UNIDAD ANTIMICROBIANOS Sulfonamidas

Presentación del tema: "UNIDAD ANTIMICROBIANOS Sulfonamidas"— Transcripción de la presentación:

1 UNIDAD 5 5.2 ANTIMICROBIANOS Sulfonamidas
EQUIPO 8 Cruz Barrera Diana Michelle Falcón Arcía Daniela Giselle Fuentes noriega Isaí Martínez Cruz Maricarmen Grupo 1571

2 Sulfonamidas Antecedentes Históricos:
Primeros quimioterapéuticos eficaces para prevenir y curar infecciones bacterianas. 1932 comenzaron a experimentar con el Prontosil primera sulfamida. “BAYER” 1933 FOERSTER público primer estudio clínico. Lactante con “septicemia estafilocócica”.

3 Kolobrook, Kenny y Butle publicaron resultados clínicos utilizando Prontosil en “fiebre puerperal y meningococicas”. Surgieron diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica, el hipoglucemiante sulfonilurea, 1938 Se otorgó a Domagk el premio Nobel de medicina por su descubrimiento del valor terapéutico del PRONTOSIL.

4 Propiedades Químicas El termino sulfonamida se adopto como nombre genérico de la para-aminobenzenosulfonamida. El grupo SO2NH2, no es esencial , pero el azufre debe estar ligado al anillo bencénico. El grupo NH2 = N4 es esencial y solo se puede sustituir por radicales que se transformen in vivo en radicales amina libres.

5 En el grupo amina NH2 originan efectos variables en la acción antibacteriana de la molécula.
La sustitución del núcleo aromático o heterocíclico en N1 genera compuestos potentes.

6 Efectos en microorganismos
Poseen una gran actividad antibacteriana contra grampositivos y gramnegativos. El creciente numero de cepas resistentes en los últimos años a reducido la utilidad de los antibacterianos. Las sulfonamidas ejercen un efecto bacteriostático.

7 Espectro antibacteriano
La resistencia a las sulfamidas cada vez es mas problemática. Microorganismos susceptibles: Estreptococos pyogenes, pneumoniae Haemophilus influenzae, ducreyi, nacordia, actinomices, Calymmatobacterium grannulomatis, Chlamydia trachomatis.

8 Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) varían entre 0
Las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) varían entre 0.1 µg/ml en C. trachomatis y de 4 a 64 µg/ml en Escherichia coli. Cifras plasmáticas máximas in vivo son 100 a 200 µg/ml.

9 Por muchos años las SULFONAMIDAS se utilizaron para combatir infecciones meningococicas.
Cepas Neiseria Meningiditis de grupos serológicos A, B y C son resistentes. Cepas de E. Coli en personas con infecciones en vías urinarias suelen ser resistentes a las sulfonamidas.

10 Mecanismo de Acción Las sulfamidas son bacteriostáticas.
Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano Las sulfonamidas son inhibidoras del acido dihidropteroico. La bacteriostasis por las sulfonamidas es antagonizada competitivamente por el PABA.

11 Sinergistas de Sulfonamidas
Uno de los medicamentos con mayor efectos sinérgicos con las sulfonamidas es el trimetoprim. Trimetoprim es un inhibidor competitivo potente y selectivo de la reductasa de dihidrofolato microbiana. Reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Se a comprobado la hipótesis ; una sulfamida en sinergia con el trimetoprim tiene efecto antimicrobiano.

12 Resistencia bacteriana a las Sulfonamidas
Esta resistencia se produce por mutación, selecciones aleatorias y por transferencia mediante plásmidos. La resistencia a una sulfonamida casi nunca incluye resistencia cruzada. La resistencia la sulfonamidas sea resultado de la consistencia enzimática de las bacterias.

13 Menor afinidad a las sulfamidas para la sintasa de dihidopteroalto.
Decremento de la permeabilidad bacteriana o flujo de salida activo del fármaco. Una vía metabólica alterna para la síntesis de un metabolito esencial. Mayor producción de un metabolito esencial o de un antagonista del compuesto. Algunos estafilococos resistentes producen 70 veces mas PABA.

14 Absorción, biotransformación y excreción

15 Absorción Vías gastrointestinales principalmente intestino delgado y otra parte en el estomago. Se absorbe de 70 a 100% de la dosis oral, se detecta en la orina 30 minutos después de su ingesta. Se aprecian valores plasmáticos máximos de 2 a 6 horas. Absorción variable y poco fiable en vagina, vías respiratorias y piel.

16 Biotransformación Se ligan a la albumina, siendo factores determinantes la hidrofobia y el pK del fármaco. Se difunden por todos los tejido corporales (agua corporal o espacio extracelular) Presentan alteraciones metabólicas en el hígado particularmente. El principal derivado es la N4-acetil Sulfonamida.

17 Excreción Las sulfas se eliminan en parte en la forma original y otra parte en forma de productos metabólicos. La mayor parte se excreta por orina y su periodo de semieliminación depende de la función renal. Cantidades pequeñas se eliminan en heces, bilis, leche materna y otras secreciones.

18 Farmacocinética de las principales sulfonamidas

19 Propiedades farmacológicas de sulfonamidas individuales
Sulfas de absorción y excreción rápida Sulfas poco absorbibles Sulfas para uso local Sulfas de acción prolongada

20 Propiedades farmacológicas de sulfonamidas individuales
Se clasifican en cuatro grupos de acuerdo con las tasas de absorción y excreción. A continuación se nombraran las sulfonamidas y sus propiedades según esta clasificación.

21 Propiedades farmacológicas de sulfonamidas individuales

22 Sulfonamidas de absorción y excreción rápidas
Sulfisoxazol : absorción y excreción rápidas y con excelente actividad antibacteriana. Debido a su alta solubilidad se evita gran parte de la toxicidad renal. Se liga ampliamente a proteínas plasmáticas. Después de ingerir una dosis de 2 a 4 g se alcanzan, en un plazo de 2 a 4 horas, concentraciones plasmáticas máximas de 110 a 250µg/ml.

23 Cerca de 95% de una dosis se excreta por riñones en 24 horas, por tanto las cantidades en orina superan a las de la sangre y pueden ser bactericidas. El acetilsulfisixazol es insípido, de manera que su presentación oral se utiliza frecuentemente en niños. La orina adquiere una tonalidad naranja por la presencia de fenazopiridina.

24 Menos de 0.1% de los pacientes tratados con sulfisoxazol presentan reacciones toxicas graves.
Debe consumirse una cantidad adecuada de agua y utilizarse con cautela en individuos con deterioro de la función renal.

25 Sulfonamidas de absorción y excreción rápidas
Sulfametoxazol : cualidades semejantes al sulfisoxazol, pero su absorción por intestino y excreción por orina son mas lentas Se administra vía oral contra infecciones generalizadas y de vías urinarias. Deben tomarse precauciones para evitar cristaluria.

26 Sulfonamidas de absorción y excreción rápidas
Sulfadiazina: absorción rápida en vías gastrointestinales, alcanza concentraciones máximas en sangre a las 3 a 6 horas. Después de una dosis de 3g se alcanzan concentraciones plasmáticas de 50 µg/ml.. Se excreta con facilidad por los riñones en un principio con rapidez y después con lentitud. Es detectada en la orina hasta 30 min. Después.

27 Sulfonamidas poco absorbibles
Sulfasalazina: casi no se absorbe en las vías gastrointestinales. Se indica en la terapéutica de colitis ulcerosa (granulomatosa) y enteritis regional (fármaco de primera elección en padecimientos leves). Presenta reacciones toxicas como la anemia de cuerpos de Heinz y hemolisis aguda e infecundidad reversible en varones.

28 Sulfonamidas para uso local
Sulfacetamida: solubilidad acuosa es 90 veces mayor que la sulfadiazina. Las soluciones de la sal sódica del medicamento se usan ampliamente en el tratamiento de infecciones de los ojos. No irritan al ojo debido a la concentración acuosa y su pH de 7.4 (solución al 30%). No son frecuentes las reacciones toxicas, debe tenerse cuidado con personas sensibles a sulfas.

29 Sulfonamidas para uso local
Sulfadiazina argéntica: inhibe la proliferación in vitro de casi todas las bacterias y hongos patógenos, incluidas algunas especies resistentes a las sulfonamidas. Se utiliza en aplicación local para disminuir la colonización microbiana y la incidencia de infecciones de quemaduras.

30 La plata se libera con lentitud en concentraciones que son toxicas únicamente para los microorganismos. Son poco frecuentes las reacciones adversas, pero pueden presentarse ardor erupciones y prurito.

31 Sulfonamidas para uso local
Mafenida: se distribuye en forma de crema de acetato de mafenida; es eficaz y se aplica localmente para evitar la colonización de una gran variedad de bacterias gram – y gram +. Se aplica 1 o 2 veces al día en una capa de 1 a 2 mm. De 2 a 4 horas después de su aplicación alcanza concentraciones plasmáticas máximas.

32 Puede causar reacciones alérgicas, dolor y en escasas ocasiones acidosis metabólica, taquipnea e hiperventilación. No se recomienda su uso en infecciones profundas establecidas, ni infección añadida causada por Candida.

33 Sulfonamidas de acción prolongada
Sulfadoxina: su semivida es particularmente larga (siete a nueve días). Se utiliza combinada con pirimetamina (500 mg de sulfadoxina + 25 mg de pirimetamina) para profilaxis y tratamiento de paludismo por cepas resistentes a mefloquina. Presenta reacciones adversas graves e incluso letales (síndrome de Stevens-Johnson), solo utilizarse en riesgo de paludismo resistente.

34 Tratamiento con sulfonamidas

35 Infección de vías urinarias
Un porcentaje importante son causadas por microorganismos resistentes a las sulfonamidas, por esta razón, no constituyen medicamentos de primera elección. Puede usarse eficazmente el sulfisoxazol en zonas donde no es grande la prevalencia de patógenos resistentes.

36 Dosis usual de 2 a 4g, seguida al principio por 1 a 2g por vía oral, cuatro veces al día, durante cinco a diez días. Las personas con fiebre alta, pielonefritis aguda y otras manifestaciones generales agudas no deben ser tratadas con estos medicamentos ya que pueden provocar un choque.

37 Nocardiosis Se puede administrar sulfisoxazol o sulfadiazina en dosis de 6 a 8 g/día. Las concentraciones de fármacos en el plasma deben ser de 80 a 160 µg/ml y se debe continuar meses después de haber controlado las manifestaciones de la enfermedad.

38 Toxoplasmosis La combinación de pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento mas conveniente. Se administra en una dosis inicial de 75 mg, seguida de 25 mg/día por vía oral, con 1 g de sulfadiazina oral, cada 6 h, y además 10 mg por vía oral de acido fólico diario por tres o seis semanas como mínimo. Deben tomas mínimo 2L de agua día para evitar cristaluria.

39 Uso de sulfonamidas para profilaxis
Las sulfonamidas poseen eficacia para evitar infecciones estreptocócicas y recidivas de fiebre reumática en sujetos sensibles. A pesar de su eficacia a largo plazo, su toxicidad y la posibilidad de infección por estreptococos farmacorresistentes las tornan menos convenientes que la penicilina.

40 Reacciones adversas de las sulfonamidas

41 Alteración de vías urinarias
Existe peligro de cristaluría aunque es menos la incidencia en productos más solubles como el sulfisoxasol. El ingreso de líquidos debe asegurar un volumen diario de orina de ml por lo menos en adultos.

42 Trastornos del sistema hematopoyético: anemia hemolítica aguda
En algunos casos se ha pensado que se trata de un fenómeno de sensibilización y, en otros, la hemolisis se ha relacionado con una deficiente actividad de la deshidrogenasa de glocosa-6-fosfato.

43 Trastornos del sistema hematopoyético: agranulocitosis
En alrededor de 0.1% de los pacientes que reciben sulfadiazina se observa agranulocitosis; puede aparecer después de consumir otras sulfonamidas. Es posible que se necesite el transcurso de dos semanas o meses después de interrumpir su uso.

44 Trastornos del sistema hematopoyético: anemia aplásica
En muy raros casos, la administración de sulfonamidas concurre con supresión completa de la actividad de la medula ósea. Este fenómeno puede ser fatal. Sin embargo, en individuos con reserva limitada de la medula ósea es muy común la supresión reversible de la medula.

45 Reacciones de hipersensibilidad
Entre las manifestaciones mucocutaneas atribuidas a sensibilización sulfodinamica están erupciones morbiliforme, escarlatina, urticarias, erisipeloide, penfigoide, purpurica y petequial; eritemas nudos y multiforme del tipo de Stevens-Johnson; síndrome de Behcet; dermatitis exfoliativa y fotosensibilidad.

46 Estas reacciones ocurren generalmente después de la primer semana de tratamiento.
A menudo coexisten fiebre, malestar generalizado y prurito. Incidencia aproximada de 2% con sulfisoxasol. Tres a cinco días después de iniciar la administración de la sulfonamida aparecen cefalea, nausea, vomito, fiebre, hepatomegalia, ictericia y datos de disyunción hepatocelular.

47 Reacciones diversas 1 a 2% de quienes reciben sulfonamidas padecen anorexia, nausea y vomito: dichas manifestaciones tienen origen en trastornos del sistema nervioso central. No debe administrarse en embarazadas cercanas al termino de la gestación porque a traviesan la placenta y son secretadas a través de la leche.

48 Interacciones farmacológicas
Se incluyen las causadas por anticoagulantes orales, hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas y anticonvulsivos como la hidantoína. Se necesita ajustar las dosis si se administra una sulfonamida junto con los tres tipos de fármacos mencionados.

49 Dosis, intervalos y vías de administración de las sulfonamidas mas importantes

50 Trimetoprim - Sulfametoxazol

51 Eficacia antimicrobiana de la combinación de trimetoprimsulfametoxazol.
Chlamydia diphtheriae y N. meningitidis son sensibles al trimetoprim-sulfametoxazol. Aunque casi todas las cepas de S. pneumoniae son sensibles.

52 De 50 a 95% de las cepas de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, S. pyogenes, el grupo viridans de estreptococos, E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, especies de Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y especies de Alcaligenes son inhibidas por el fármaco.

53 Mecanismo de acción. La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol se debe a su acción en dos fases de la vía enzimática en la síntesis del ácido tetrahidrofólico. La sulfonamida inhibe la incorporación de PABA en el ácido fólico y el trimetoprim evita la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato.

54 Resistencia bacteriana.
La resistencia bacteriana al trimetoprim- sulfametoxazol es un problema que está aumentando pronto, aunque es menor en relación con uno u otro de los fármacos solos. La resistencia suele deberse a la adquisición de un plásmido que codifica una reductasa de dihidrofolato alterada. La aparición de resistencia es un problema para el tratamiento de muchas infecciones bacterianas.

55 Absorción, distribución y excreción.
La proporción en sangre suele exceder de 20:1 y la que se halla en tejidos suele ser menor. Después de una sola dosis oral de la combinación, el trimetoprim se absorbe con mayor rapidez que el sulfametoxazol.

56 Por lo común, en cuestión de 2 h se alcanzan cifras máximas de trimetoprim en sangre en casi todos los enfermos, en tanto que las de sulfametoxazol se logran unas 4 h después de una sola dosis oral. Las vidas son de alrededor de 11 y 10 h, respectivamente.

57 El trimetoprim se distribuye y concentra rápidamente tejidos, en promedio, 40% queda ligado a proteínas plasmáticas en presencia de sulfametoxazol. El fármaco penetra fácilmente en líquido cefalorraquídeo y esputo; en bilis también se identifican concentraciones grandes de cada componente. En promedio, 65% del sulfametoxazol está ligado a proteínas plasmáticas.

58 Alrededor de 60% del trimetoprim y 25 a 50% del sulfametoxazol administrados se excretan por la orina en cuestión de 24 h. Se ha observado que 66% de la sulfonamida no está conjugada. También se excretan metabolitos del trimetoprim.

59 Aplicaciones terapéuticas.
Infecciones de vías urinarias. El tratamiento de infecciones no complicadas de las vías urinarias inferiores a base de trimetoprim-sulfametoxazol suele ser muy eficaz contra bacterias sensibles. Una sola dosis (320 mg de trimetoprim y mg de sulfametoxazol en adultos) ha sido eficaz en algunos casos de infecciones agudas no complicadas de vías urinarias, pero tal vez se necesita un mínimo de tres días de administración para lograr eficacia.

60 La combinación al parecer muestra eficacia especial en infecciones crónicas y recurrentes de vías urinarias. Quizá resulten eficaces dosis pequeñas (200 mg de sulfametoxazol y 40 mg de trimetoprim diariamente, o dos a cuatro veces dichas dosis, una o dos veces por semana).

61 Infecciones bacterianas de vías respiratorias
Infecciones bacterianas de vías respiratorias. El trimetoprim-sulfametoxazol resulta eficaz en exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. La administración de 800 a mg de sulfametoxazol en combinación con 160 a 240 mg de trimetoprim, dos veces al día, parece ser eficaz para disminuir fiebre, purulencia, volumen de esputo y flemas, así como la cuantificación bacteriana en éstos.

62 El trimetoprim-sulfametoxazol no debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque no los erradica, pero muestra eficacia contra la otitis media aguda en niños y contra la sinusitis aguda de maxilar superior en adultos, causadas por cepas sensibles de H. influenzae y S. pneumoniae.

63 Infecciones de tubo digestivo
Infecciones de tubo digestivo. Es un fármaco de segunda elección (los medicamentos preferentes son ceftriaxona o una fluoroquinolona) contra la tifoidea, pero la resistencia se ha vuelto un problema creciente. En adultos, el trimetoprim- sulfametoxazol parece ser eficaz en dosis de 800 mg del segundo, y de 160 mg del primero cada 12 h, durante 15 días.

64 Infección por Pneumocystis jiroveci
Infección por Pneumocystis jiroveci. La combinación de dosis altas de los dos fármacos (trimetoprim, 15 mg/kg/día y sulfametoxazol, 100 mg/kg/día en tres o cuatro dosis) resulta eficaz contra la infección grave por el microorganismo mencionado en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

65 Profilaxia en enfermos neutropénicos
Profilaxia en enfermos neutropénicos. Varios estudios han mostrado la eficacia de la terapéutica de dosis bajas a base de 150 mg/m2 de superficie corporal de trimetoprim y 750 mg/m2 de superficie corporal de sulfametoxazol en la profilaxia de la infección por P. jiroveci.

66 Efectos adversos. No hay datos de que la administración de trimetoprim-sulfametoxazol en las dosis recomendadas induzca deficiencia de folato en personas normales. No obstante, es relativamente pequeño el margen entre la toxicidad para las bacterias y la correspondiente a seres humanos.

67 Infecciones diversas. Las nocardiosis han sido tratadas con buenos resultados mediante la combinación mencionada, pero se ha sabido de fracasos. Se considera que el tratamiento más indicado en la brucelosis es la combinación de doxiciclina y estreptomicina o gentamicina, pero trimetoprim-sulfametoxazol puede ser un sustitutivo eficaz de la combinación con doxiciclina.

68 En el uso diario, la combinación parece ser poco tóxica.
Cerca de 75% de los efectos adversos se manifiestan en la piel. Sin embargo, se ha señalado que trimetoprim-sulfametoxazol causa incluso tres veces más reacciones dermatológicas que el sulfisoxazol solo.

69 La glositis y estomatitis son relativamente comunes
La glositis y estomatitis son relativamente comunes. A veces surge ictericia leve y transitoria y al parecer posee las características histológicas de la hepatitis colestásica alérgica. Las reacciones del sistema nervioso central (SNC) consisten en cefalalgia, depresión y alucinaciones que se sabe son producidas por sulfonamidas.

70 Las reacciones hematológicas, además de las mencionadas, incluyen varios tipos de anemia (aplásica, hemolítica y macrocítica); trastornos de la coagulación, granulocitopenia, agranulocitosis, púrpura, púrpura de Henoch-Schönlein y sulfahemoglobinemia. Puede haber perturbación permanente de la función renal con el uso de trimetoprim-sulfametoxazol en personas con nefropatía, y en individuos con función renal normal se ha observado una disminución reversible en la depuración de creatinina.

71 DOSIS Bactrim, Septrim, Ectaprim: suspensión pediátrica con 40mg de TMP y 200mg de SMZ; Tabletas con 80mg de TMP y 400mg de SMZ; 160mg de TMP y 800mg de SMZ. Dosis ideal: de 8 a 10mg de TMP y 40-50mg de SMZxKgxDia, vía oral cara 12hr x 5-7 días.

72 Bibliografía Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11ª ed. México: McGraw-Hill;2007. p