y agua. La CHCM y VCM ( fL) están incrementados y la fragilidad osmótica disminuida. La esplecnotomía reduce las transfusiones pero no reduce la anemia hemolítica. Síndrome de deficiencia de Rh.- Rara condición donde el paciente tiene nula expresión (Rh nulo) o en forma reducida (Rh mod) del antígeno Rh. Anemia hemolítica moderada con presencia de esferocitos y estomatocitos en SP.

26 Excentrocito. En los excentrocitos la hemoglobina se halla distribuida de forma preferente en los extremos o polos del hematíe, por lo que puede apreciarse una zona central vacía de hemoglobina. Los excentrocitos pueden verse en las estomatocitosis congénitas y más frecuentemente en la xerocitosis congénita (XC). - La XC se debe a una alteración de la membrana del hematíe, que tiene como consecuencia un aumento de la permeabilidad pasiva de la misma al potasio (pérdida de potasio intracelular), sin que exista una compensación de ingreso de sodio y agua, produciéndose la deshidratación. La CHCM y VCM ( fL) están incrementados y la fragilidad osmótica disminuida. Los excentrocitos también son frecuentes en el déficit glucosa 6 fosfato deshidrogenasa después de la ingesta de habas (favismo); en esta entidad los excentrocitos muestran predominantemente el desplazamiento de la hemoglobina hacia uno de los polos del hematíe. En microscopía electrónica muestran el aspecto de ‘silla de montar’. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, conocida también como favismo, es la deficiencia enzimática más común en el mundo, caracterizada por disminución de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos. Es probable que más de 400 millones de personas en el mundo están afectadas por deficiencia de esta enzima. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enfermedad hereditaria  ligada al cromosoma X. Al reducir la potencia antioxidante intracelular de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato), producto de la función de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (enzima esencial en la ruta de las pentosas fosfato), la hemoglobina se oxida y desnaturaliza, y la vida media de los glóbulos rojos disminuye, ocasionando anemia hemolítica. La enfermedad puede desencadenar una crisis hemolítica severa al comer habas, efecto por el cual se le da el nombre de favismo. Las habas contienen compuestos altamente oxidantes como la vicina. Los eritrocitos, al no poseer maquinaria para generar poder reductor, se lisan. La destrucción acelerada por el bazo de los eritrocitos afectados ofrece una resistencia real en contra de la malaria, similar al efecto de la anemia drepanocítica. Este fenómeno puede dar lugar a una ventaja adaptativa en portadores de esta deficiencia (mujeres), lo que explicaría su alta prevalencia.

27 Esquistocito. Hematíe fragmentado mecánicamente, que puede presentar formas muy variadas, de 2-3 µm de tamaño. Eritrocito en proceso de destrucción por los daños ocasionados al pasar por vasos capilares muy estrechos. Son frecuentes en la anemia hemolítica microangiopática, en microangiopatías del embarazo y puerperio, en anemias hemolíticas por fragmentación mecánica, en la coagulación intravascular diseminada (CID), en el síndrome hemolítico urémico, en la púrpura trombótica trombocitopénica, en carcinomas, en hemangiomas cavernosos, en quemaduras, hemoglobinuria de la marcha, glomerulonefitis severa, eclampsia, estenosis aórtica y en prótesis valvulares. No es frecuente, pero a tener en cuenta la posible presencia de esquistocitosis en la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 o ácido fólico (vitamina B9); en estos casos los esquistocitos se acompañan de macro-ovalocitos y el VCM se hallará aumentado (>109 fL). 1.- La anemia microangiopática es una forma de anemia hemolítica que fragmenta y destruye glóbulos rojos en su tránsito por la sangre, por varios tipos de traumatismos mecánicos en los pequeños vasos sanguíneos. Cualquier factor que cause daño en el endotelio de los pequeños vasos o que cause depósito de fibrina en estos microvasos, tiende a presentar puntos de impacto en donde el glóbulo rojo circulante se fragmenta con consecuente lisis celular. Ciertas condiciones de origen cardíacas pueden también producir destrucción voluminosa de eritrocitos y anemia. 2.- La coagulación intravascular diseminada (CID) es un proceso patológico que se produce como resultado de la activación y estimulación excesiva de trombina, factores de coagulación y plaquetas. El organismo pierde el control homeostático de la coagulación, generando de manera excesiva trombina y plastina, lo que produce la aparición de hemorragias en diferentes partes de cuerpo, trombosis obstructivas de la microcirculación, necrosis y disfunciones orgánicas.

28 3.- La púrpura trombocitopénica trombótica es una enfermedad hemorrágica microangiopática poco frecuente. Púrpura significa que se presenta como moretones (equimosis) en la piel, característicos de la enfermedad. Trombocitopenia significa disminución del número de plaquetas (o trombocitos). Trombótica significa que se forman trombos. Existe una estrecha relación entre la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico. La PTT, tal como otras anemias microangiopáticas, es causada por la agregación espontánea de plaquetas y la activación de la cascada de coagulación a nivel de los pequeños vasos de la circulación sanguínea. Las plaquetas son consumidas durante el proceso de coagulación, además de unirse a la fibrina, producto final de la cascada de coagulación. El complejo plaqueta-fibrina forma microtrombos en la circulación causando la ruptura de los glóbulos rojos que pasan a ese nivel, produciendo hemólisis. Existen dos formas de PTT: "idiopática" y "secundaria". La forma hereditaria, en la cual existe un déficit de la enzima ADAMTS13, es llamada "síndrome de Upshaw-Schulman”. 4.- El síndrome urémico hemolítico (SUH), también denominado síndrome hemolítico urémico (SHU), internacionalmente Haemolytic-uraemic syndrome (HUS), se caracteriza por insuficiencia renal, anemia hemolítica, trombocitopenia y defectos de la coagulación. Es la consecuencia de toxinas bacterianas que producen lesiones en los pequeños vasos sanguíneos que afecta fundamentalmente al riñón, pero también puede afectar al sistema nervioso central y al aparato gastrointestinal. Este síndrome es más común en los niños y se presenta frecuentemente después de una infección gastrointestinal (entérica), usualmente causada por una cepa específica de la bacteria Escherichia coli (Escherichia coli O157:H7). También se ha asociado a otras infecciones entéricas, incluyendo las causadas por Shigella y Salmonella y algunas infecciones no entéricas. Este síndrome es la primera causa de insuficiencia renal aguda en niños menores de 5 años.

29 Equinocito. Constituye una variación morfológica de los glóbulos rojos (poiquilocitosis) donde el eritrocito presenta menor tamaño, con prolongaciones distribuidas regularmente en su superficie, razón por lo que también se denominan células en erizo o crenocitos. Su forma característica se debe a un incremento del área externa de la capa bilipídica de la membrana de los eritrocitos con respecto a la interna. Se observan equinocitos en ciertos estados patológicos a saber: enfermedades hepáticas, déficit de piruvatokinasa, insuficiencia renal, ulcera péptica, cáncer gástrico, así como en recién nacidos con trastornos hepáticos y pacientes medicados con heparina. De igual forma se ha descrito en sangre almacenada por varios días a temperatura de 4 °C, de allí que personas que reciben transfusiones pueden mostrar equinocitos que luego retornan a su forma normal por la acción amortiguadora del plasma del receptor. La anemia hemolítica debido a déficit de piruvato quinasa (PK) de los glóbulos rojos es un trastorno metabólico caracterizado por una anemia hemolítica no esferocítica de grado variable. El déficit de PK es la causa más frecuente de anemias hemolíticas congénitas no esferocíticas, con una prevalencia estimada en 1/ en la población general blanca. Clínicamente, los pacientes con un déficit de PK están afectados de una hemólisis crónica de grado altamente variable, desde una grave ictericia neonatal y una anemia fatal al nacimiento, una hemólisis crónica grave dependiente de transfusión y una hemólisis moderada con exacerbación durante la infección, hasta una hemólisis compensada completa sin anemia aparente. Otros hallazgos comunes son una esplenomegalia, un icterus crónico o cálculos biliares. Se desconocen todavía los mecanismos precisos que causan la hemólisis extravascular, aunque se ha demostrado que el secuestro selectivo de glóbulos rojos jóvenes con déficit de PK, reticulocitos en particular, por parte del bazo es un factor importante. 

30 Acantocito. Los acantocitos son hematíes de aspecto redondeado que muestran varias espículas aunque, a diferencia de los equinocitos, sus espículas son más alargadas y están distribuidas irregularmente en su superficie. Se observan en la --lipoproteinemia congénita (ausencia congénita de lipoproteínas plasmáticas), en hepatopatías severas, en la administración de heparina, en anemias severas, en post-esplenectomías. Existen varias enfermedades en las que se puede observar la acantocitosis que son: 1.- Abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen Kornzweig: Es la forma familiar hereditaria. En esta enfermedad el 80% de los hematíes en la sangre circulante son acantocitos. A causa de la incapacidad del intestino para absorber las grasas de la dieta, se producen diarrea o heces grasosas, y dificultades de aprendizaje en los niños (retraso mental y problemas nerviosos, entre otras complicaciones). Se acompaña frecuentemente de anemia hemolítica. 2.- Síndrome de McLeod: Es un trastorno multisistémico ligado al cromosoma X con alteración hematológica, neuromuscular y del sistema nervioso central, que pertenece al grupo de las llamadas neuroacantocitosis (grupo de diversas enfermedades genéticas que implican alteraciones del movimiento y glóbulos rojos espiculados). 3.- Corea acantocitica, otro tipo de neuroacantocitosis. 4.- Hepatopatías. 5.- Se puede presentar, además, acantocitos en la hematuria, orientando a que esos globulos rojos son de origen glomerular. Una hematuria con mas de 5% de acantocitos se puede asegurar que es de origen glomerular con una especificidad del 98%

31 Drepanocito. Se denominan drepanocitos o hematíes falciformes a los hematíes que presentan una forma semilunar, ya que son alargados y estrechos. Contienen una hemoglobina anormal, o hemoglobina S, en su forma desoxigenada. Al someter la sangre a una situación de hipoxia, los polímeros de desoxihemoglobina S adoptan la forma de bastones alargados que se orientan siguiendo el eje longitudinal de la célula. Son típicos de la anemia falciforme. Esto ocurre por una hemoglobinopatía, enfermedad que afecta a la hemoglobina, una proteína que forma parte de los glóbulos rojos y se encarga del transporte de oxígeno. Es de origen genético y se da por la sustitución de un aminoácido ácido glutámico por valina en la sexta posición de la cadena beta globina (β6 Glu→Val); esto provoca que a menor presión de oxígeno, el eritrocito se atrofie en la forma antes mencionada. Los estudios muestran que en las zonas donde el paludismo o malaria era o es un problema, los individuos que heredan un solo alelo de la hemoglobina S -y que por tanto son portadores del rasgo de la célula falciforme- tienen una ventaja para sobrevivir; a diferencia de los individuos con genes de hemoglobina normales. La estructura celular asociada a esta patología es resistente a la infección por Plasmodium falciparum. Muy frecuente en forma heterocigótica (ya que en homocigosis es letal).

32 Alteraciones de la coloración hemoglobínica.
Los hematíes normocrómicos presentan, con los métodos de tinción habituales, una coloración rosada (eosinófila). Además, esta coloración es más intensa en la periferia que en el centro. La coloración hemoglobínica o cromasia se debe a la cantidad de hemoglobina que contiene. Hipocromía.- Hematíes con menor contenido en hemoglobina, por lo que la zona pálida central es de mayor diámetro. Hematíes pálidos y con aumento de la claridad central (hematíes hipocrómicos y anulocitos). Se produce, por ejemplo, en la anemia ferropénica y en talasemias. Hipercromía.- Pone de manifiesto un elevado contenido de hemoglobina en los hematíes;  hematíes intensamente coloreados (hematíes hipercrómicos). La única hipercromía real es la que se produce en la esferocitosis hereditaria. Policromasia.- Consiste en la existencia de unos hematíes que presentan una coloración ligeramente basófila. Realmente, estas células son reticulocitos. Los hematíes jóvenes que han abandonado recientemente la médula ósea, se tiñen de un color azul pálido debido a su elevado contenido en ribosomas (ARN). Al observar la morfología eritrocitaria mediante una tinción de May Grünwald-Giemsa (MGG), el hallazgo de un número elevado de hematíes que presentan coloración azulada se define con el término de policromasia. Estos hematíes más jóvenes suelen tener un tamaño superior a los hematíes maduros y se denominan reticulocitos. La presencia de un número elevado de reticulocitos en sangre periférica indica una situación de inmadurez celular y, por tanto, una actividad regenerativa medular elevada. La observación de policromasia o punteado basófilo suele estar relacionada con un aumento del nº de reticulocitos. Hipercromía.HCM > 34 pg/cel.). CHCM > 35 g/dL Reticulocitos. Diámetro: 9 um VCM 112 fL HCM: 29 g/dL CHCM: 29 pg /cel. Hipocromía. HCM < 27 pg/cel.).

33 Inclusiones eritrocitarias. Cuerpos de Pappenheimer.
Sus características principales consisten en: a) son de pequeño tamaño y basófilos; b) están situados en la periferia del hematíe; c) contienen partículas de hierro; d) se tiñen de color púrpura con la tinción de MGG. Los hematíes que poseen es tipo de inclusiones se denominan siderocitos. Los siderocitos en anillo (eritroblastos con inclusiones de hierro que rodean completamente al núcleo y que se ponen de manifiesto con la tinción de Perls) son típicos de la anemia refractaria sideroblástica. La presencia de cuerpos de Pappenheimer es frecuente en la anemia sideroblástica congénita. La anemia sideroblástica es un trastorno en el que la médula ósea produce sideroblastos anillados en vez de glóbulos rojos sanos. Puede deberse a una alteración genética o ser una consecuencia indirecta del síndrome mielodisplásico. Los niveles de hierro se encuentran elevados al igual que la hemosiderina, pero el metal no puede incorporarse a la hemoglobina, apareciendo los cuerpos de Papenheimer, inclusiones de hierro no hémico que se acumula en mitocondrias perinucleares. Al explorar preparaciones en el microscopio con tinción de azul de Prusia se observan varios puntos oscuros disgregados. Se producen en los enfermos esplenectomizados.

34 Inclusiones eritrocitarias. Cuerpos de Howell-Jolly.
Es un pequeño residuo nuclear. Corresponden a inclusiones eritrocitarias redondeadas de alrededor de 1 μm de diámetro, que se tiñe de color violáceo (tinción MGG), y que se observan muy frecuentemente después de una esplenectomía. Corresponden a restos del núcleo del eritroblasto degradado por las células del sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea. Posteriormente se libera a la circulación y se adhieren a la membrana del hematíe. Entre las funciones del bazo destacan: 1) Funciones defensivas; 2) Eliminación de las células sanguíneas circulantes al finalizar su ciclo fisiológico (vida media hematíe: 120 días); 3) Eliminación de determinados cuerpos de inclusión intraeritrocitarios (función pitting). Después de la esplecnotomía, y debido a la falta de función pitting del bazo, es frecuente la observación de cuerpos de inclusión intraeritrocitarios, tales como los cuerpos de Howell-Jolly o los cuerpos de Pappenheimer en la anemia sideroblástica congénita.

35 Inclusiones eritrocitarias.
Anillos de Cabot. Los anillos de Cabot son inclusiones de forma anular que se observan en determinadas circunstancias en el interior del hematíe (con forma de anillo o de ocho). Corresponden a microtúbulos que proceden de una mitosis anormal, o bien restos de la membrana nuclear del eritroblasto. Su hallazgo indica una alteración de la eritropoyesis, lo que se conoce con el nombre de diseritropoyesis. Eritropoyesis:

36 Inclusiones eritrocitarias.
Saturnismo. En el saturnismo, o intoxicación por plomo, se observa un punteado basófilo intra-eritrocitario grosero debido a la degradación anómala del RNA ribosómico. Éste se acumula en el interior del hematíe dando lugar a agregados visibles con la tinción de MGG. El plomo inhibe la enzima pirimidina 5’-nucleotidasa del hematíe normal, que interviene en la degradación del RNA ribosómico. La vida media de los glóbulos rojos disminuye ligeramente. Este hecho permite clasificar la anemia saturnina entre las anemias hemolíticas. Eritropoyesis:

37 Inclusiones eritrocitarias.
Paludismo.

38 Inclusiones eritrocitarias.
Paludismo.

39 Inclusiones eritrocitarias.
Paludismo.

40 Inclusiones eritrocitarias.
Paludismo.

41 Describe lo que observas en el frotis:
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42 Describe lo que observas en el frotis:
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43 Describe lo que observas en el frotis:
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44 Fin…