ANTIBIOTICOS QUE ACTUAN A NIVEL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS O PRECURSORES QuinolonasNitroimidazolesNitrofuranosSulfonamidas.

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1 ANTIBIOTICOS QUE ACTUAN A NIVEL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS O PRECURSORES QuinolonasNitroimidazolesNitrofuranosSulfonamidas

2 Membrana Plasmática Polimixina Gramicidina Tirotricina Pared  Lactámicos Vancomicina Teicoplamina Bacitracina Cicloserina ADN Nitroimidazoles Quinolonas Plásmido Vías Metabólicas Sulfonamidas Isoniazida Cápsula Síntesis Proteica Aminoglucósidos Tetraciclinas Macrólidos Cloranfenicol Ac.Fusídico Θ Enzimática Quinolonas (ADN) Rifamicinas (ARN) Poliénicos (anfo) Imidazoles SITIO DE ACCIÓN DE LOS ATB

3 QUINOLONAS Mecanismo de Acción:  Inhiben la síntesis bacteriana de DNA, Topoisomerasa II o ADN girasa: Inhibe la transcripción y la replicación.  Topoisomerasa 4:Inhibe la separación del ADN replicado en la división celular. Espectro:  Bacterias gram negativas aerobias, enterobacterias.

4 QUINOLONAS clasificicacion  1ra Generación – No Fluoradas. Espectro limitado a Enterobacterias. Espectro limitado a Enterobacterias. Con metabolismo hepático. Con metabolismo hepático. Ac. Nalidíxico, Ac. Oxolínico.(No se comercializan)Ac. Nalidíxico, Ac. Oxolínico.(No se comercializan) Sin metabolismo hepático. Sin metabolismo hepático. Ac. Pipemidico. (tópico para lesiones de piel)Ac. Pipemidico. (tópico para lesiones de piel)  2da Generación – Fluoradas Mayor espectro: Mayor espectro: Con metabolismo hepatico Con metabolismo hepatico Norfloxacina, Ciprofloxacina, EnoxacinaNorfloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina Sin metabolismo hepatico Sin metabolismo hepatico Ofloxacina, Levofloxacina.Ofloxacina, Levofloxacina.

5 QUINOLONAS Clasificación  3ra generación Gatifloxacina, Lomefloxacina. Gatifloxacina, Lomefloxacina.  4ta generación Moxifloxacina: NO RENAL no necesita ajuste. Moxifloxacina: NO RENAL no necesita ajuste. Más en gram positivos que las otras, más vida media una vez por día. Más en gram positivos que las otras, más vida media una vez por día. S pneumoniae.Estafilo. S pneumoniae.Estafilo. N atipicas:Mycoplasma, Clamidias.Legionella. N atipicas:Mycoplasma, Clamidias.Legionella. Micobacterias avium, anaerobios. Micobacterias avium, anaerobios. Diarrea bacteriana.Shigella, Salmonella, Ecoli Toxigénica. Diarrea bacteriana.Shigella, Salmonella, Ecoli Toxigénica..

6 QUINOLONAS Generalidades  Atraviesan la membrana bacteriana por la Porina F.  Se unen a la porción α de la ADN girasa. Enzima que cataliza (durante la replicación y transcripción) la fractura y unión del ADN cromosómico y plasmidico. Enzima que cataliza (durante la replicación y transcripción) la fractura y unión del ADN cromosómico y plasmidico.  Efecto bactericida a dosis óptima: A dosis bajas o altas se pierde el efecto. A dosis bajas o altas se pierde el efecto. A altas dosis es solo bacteriostática\ A altas dosis es solo bacteriostática\ Efecto post ATB. Efecto post ATB.  Espectro preferencial a Gram negativos.  Baja incidencia de resistencia, por: Mutación de la ADN girasa. Mutación de la ADN girasa. Alteracion de la permeabilidad al farmaco (porina F). Alteracion de la permeabilidad al farmaco (porina F).

7 QUINOLONAS Generalidades  BD oral buena (70%), Disminuye con : Ca 2+, Mg 2+, Fe 2+  Vd elevado Atraviesan BHE y placenta.  Se distribuyen en : Pulmones, riñón, próstata, orina, bilis, materia fecal y líquido ascítico, donde alcanzan concentraciones mayores a las plamáticas. Se concentra en PMN y cel fagocíticas. Se concentra en PMN y cel fagocíticas.  Biotransformación hepatica.  Eliminación renal (filtración, secreción tubular) con y sin metabolización. Alta concentración en orina. Alta concentración en orina.

8 QUINOLONAS Generalidades  Reacciones adversas: Náuseas, Vómitos, Diarrea. Náuseas, Vómitos, Diarrea. Leucopenia. Leucopenia. fotosensibilidad. fotosensibilidad. Elevación Transaminasas. Elevación Transaminasas. Excitación SNC, convulsiones, trastornos visuales, cefaleas, mareos Excitación SNC, convulsiones, trastornos visuales, cefaleas, mareos Alt. del cartílago de crecimiento, Mialgias, Tendinitis. Alt. del cartílago de crecimiento, Mialgias, Tendinitis. Prolongación del QT (Levo, gati, Moxi) Prolongación del QT (Levo, gati, Moxi)  No dar en embarazadas ni niños.  Ojo epilepticos: Inhiben al GABA.  Inhiben el metabolismo de Teofilina, Warfarina, Ciclosporina.

9 FARMACOCINETICA ATB t 1/2 BD(%)UProt (%) (%)Vd(L/kg)ExUr(%)ExBi(%) Ac Nalidixico 1,5609055 Ciprofloxacina3-4,585353,530-6015-20 Norfloxacina3-4,580153,220-4030 Ofloxacina5-69081,570-903 Enoxacina4-6902,750-55 Lomefloxacina7-9>802,7660-80 Levofloxacina6-89924-3874-11287

10 FARMACOCINETICA  Metabolismo hepático escaso (10%). Excreción renal: Ofloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Gatifloxacina. Excreción renal: Ofloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Gatifloxacina.  Metabolismo hepático intermedio. Excreción renal-biliar: Ciprofloxacina, Norfloxacina, Enoxacina, Flevoxacina, Cinafloxacina. Excreción renal-biliar: Ciprofloxacina, Norfloxacina, Enoxacina, Flevoxacina, Cinafloxacina.  Metabolismo hepático importante (> 35%). Excreción biliar intestinal: Ac. Nalidixico, Pefloxacina, Esparfloxacina, Trovafloxacina, Moxifloxacina. Excreción biliar intestinal: Ac. Nalidixico, Pefloxacina, Esparfloxacina, Trovafloxacina, Moxifloxacina.

11 ESPECTRO CIPROFLOXACINA  Gram (-): Enterobacterias (E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus mirabilis), Neisseria, H. influenzae, Pseudomona, Serratia, Shigella, Salmonella, Acinetobacter, Yersinia, Vibrio, Legionella, Campylobacter, Moraxella.  Gram (+) (10 a 100 veces menos potentes que GN): Staphylococcus, Streptococcus pyogenes y Enterococos, Listeria.  BAAR: M tuberculosis.  Otros: Chlamydia sp, Mycoplasma sp.  Sin actividad sobre anaerobios.

12 ESPECTRO NORFLOXACINA  Gram -: Enterobacterias (E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus mirabilis), Neisseria, Pseudomona (solo en orina), Serratia, Shigella, Salmonella, Acinetobacter, Yersinia, Vibrio, Legionella, Campylobacter, Moraxella, Citrobacter.  Gram + (solo en orina)  Sin actividad sobre anaerobios

13 ESPECTRO LEVOFLOXACINA  Similar a Ciprofloxacina.  Se agrega acción sobre: Clostridium perfringens. Clostridium perfringens. Bacillus anthracis. Bacillus anthracis. Streptococcus Pneumoniae. Streptococcus Pneumoniae.

14 INDICACIONES INFECCIONES:  Urinarias y prostatitis (x bacterias resistentes)  Gastrointestinales (diarreas x Salmonela, Shigella)  Respiratorias (Levo, Moxi, Gati, Gemi)  Articulares, Osteomielitis, tejidos blandos,  De transmisión sexual (Clamidydia), (gonococo: Mucha resistencia)  Carbunclo (Cipro)  Pipemidico: En sobres para curaciones de piel por agentes sensibles PROFILAXIS:  Meningitis por Meningococo. EN PEDIATRÍA:  Su uso es limitado por los efectos sobre el cartílago y se encuentra en constante revisión.

15 NUEVAS QUINOLONAS  Gatifloxacina.  Moxifloxacina.

16 NUEVAS QUINOLONAS  Pertenecientes al grupo de las fluoroquinolonas.  Se pueden administrar por VO o EV.  Única dosis diaria.  Combinan mayor actividad in vitro frente a bacterias Gram (+) conservando su actividad frente a Gram (-).  Son activas frente a todos los patógenos adquiridos en la comunidad.

17 NUEVAS QUINOLONAS espectro  Gatifloxacina es 2 a 4 veces más activa que Moxifloxacina contra S. pneumoniae.  Moxifloxacina es 4 a 8 veces más activa que Levofloxacina contra S. pneumoniae.  Ambas activas contra Enterococo.  Ambas activas contra M. Tuberculosis.

18 NUEVAS QUINOLONAS espectro  Ambas activas contra las diferentes especies de Neisseria con resistencia a fluoroquinolonas.  Actividad contra enterobacterias y Pseudomona aeruginosa similar a levofloxacina pero menor que ciprofloxacina.  Discreta actividad in vitro contra Anaerobios.

19 GATIFLOXACINA farmacocinetica  Absorción rápida por vía oral.  Biodisponibilidad del 96 %.  Pico sérico en 1-2 horas.  UProt: 20%.  Vd: 1.7 a 2 l/kg.  Mínima biotransformación.  t 1/2 : 7 a 14 horas.  VIA ORAL COMPARABLE A ENDOVENOSA.

20 MOXIFLOXACINA farmacocinetica  Rápida absorción oral.  Biodisponibilidad del 90%.  Pico plasmático en 1.5 horas.  Ligadura proteica : 50%  Vd: 3,5 l/kg.  t 1/2 : 13 horas.  Metabolismo hepático: Metabolitos inactivos ( N-sulfato o M1 y acil-glucurónido o M2). Metabolitos inactivos ( N-sulfato o M1 y acil-glucurónido o M2). M1 se excreta por bilis y heces.M1 se excreta por bilis y heces. M2 secreción tubular activa.M2 secreción tubular activa.  20% de la droga se excreta inmodificada.

21 NUEVAS QUINOLONAS efectos adversos  Cefalea, mareos, náuseas, diarrea y vaginitis.  No poseen efecto fotosensibilizante a diferencia de otras quinolonas.  No se ha reportado cristaluria.  No existen datos sobre toxicidad en embarazo.

22 NUEVAS QUINOLONAS interacciones  Fármacos que contienen cationes metálicos:  Antiácidos y el sulfato ferroso reducen el AUC de estas drogas en un 45%.  Cimetidina reduce el clearence de Moxifloxacina.  El Probenecid por bloqueo de la excreción de ácidos orgánicos afecta el clearence de quinolonas, pero los estudios con moxifloxacina no muestran esta interacción.

23 CLASIFICACIÓN CLÍNICA (MODIFICADA DE NABER ET AL 1990) Grupo III  Levofloxacina  Espafloxacina Grupo I  Norfloxacina  Pefloxacina Grupo II  Ciprofloxacina  Enoxacina  Ofloxacina Grupo IV  Gatifloxacina  Moxifloxacina I. Respiratorias y Cocos G+ G+, I. Respiratorias y Anaerobios; S pneumoniae, estafilo, atipicas. V.O. para I. UrinariasSistémicas, uso general

24 DOSIS ATBORAL CIPROFLOXACINA 250-750 mg c/12 hs NORFLOXACINA 400 mg c/12 hs LEVOFLOXACINA 250-750 mg/24 hs MOXIFLOXACINA 400 mg/dia GATIFLOXACINA

25 POLIMIXINAS  Grupo de Péptidos básicos activos contra bacterias gram negativas.  Actúan como detergentes catiónicos, atacan y destruyen la membrana de la célula bacteriana.  Gran toxicidad.  Polimixina B:Unguentos, con Bacitracina o Neomicina, para lesiones de piel infectada.

26 NITROIMIDAZOLES Y NITROFURANOS clasificacion EFECTONITROIMIDAZOLESNITROFURANOS AntibacterianoMetronidazolOrnidazolTinidazolSecnidazolNitrofurantoinaNitrofurazonaFurazolidona AntiparasitarioMetronidazolOrnidazolTinidazolSecnidazolNifurtimoxFurazolidona

27 NITROIMIDAZOLES generalidades  2 grupos 5-Nitro: 5-Nitro: Antibacterianos y Antiparasitarios.Antibacterianos y Antiparasitarios. E.j. Metronidazol.E.j. Metronidazol. 2-nitro 2-nitro

28 NITROIMIDAZOLES Generalidades  Selectivamente tóxicos para gérmenes anaerobios o microaerófilos y para células en hipoxia o anoxia.  Efecto Bactericida.  Profármaco: Reducción del grupo Nitro por gérmenes sensibles, producción de radicales libres.  Inducen la Degradación del ADN y disminuyen su sintesis. Al generar radicales libres (reducción del grupo Nitro) Al generar radicales libres (reducción del grupo Nitro)  El grupo Nitro funciona como aceptor de electrones disminuyendo la produccion de ATP al: Competir con la ferrodoxina por los electrones. Competir con la ferrodoxina por los electrones. Disminuir la formación de AcetilCoA. Disminuir la formación de AcetilCoA.

29 METRONIDAZOL  Biodisponibilidad Oral: 90%.  Sin alteracion con la ingesta.  Cmax: 1-2 hs.  Uso tópico con absorción del 50%.  U Prot 20%.  Penetra en varios tejidos y fluidos: Secreciones vaginales, semen, leche materna, Bilis, LCR, abscesos.  Vd: 0,85 L/kg.  Metabolizacion hepática – inhibe la CYP. -Oxidación + conjugación. -Oxidación + conjugación. -Metabolitos activos, algunos activados por anaerobiosis. -Metabolitos activos, algunos activados por anaerobiosis.

30 METRONIDAZOL  Eliminacion renal – 20% sin modificar; MF: 10%  t1/2: 6-14 hs.  Se dializa.  Ajustar dosi en IRA e Insuf. Hepática  Espectro dirigido a Anaerobios Gram positivos y negativos, Bacteroides Fragilis, C Difficile, ademas de Giardias, Amebas y Tricomonas.

31 METRONIDAZOL Efectos Adversos  Leucopenia reversible, leucocitosis, Trombocitopenia (<1%)  Neuropatia periférica, ataxia, encefalopatía y convulsiones (rara).  Hiporexia, xerostomía, náuseas, sabor metálico,  Urticaria y fiebre.  Efecto Disulfirámico: Molestia abdominal, vómitos, sudor o cefaleas con alcohol.  Embriotóxico.  Teratogénico.

32 METRONIDAZOL Interacciones  Alcohol: Efecto Disulfiram.  FC: Warfarina: Inhibe la biotransformación del isomero S. Warfarina: Inhibe la biotransformación del isomero S. Cimetidina: 25% menos de clearence hepático. Cimetidina: 25% menos de clearence hepático. Fenobarbital: Disminuye la vida media del Metronidazol. Fenobarbital: Disminuye la vida media del Metronidazol. Disminuye la vida media de drogas que se inhiben por CYP. Disminuye la vida media de drogas que se inhiben por CYP.

33 Indicaciones  Amebiasis, Giardiasis (90%); (Tto de elección),  Triconomiasis (2 gr, única dosis).  Infecciones sistémicas x anaerobios.  Colitis pseudomembranosa

34 NITROFURANOS generalidades  Mecanismo de accion similar a los Nitroimidazoles  Su grupo nitro puede ser reducido en aerobiosis.  Algunas son bactericidas y otras bacteriostaticas

35 NITROFURANTOINA  Bacteriostatico  Espectro dirigido a E. coli, Enterobacter sp, Klebsiella sp  Alta BD oral  Solo tiene niveles terapeuticos en orina  Ef. adversos Neumonitis aguda o cronica. Neumonitis aguda o cronica. Polineuropatia. Polineuropatia. Depresión medular. Depresión medular. Hemólisis si hay déficit de glucosa-6 fosfato. Hemólisis si hay déficit de glucosa-6 fosfato. Hepatotoxicidad (ictericia, daño hepatocelular). Hepatotoxicidad (ictericia, daño hepatocelular). Urticaria, rash, edema angioneurótico, Urticaria, rash, edema angioneurótico,

36 NITROFURAZONA  Bactericida de uso topico, soluciones al 2%  Inhibe varias enzimas relacionadas con el metabolismo energético de las bacterias.  Por su uso tópico se lo considera un antiséptico.  Espectro dirigido a: Staphylococcus, Streptococcus, E. coli, Clostridium perfringes, Aerobacter, Proteus. Staphylococcus, Streptococcus, E. coli, Clostridium perfringes, Aerobacter, Proteus.

37 FURAZOLIDONA  Bactericida  Espectro hacia bacterias intestinales (E. Coli, Stafilococos, Salmonela, Shigella, Proteus)  Inhibe la MAO  Tiene efecto tiramínico, y disulfirámico y puede producir crisis hemoliticas.  Ef Adv: Cefalea, náuseas, vómitos.  Dosis: VO 100 mg c/6 hs.

38 INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE ACIDO TETRAHIDROFOLICO Sulfonamidas:  Sulfanilamida.  Sulfisoxazol.  Sulfametoxazol.  Ftalilsulfatiazol.  Sulfasalazina.  Sulfacetamida de Sodio.

39 INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE ACIDO TETRAHIDROFOLICO Generalidades  El THF es cofactor dador de compuestos de carbono.  Se requiere para la síntesis de Acidos nucleicos  El THF se inhibe a 2 niveles:  Inhibicion de la sintesis de Ac. Dihidrofólico (DHF) y la incorporacion del PABA. Sulfonamidas y Sulfonas. Sulfonamidas y Sulfonas.  Inhibiendo la reducción del Acido folico y Dihidrofolico (Dihidrofolico reductasa y DHFR) Antifolicos: Trimetoprima. Antifolicos: Trimetoprima.

40 PABA (Ácido Para amino Benzoico) ACIDO DIHIDROFOLICO ACIDO DIHIDROFOLICO ACIDO TETRAHIDROFOLICO ACIDO TETRAHIDROFOLICO PURINAS, DNA PURINAS, DNA DIHIDROPTEROATO SINTASA DHF REDUCTASA Sulfonamidas Sulfonamidas Trimetoprim Trimetoprim Pirimetamina Pirimetamina Las Sulfonamidas son análogos estructurales de PABA que inhiben competitivamente la dihidropteroato sintetasa, (ácido fólico) Esencial para síntesis de

41 SULFONAMIDAS  Bacteriostáticas de amplio espectro.  Inhibe la Dihidropteroato sintasa (menos DHF)  Toxicidad selectiva antibacteriana.  Espectro: Gram positivas aerobias Gram positivas aerobias Streptococcus salvo los enterococos, Bacillus anthracis, Staphylococcus.Streptococcus salvo los enterococos, Bacillus anthracis, Staphylococcus. Gram negativas aerobias y facultativas. Gram negativas aerobias y facultativas. Enterobacterias (E. Coli, Klepsiella, Enterobacter, Salmonela), H. influenzae, Neisseria, Shigella.Enterobacterias (E. Coli, Klepsiella, Enterobacter, Salmonela), H. influenzae, Neisseria, Shigella. Anaerobias. Anaerobias. Clostridium, Actinomyces, BacteroidesClostridium, Actinomyces, Bacteroides Clamidias. Clamidias.

42 SULFONAMIDAS  Resistencia por: Bypass metabólico: Bypass metabólico: No se sintetizan folatos, se incorporan del medio.No se sintetizan folatos, se incorporan del medio. Se incorporan bases del medio.Se incorporan bases del medio. Aumento de producción de PABA ( se pierde inhibicion de DHF). Aumento de producción de PABA ( se pierde inhibicion de DHF). Menor afinidad de la Pteridil sintetasa por el ATB e igual afinidad por PABA. Menor afinidad de la Pteridil sintetasa por el ATB e igual afinidad por PABA. Mayor Pteridil sintetasa. Mayor Pteridil sintetasa.

43 SULFONAMIDAS SulfisoxazolSulfadiazinaSulfametoxazol BD (%) >90>90>90 UProt (%) 85-9050-6056-70 Vd (L/kg) 0,13-0,180,25-0,350,14-0,36 [] LCR AdecuadoAdecuadoSubterapéutico ExUr (%)* 54-6540-7020-35 BioHep (%)** 35-4630-6065-80 t 1/2 (hs)* 4-86-147-14 * pH urinario - ** Conjugacion con glucuronico y Acetilacion (Acetiladores rápidos vs lentos)

44 SULFONAMIDAS Efectos Adversos  Anorexia, náuseas, vómito, diarrea  Colestasis intrahepática, necrosis hepatocelular.  Anemia hemolítica (Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa). , Agranulocitosis, Anemia aplásica.  Cristaluria (Alcalinizar orina con Bicarbonato), hematuria, obstrucción.  Hipersensibilidad (1%)  Embriotoxicidad.  Fiebre

45 SULFONAMIDAS Efectos Adversos  Exantema.  Dermatitis exfoliativa.  Stevens Johnson (<1%). Erupción cutánea y de mucosas  En embarazadas Kernicterus en RN.

46 SULFONAMIDAS Interacciones  FC: Desplazamiento de Unión a Proteínas de ACO, Metotrexate, Sulfonilureas, Fenitoina. Desplazamiento de Unión a Proteínas de ACO, Metotrexate, Sulfonilureas, Fenitoina.

47 SULFONAMIDAS Indicaciones  Infecciones de vías urinarias.  Toxoplasmosis: Sulfadiazina + Pirimetamina.  Colitis ulcerosa, enteritis,:Sulfasalacina.  Quemaduras (Tópica):Sulfadiazina de plata.  Conjuntivitis Bacteriana: Sulfacetamida de Sodio (Tópica).

48 ANTIFOLICOS  La Trimetoprima tiene efecto antibacteriano pero se usa en asociación fija con Sulfametoxazol (5:1) llamandose COTRIMOXAZOL  La Trimetoprima es un inhibidor del DHFR Bacteriana y Parasitaria (Plasmodium sp)  Actividad Bactericida  Espectro: Similar a sulfonamidas además de Staphylococcus aureus, Listeria, Shigella, Salmonella, Enterobacterias. Similar a sulfonamidas además de Staphylococcus aureus, Listeria, Shigella, Salmonella, Enterobacterias. Pneumocystis carinii. Pneumocystis carinii.

49 ANTIFOLICOS  Resistencia: Menor afinidad de la enzima por el antifólico Menor afinidad de la enzima por el antifólico Menor resistencia por el Cotrimoxazol que por cada droga por separado. Menor resistencia por el Cotrimoxazol que por cada droga por separado.  Ef. Adversos: Igual sulfonamidas. Igual sulfonamidas. Anemia Megaloblástica. Anemia Megaloblástica. Embriotoxicidad Embriotoxicidad Teratogénicos. Teratogénicos.

50 TRIMETOPRIMA Farmacocinetica  La Trimetoprima se absorbe mas rápido x VO que el sulfametoxazol con un Vd 5 veces mayor  Amplia distribución; Pasa BHE  60-80% se elimina por orina sin modificarse.  Vida media igual al Sulfametoxazol.  Preparados VO, EV

51 TRIMETOPRIMA Indicaciones  Neumonía por P Carinii.  Shigelosis.  Salmonelosis:Resistentes a Ampicilina o Cloranfenicol.  Infecciones complicadas de V Urinarias.  Prostatitis.  Sepsis bacteriana por Gram Negativos.

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