MR I: RODRIGUEZ BENITES ROMMEL. INTRODUCCION LESION CEREBRAL TRAUMATICA: Alteración en la función cerebral u otra evidencia de patología cerebral causada.

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1 MR I: RODRIGUEZ BENITES ROMMEL

2 INTRODUCCION LESION CEREBRAL TRAUMATICA: Alteración en la función cerebral u otra evidencia de patología cerebral causada por una fuerza externa Morbilidad y mortalidad inaceptablemente altas. Un total de 1,7 millones de personas cada año sostienen un TBI en los Estados Unidos. De ellos, 275.000 están hospitalizados, 52.000 mueren, muchos de los individuos que sobreviven a su lesión inicial tendrán una discapacidad clínicamente evidente más tarde en la vida(5,3 millones de personas viven actualmente con discapacidades relacionadas con el TCE en los Estados Unidos solamente)

3 EFECTOS DELETEREOS DE LA TBL: LC1°: Contusiones cerebrales, lesiones axonales difusas, heridas penetrantes, hematomas extraaxiales y daño a la vasculatura cerebral. LC2°: Hipoperfusión, disfunción mitocondrial, lesión oxidativa, así como alteraciones de la barrera sanguínea--  EDEMA CEREBRAL: Aumento PIC-- reducciones en la presión de perfusión cerebral  isquemia focal o global, lo que puede conducir a edema adicional  aumento de la mortalidad y unos resultados funcionales deficientes

4 PATOGENESIS DEL EDEMA CEREBRAL Edema vasogénico :De la ruptura de la BHE formada por células endoteliales cerebrovasculares  LIQUIDO INTERSTICIAL Edema citotóxico: Producto del fallo de los canales iónicos homeostáticos y las bombas que resultan en el fallo de los gradientes iónicos y un cambio osmótico intracelular  HINCHAMIENTO CELULAR( astrocitos y células gliales)

5 EDEMA VASOGENICO Alteración de la BBB  Aumento de la Permeabilidad BIMODAL:1-3horas,5°dia: Expresión de las enzimas generadoras RADICALES LIBRES:NADPH y iNOS  Lesión microvascular, apoptosis endotelial, y la disrupción de endoteliales estrechos complejos de proteínas de unión  Estrés oxidativo  mayor expresión de las enzimas degradantes MMPs en las células perivasculares y las células inflamatorias infiltrantes o residentes que conduce a una mayor degradación de las uniones estrechas endoteliales, las membranas basales y moléculas de adhesión celular  secreción de citoquinas proinflamatorias:IL-1b, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa  infiltración de células inflamatorias periféricas: neutrófilos y monocitos  Especies reactivas de oxígeno, enzimas proteolíticas y propagación de cascadas inflamatorias mediante la secreción de citoquinas y quimiocinas  flujo inespecífico de proteína en el líquido intersticial cerebral aumenta la presión oncótica  Obstruccion de vasos pequeños  hipoperfusión local Muchas proteínas derivadas de plasma, por ejemplo, plasmina, trombina, fibrina y hierro libre derivado de eritrocitos, tienen propiedades neurotóxicas y / o proinflamatorias directas. La albúmina, además de servir como un determinante importante de la presión oncótica, aumenta la irritabilidad neuronal

6 EDEMA CITOTOXICO Isquemia o hipoxia:Deterioro de oxígeno y glucosa  agotamiento de los depósitos de adenosina trifosfato celular (ATP)  Deterioro de la Bomba :sodio (Na1) / ión potasio (K1) ATPasa  Na1 comienzan a fluir por su gradiente electroquímico y se acumulan dentro de las células+aumento de la afluencia de iones de cloruro cargados negativamente  Un aflujo de iones en las células aumenta la osmolalidad celular y un movimiento compensatorio del agua libre por su gradiente osmótico  hinchazón celular,no aumenta el volumen cerebral. Esta generación es normalmente mitigada por un BBB intacto.

7 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO FUTURO TERAPIA ANTIEDEMA VASGENICO TERAPIA ANTIEDEMA CITOTOXICO

8 quinasas de cadena ligera de miosina (MLCK)

9 Expresión de los picos de MLCK 6 horas después del TCE y regresa lentamente a la línea de base durante 48 horas, un período que coincide con el desarrollo de edema cerebral. El tratamiento con un inhibidor farmacológico de MLCK (ML7) antes o después de TBI disminuyó la ruptura de la BBB y el edema cerebral asociado. Sin embargo, el efecto de la inhibición de MLCK en el resultado neurológico sigue siendo controvertido.

10 DEGRADACIÓN DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES Glucocorticoides(dexametasona y la metilprednisolona)  regulación hacia arriba de proteínas de unión estrecha y adherente(claudina, occludina y cadherina ) y la regulación negativa de enzimas desestabilizantes(inhiben las MMP y la infiltración de leucocitos en el SNC )  restauración de las propiedades de barrera endotelial en condiciones patológicas.

11 Retraso en la cicatrización de heridas y la hiperglucemia  no se han demostrado convincentemente para mejorar los resultados en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico o TBI El tratamiento con bortezomib y dexametasona condujo de forma similar a menos edema mientras que restauraba los niveles de occludina endotelial y la integridad de la BBB que la dexametasona sola en ratones después del impacto cortical controlado. Este tratamiento se asoció con menos daño neuronal después de un traumatismo cerebral. Queda por ver si estos resultados pueden ser replicados en otros modelos experimentales de TBI

12 RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA Receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) : factores de transcripción asociados a la membrana nuclear que funcionan como receptores nucleares  Regulación negativa de los factores de transcripción proinflamatorios:proteína activadora 1 (AP-1), la señal Transductor y activador de la familia de proteínas de transcripción (STAT), factor nuclear de las células T activadas (NFAT) y factor nuclear kappa-encadenamiento de las células B activadas (NF-kB).

13 fenofibrato  agonista de PPARa:Expresión reducida de iNOS ciclooxigenasa 2 y MMP-9, así como marcadores de estrés oxidante  Reducción del: edema cerebral, la expresión de la molécula de adhesión inflamatoria de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y los déficit neurológicos en un modelo TBI de rata

14 Pioglitazona o rosiglitazona  PPARg  Reducción en : tamaño de la lesión, activación microglial, la expresión del mediador proinflamatorio y la apoptosis neuronal, al tiempo que aumenta el rendimiento en las medidas de cognición postraumáticas

15 INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ Se ha demostrado que las MMP degradan la unión estrecha y las proteínas de lamina basal  mayor permeabilidad de la BBB y un edema vasogénico En el SNC, las CE expresan MMP-9; Los pericitos expresan MMP - 9 y MMP - 3; Y los astrocitos expresan MMP-2constitutivamente. TBI: Existe una regulación positiva en la expresión y activación de MMP, que persiste desde el día 1 al día 7. La eliminación genética de MMP-9 reduce el tamaño de las lesiones, disminuye la ruptura de BBB y limita la degradación de zonae occludens-1

16 Tratamiento con un inhibidor específico de las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) conocido como SB-3CT redujo : volumen de la lesión, degeneración dendrítica y neuronal, y la activación microglial y la astrogliosis  mejorando los déficit sensorimotores y cognitivos tras el impacto cortical controlado en ratones

17 OBJETIVOS CITOTÓXICOS DEL EDEMA AQPs se incrementa tanto en modelos in vitro e in vivo de lesión cerebral experimental Los estudios in vitro en astrocitos cultivados demostraron una reducción de 7,1 veces en la permeabilidad del agua osmótica en células deficientes en AQP-4. La inhibición mediada por anticuerpos de AQP-4 demostró una reducción estadísticamente significativa en el contenido de agua cerebral y la muerte neuronal, mejorando al mismo tiempo los resultados neurocomportamentales después de una lesión de cabeza cerrada de peso-gota en ratas. Estas reducciones se asociaron con mejoras más suaves en los resultados neurológicos que se han observado en otros modelos de lesión con lesión puramente citotóxica.

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