FOTOFÉRESIS EXTRACORPÓREA ( FEC)

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1 FOTOFÉRESIS EXTRACORPÓREA ( FEC)
Dra. Concepción Andón Saavedra Servicio Hematología-Hemoterapia XL Reunión AGHH A Coruña Febrero 2016

2 ¿QUÉ ES LA FEC? TERAPIA CELULAR INMUNOMODULADORA BASADA EN EL
EFECTO BIOLÓGICO DEL PSORALENO ( 8-MOP ) Y LA LUZ UVA SOBRE LAS CÉLULAS MONONUCLEARES RECOGIDAS MEDIANTE AFÉRESIS Y REINFUDIDAS POSTERIORMENTE AL PACIENTE UNA VISITA A LA HISTORIA………………

3 “ Historically, vitiligo was the first treated disorder 5,000 years ago by Egypt physicians. After
ingestion of the ‘ami majus plant’ patients were exposed to the sunshine”. Los frutos contienen furanocumarinas especialmente xantotoxina ( = ammoidina = metoxaleno ) Espuma de mar, apio cimarrón, hinojo borde…..

4 1948 El Mofty aisla ingrediente activo de la planta ammi majus : 8-MOP
1979 Parrish desarrolla terapia PUVA para el tratamiento de la psoriasis 1979 Gilchrest aplica tratamiento PUVA en Linfoma cutáneo de células T (CTCL)

5 1981 Edelson aplica la fotoféresis en el Linfoma T cutáneo.
1987 Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphoma by Extracorporeal Photochemotherapy Richard Edelson, M.D., Carole Berger, Ph.D., Francis Gasparro, Ph.D., Brian Jegasothy, M.D., Peter Heald, M.D., Bruce Wintroub, M.D., Eric Vonderheid, M.D., Robert Knobler, M.D., Klaus Wolff, M.D., Gerhard Plewig, M.D., Glynis McKiernan, R.N., Inger Christiansen, R.N., Martin Oster, M.D., Hubert Honigsmann, M.D., Hubert Wilford, M.D., Eva Kokoschka, M.D., Thomas Rehle, M.D., Maritza Perez, M.D., George Stingl, M.D., and Liliane Laroche, M.D. N Engl J Med 1987; 316: February 5, 1987DOI: /NEJM 37 pacientes (29 en fase eritrodérmica): Respuestas globales  73% (27/37) Respuestas completas  24% (9/37) Respuestas parciales  35% (13/37) Primera terapia inmunomoduladora aprobada por la FDA para tratamiento cáncer. 1994 Owsianowski publica primer estudio de FEC en EICH-c. Bone Marrow Transplant 1994; 14

6 PROCEDIMIENTO DE FEC 3 FASES
1.- RECOGIDA de CMN de sangre periférica mediante aféresis. 2.- FOTOACTIVACIÓN del producto celular Se le añade 8-MOP Radiación UVA 3.- INFUSIÓN del producto al paciente J AM ACAD DERMATOL 2009; 61 Nº 4 : 655

7 OFF – LINE : “ Two –step “ método ON – LINE : “ One-step “ método
THERAKOS ® CELLEX ® OPTIA ( Terumo BCT) AMICUS ( Fenwall)

8 8-MOP Macogenic G2 ( Biotherapy Macopharma )

9 AFÉRESIS de CMN 3-4 horas FOTOACTIVACIÓN 30 minutos INFUSIÓN 300 ml
8-MOP (20 µgr/mL) Radiación UVA (2 J/cm2). INFUSIÓN 300 ml 45 minutos

10 CONTRAINDICACIONES GENERALES
Intolerancia al 8-MOP Afaquia. Infección activa no controlada Fotosensibilidad ó toma de fármacos fotosensibilizantes ( tetraciclinas, sulfonamidas..) TIH ó intolerancia al citrato. Pacientes que no puedan tolerar un pequeño volumen extracorpóreo (hipotensión, insuficiencia cardíaca…). Leucocitos < / mm3 , Plaquetas < / mm3, Hbg < 8 g/dL

11 Perfil toxicidad seguro
EFECTOS ADVERSOS GENERALES : relacionados con el procedimiento de aféresis ESPECÍFICOS relacionados con 8-MOP. Naúseas, vómitos ( 8-MOP vía oral ) relacionados con la luz UVA: riesgo de daño retiniano relacionados con la INFUSIÓN del producto : liberación de citoquinas intracelulares de los linfocitos destruidos . Carácter leve (fiebre 37,7-38,9ºC 6-8 horas pos-infusión , cefalea y dolores musculares) Premedicación del paciente Incidencia < 5% ; (grado III-IV < 0.003%) Perfil toxicidad seguro Buena tolerancia

12 MECANISMO DE ACCIÓN DE FEC No aumenta el riesgo de infección
8-MOP UVA Chang-Qing Xia, et al. Curr Opin Organ Transplant. 2009; 14(4) No aumenta el riesgo de infección No aumenta inmunosupresión No afecta a injerto en Tx Voss et al .Transfusion Medicine Reviews 2010 ; Vol 24 (1)

13 INDICACIONES TERAPEÚTICA ASFA 2013
Disease Category Grade CTCL (including MF/SS) Erythrodermic I I B Non-erythrodermic III 2 C GVHD Skin chronic Skin acute II 1 B 1 C Non-skin (acute and chronic) 2 B Heart transplant Rejection Prophylaxis 2 A Cellular o recurrent Rejection 1B Lung transplant rejection (Bronchiolitis obliterans Syndrome) Liver transplant rejection not rated Kidney transplant rejection Scleroderma (progressive SSc) IV Pemphigus vulgaris 2C Psoriasis Inflammatory bowel disease ( Crohns disease ) 1º línea tto. 2º línea tto. INDICACIONES TERAPEÚTICA ASFA 2013 ASFA = American Society for Apheresis

14 EICH LINFOMA T CUTÁNEO INDICACIONES AUTORIZADAS por el SERGAS
2º línea de tratamiento: EICH aguda ó crónica con afectación cutánea refractaria a esteroides. EICH aguda ó crónica con manifestaciones no cutáneas, refractaria a esteroides y en los que hubiesen fracasado otras opciones terapéuticas disponibles. EICH 1º línea en : Enfermedad eritrodérmica estadío IIIA ó IIIB. Estadío IVA1 y T1, T2 ó T4. Estadío IVA2 y T4. LINFOMA T CUTÁNEO Decir que los pacientes incluidos pertenecían a estos grupos

15 FOTOFÉRESIS EXTRACORPÓREA EN ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED
20 – 70% en EICH agudo 30 – 80% en EICH crónico (en aumento ) Respuesta a tratamiento 1º línea con esteroides : 30-50% Las terapias de 2º línea muestran escasa efectividad, elevada toxicidad y pobre supervivencia.La FEC se presenta como una alternativa terapeútica con resultados esperanzadores. EICH-a: Metaanálisis 29 estudios tratamiento 2º línea sin FEC: RG % . Martin et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18

16 FEC en EICH-a 1 órgano Autor Nº pac. RG % cutánea RG % hepática
J AM ACAD DERMATOL 2009; 61 Autor Nº pac. RG % cutánea RG % hepática RG % intestinal Sniecinski et al 11 50 9 60 Greinix 6 100 Miller 4 Smith 21 81 67 Salvaneschi 89 20 Dall”Amico and Messina 14 79 57 70 Messina 33 82 75 59 93 RC 82 65 RC 61 74 Respuesta a partir del 4º ciclo Greinix. Biol Blood Marrow Transplant 2010 ; 16 Prospectivo estudio fase II Greinix: respuesta 1.3 meses tratamiento (8 proced. FEC ) 37 pac .refractarios a tratamiento esteroideo y 22 pac. corticodependientes Grado II. RC 86% Grado III. RC 55 % Grado IV. RC 30 % Cutánea + hepática: 62 % Cutánea+ GI: 40 % Cutánea+ hepática+ GI: 25% Mayor respuesta con menor dosis acumulada de esteroides 1 órgano

17 FEC en EICH-c N = 95 N= 29 Esteroides > 50 % Esteroides > 50 %
FEC+Tra. IS 12 semanas ( n= 48) NO FEC. Trat. IS 12 semana ( n= 47) Cutáneo 40% RG (RC+RP ) (17/48) 10% RG (n=4/47) Esteroides > 50 % 25% (12/28) 12.8% (6/25) ( < 10 mgr/día) 20.8 % (10) 6.4 % (3) Ocular 30 % ( 8/27) 7 % (2/28) Oral 53 % (16/ 30) 27% ( 8/30 ) Articular 22% ( 4/ 18 ) 12 % (2/16 ) Hepático 21 % ( 3/ 14 ) 43 % ( 6/14) Pulmonar 11 % (1/ 9 ) 29 % (2/ 7 ) GI 50 % ( 1/2 ) 43 % ( 5/9) FEC (12 semanas ) n=29 FEC (24 se manas) n=25 Cutáneo 26% RG 31% RG Esteroides > 50 % 17 % 33 % ( < 10 mgr/día) 25 % Ocular 27 % (4/15) 47 % (7/15) Oral 65 % (13/20) 70 % (14/20) Articular 36 % ( 4/11) 42 % (4/12) Hepático 50 % (3/6) Pulmonar 75% ( 3/4 ) 50 % ( 2/4 ) GI 50% ( 1/2 ) 100 % ( 2/2) N= 29 FEC 29 pac: 6 progresión , 23 refractarios ó corticodependientes 58% corticodependiente Blood 2008,112 vol 7 Bio Blood Marrow Transplant 2011; 17

18 FOTOFÉRESIS EXTRACORPÓREA EN LINFOMA T CUTÁNEO PRIMARIO
4% de LNH MICOSIS FUNGOIDE ( MF ) : 60 % SINDROME DE SEZARY ( SS ) : 5%

19 FEC en CTCL JEADV 2014, 28 ( suppl.1 ) Adaptación personal
Monoterapia ó tratamiento combinado Autor Año Pacientes (n) OR RC RP Edelson et al. 1987 37 Eritrodermia 29 73% (27/37) 83% (24/29) 24% (9/37) 35% (13/37) Zic et al. 1992 20 55% (11/20) 25% (5/20) 30% (6/20) Prinz et al. 1995 17 (eritrodermia 3) 70% (12/17) 0% (0/17) 41% (7/17) Duvic et al. 1996 34 (eritrodermia 28) 50% (17/34) 18% (6/34) 32% (11/34) Vonderheid.et al. 1998 36 33% (12/36) 31% (9/29) 14% (5/36) 10% (3/29) 19% (7/36) 21% (6/29) Jiang et al. 1999 25 ( eritrodermia ) 80% (20/25) 20% (5/25) 60% (15/25) Bouwhuis et al. 2002 55 80% (44/55) 62% (34/55) 18% (10/55) Knobler et al. Eritrodermia 13 50% (10/20) 85% ( 11/13) 15% (3/20) 15% (2/13) 54 % (7/13) Suchin et al. 47 ( Eritrodermia, SS) 79% (37/47) 26% (12/47) 53% (25/47) De Misa et al. 2005 10 ( SS avanzado) 60% (6/10) 10% (1/10) Arulogun et al. 2008 13 (SS) 62% ( 8/13) 15 % ( 2/13) 46% (6/13) Booken et al. 2010 12 ( SS ) 33% (4/12) 0 % (0/12) 33% ( 4/12) Quaglino et al. 2013 48 ( eritrodermia : 12 MF , 36 SS ) 60 % ( 29/48) 13 % ( 6/48) 48% (23/48) Raphael et al. 2011 98 ( eritrodermia ) 74% ( 73/98) 30% (29/98) 45% ( 44/98) Talpur et al. 19 ( MF estadio precoz ) 63% (12/19) 11% (2/19) 53% ( 10/19 ) RG 42-80% RC 0-30% Combinado RG 84% RC 20% SG 74 meses Monoterapia RG 74 % RC 38% SG 66 meses Combinado : RG 64 % Monoterapia: RG 58% Combinado

20 FACTORES PRONÓSTICOS POSITIVOS para obtener respuesta con FEC
Factores útiles, no absolutos, para identificar la probabilidad de una mayor respuesta El factor crítico de éxito es la respuesta inmune del paciente Duración de la enfermedad < 2 años. Ausencia de linfadenopatías bulky ó afectación visceral Leucocitos < /mm3. Células de Sezary circulantes (10-20% de células mononucleadas ). Actividad normal de células NK. Linfocitos T citotóxicos normal ( CD8+ > 15%) Ausencia de tratamiento quimioterápico previo intenso Placas cutáneas afectando < 10-15% de superficie corporal total. LDH normal JEADV, Knobler et al.2014, 28:8

21 EXPERIENCIA CHUAC : JULIO 2014 – FEBRERO 2016

22 Nº Total de procedimientos: 131 ( rango 8-30 )
Pacientes: 8 Nº Total de procedimientos: 131 ( rango 8-30 ) Vía periférica : 4 pacientes ( EICH-c y MF/SS ) CVC : 4 pacientes ( EICH-a ) Volemia procesada : 1.5-2 Premedicación previo a infusión : Paracetamol, Antihistamínico

23 ESQUEMA DE TRATAMIENTO EN EICH AGUDO
Procedimientos Procedimientos opcionales en función de evolución clínica Evaluaciones clínicas semanales: Si no hay respuesta alguna tras 4 semanas, se suspende el proceso. En caso de respuesta, no hay evidencia del beneficio de tratamiento de mantenimiento después del 4º mes. NO SE DISPONE DE ESTUDIOS CONTROLADOS QUE DEFINAN CLARAMENTE LA PAUTA A SEGUIR NI EN EICH NI LCCT DEPENDERÁ DE VOLEMIAS PROCESADAS, LOGISTICA Y TOLERABILIDAD DEL PACIENTE LOS ESQUEMAS PUBLICADOS EN BIBLIOGRAFIA SON CON EL SISTEMA ON LINE Y EXPLICAR COMO INFLUYE

24 ESQUEMA DE TRATAMIENTO EN EICH CRÓNICO
Evaluaciones clínicas de forma mensual Si no hay ningún tipo de respuesta después de 3-4 meses, suspender proceso. 6º MES y 9º MES: Si RP, continuar de forma mensual hasta máx. respuesta ó hasta suspender esteroides. Después mantenimiento ó suspender FEC ( valoración individual pac. )

25 EICH Sexo/ Edad TPH Acondicionamiento Indicación FEC Inicio FEC
Nº procesos Respuesta Situación actual V/ 44 RAS LAL Ph+ DnE 9/10 1º RC.EMR - ICT+CFM ATG EICH-a INTESTINAL Grado III/ IV Refractariedad esteroides + 54 8 6º ( G+ S.capitis) RP (4ºproc.) Exitus +96 Sepsis Neumonía (Pseudomona) M/53 MBP EH rec. pos-autoTPH DE (10/10) FluMel EICH –a tardío HEPÁTICO Grado III +201 14 RP (4º proc) RC (10º pr) Susp.esteroides en 12º + 331 RC V/43 JJSR LANL-M4 1º RC.EMR+ BUCY EICH-a CUTANEO Grado IV + 28 11 RP (4ºproc) RP (10ºproc) Exitus +112 Sepsis ( P.Mirabilis, Enterobacter) V / 56 ADD LANL DE ( 9/10) 1º RC. EMR - EICH-a CUTÁNEO Grado III Corticodependiente BOOP ( gravedad 1) +76 22 RP ( 3º proc) RC (11º proc) 22 meses V/40 JJCC SMD (2011) EICH -c CUTANEO GRAVE (esclerosis) BOOP ( gravedad 2) (25 mgr/dia) 3 años pos-alo TPH 1 año EICH 19 (1 año ) RP ( 9º pr ) Cutánea Estable BOOP RP ( prednisona 10 mgr/día ) ADD: interrupción proceso x encefalitis límbica autoimmune, leucopenia,

26 EICH 1 (RAS) 2 (MBP) 3 (JJSR) 4 (ADD) 5 (JJCP)
Paciente Linfocitos (%) CD19 % (%) NK ( % ) CD3 ( % ) R CD4/CD8 CD4 CD25 ( %) CD123 Pre-FEC Pos- FEC Pre Pos PRE POS 1 (RAS) 2,1 12,8 1 0,6 31 29 67,8 70,4 23/54 (0,4) 8/76 (0,1) 11 0,01 2 (MBP) 10,5 44 29,3 4,1 7,8 15,4 62,9 80,5 20/7 (0,26 ) 14/70 (0,2) 3 1,9 0,37 3 (JJSR) 2 2,6 7,7 21,5 22,7 91,7 55,7 44/56 (0,78) 30/50 (0,6) 4,9 4 (ADD) 39 40 1,8 0,5 9,2 89 94,6 11/89 (0,12) 9/91 ( 0,09) 0,04 0,05 5 (JJCP) 16,7 17,2 5,12 8,7 26,8 24,7 68 66,6 27/70 (0,38) 30/70 (0,34) 3,3 0,02 0,07 Resultados heterogéneos . No relación con respuesta.

27 ESQUEMA DE TRATAMIENTO EN LINFOMA T CUTÁNEO
Tratamiento combinado Reevaluación trimestral Tratamiento mínimo 3 meses

28 MF/SS Sexo/ Edad ESTADIO Intervalo Dx-FEC Tratamientos previos
Duración tratamiento Nº procesos Respuesta V / 68 MML SS T4N0M0B2 IV A1 9 meses PUVA + fototerapia IFN-α 4 meses 18 * Progresión Exitus 2 meses después. V / 62 FSS IVA1 * 5 años Fototerapia UVB-BE Metrotexate oral Re-PUVA IFN-α ( 1.5 mes después de haberse iniciado FEC) 2.5 meses 9 * Exitus 10 meses dp. V / 72 RC T4N1M0B1 MF IIIB 10 meses IFN-α + acitretino Prednisona Gemcitabina ( 5º mes ) 30 EE RP * Vivo * Sepsis : Stafilococo aureus + Citrobacter Koseri . Progresión QT ( CHOP) * MF III-B en Endocarditis Stafilococo aureus y epidermidis . QT ( Gemcitabina, Alentuzumab ) *RP probablemente x acción Gemcitabina. Se suspende FEC

29 MF/SS. Factores pronósticos
Leucocitos/µl LDH ( VN ) Ratio CD4/CD8 Células SS CD4+ CD7-CD3+ /µl Células SS en FSP ( % ) Pre-FEC Pos-FEC 1 20.000 34.680 889 649 78.4/21.5 : 3.6 97/2.5 : 39 4147 7103 19 28 2 9.220 29.830 638 1254 89/11 : 8 98/1.5: 65.3 1480 6792 6 20 3 3.213 6.270 523 623 83.6/14.7: 5.7 85/14: 6.07 607 250 ?? 1 : Leucocitosis, aumento LDH, % células SS límite 2 : Diagnóstico > 2 años, aumento de LDH, CD 8+ < 15 % 3 : No factores pronósticos adversos ( discreto aumento LDH )

30 SEGURIDAD. EFECTOS ADVERSOS
Buena tolerancia al proceso en el 100 % de los pacientes Recambio de CVC en dos pacientes TVP un paciente. No relación con CVC MF/SS : Tras la infusión del producto (en los primeros procesos ) los 3 pacientes presentaron durante 24 horas descamación intensa, gruesa y aumento del eritema. 2 pacientes fiebre 6-12 horas pos-infusión Infección en 4 pacientes : 2 pac. EICH : Gram negativo. Un paciente Gram positivo previamente. Aislamiento gérmen en producto infundido en 1 paciente ( información posterior a la infusión ) 2 pac. SS : Gram positivo. Un paciente endocarditis sin valvulopatía previa.

31 CONCLUSIONES FEC es un procedimiento bien tolerado
Pacientes EICH: RG 100 % ( evidencia a partir del 4º proceso en EICH-a ) EICH-a: 2 pacientes RC 2 pacientes RP. No completan tratamiento por éxitus. EICH-c: 1 paciente RP y descenso esteroides > 50 % Pacientes MF/SS : No respuesta. Puede ser un tratamiento paliativo . Limitación: no disponer de resultados cultivos bacteriólogicos previos a la infusión

32 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
GRACIAS mis compañeros del CHUAC, CHUF y un agradeci- miento especial a Goretti , Andrea y Marisol.