HIPOLIPEMIANTES Dr. Miguel A. Chagoya Triana Residente de Cardiología H OSPITAL J UÁREZ DE M ÉXICO C ARDIOLOGÍA.

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1 HIPOLIPEMIANTES Dr. Miguel A. Chagoya Triana Residente de Cardiología H OSPITAL J UÁREZ DE M ÉXICO C ARDIOLOGÍA

2 LÍPIDOS  Importante factor de riesgo CARDIOVASCULAR Lipoproteínas  Lípidos Triglicéridos Ac grasos libres

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4 LIPOPROTEÍNAS

5  Las lipoproteínas del plasma se dividen en cinco 1. Quilomicrones 2. L. de muy baja densidad (VLDL) 3. L. de densidad intermedia (IDL) 4. L. de baja densidad (LDL) 5. L. de alta densidad (HDL).

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12 Prevención y factores de riesgo Prevención primaria: - No enfermedad coronaria evidente - Modificaciones en le estilo de vida Prevención secundaria: - Cualquier manifestación de enfermedad vascular (coronaria, periférica, cerebral o diabetes)

13 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Categoríasque modifican las metas de LDL  Enfermedad coronaria y equivalentes <100  2 o más factores de riesgo <130  0 a 1 factor de riesgo <160 HARRISON - Endocrinología y metabolismo - Trastornos del metabolismo intermediario Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas > HIPOLIPEMIANTES

14 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Equivalentes de enfermedad coronaria  Diabetes mellitus  Otras formas clínicas de ateroesclerosis (enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdomnal, enfermedad carotí- dea sintomática)  Múltiples factores de riesgo HARRISON - Endocrinología y metabolismo - Trastornos del metabolismo intermediario Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas >

15 Tabaquismo Hipertensión (  140/90 mm Hg) HDL baja (<40 mg/dL) Historia familiar de EC prematura Edad (hombre  45 años y mujer  55) HARRISON - Endocrinología y metabolismo - Trastornos del metabolismo intermediario Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas > HIPOLIPEMIANTES FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

16 La recomienda los siguientes niveles objetivo para las personas con diabetes: Colesterol LDL: menos de 100 mg/Dl, menos de 70 mg/dL Colesterol HDL: más de 40 mg/dL y 50mg/dL Triglicéridos: menos de 150 mg/dL HIPOLIPEMIANTES

17 TRATAMIENTO  Cambios en el estilo de vida (suspender tabaquismo, ejercicio, dieta)  Fármacos (inhibidores de la HMG-CoA resinas secuestradora de ac biliares ácido nicotínico fibratos)

18 Dieta  CALORÍAS Para mantener peso ideal y evitar ganancia de peso  CARBOHIDRATOS 50 a 60% de carbohidratos  PROTEÍNAS 15% aproximadamente

19  LÍPIDOS  25 a 35% del total < 7% de ácidos grasos saturados  10% de ácidos grasos poliinsaturados  20% de ácidos grasos monoinsaturados  COLESTEROL  < 200 mg  FIBRA  20 a 30 g

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21 CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA o Dieta y reducción de peso o Ejercicio o Suspender el tabaquismo o Corregir otros factores de riesgo

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24 ESTATINAS (Inhibidores de la HMG CoA Reductasa) - Disminuyen la síntesis hepática de colesterol al inhibir la 3-hroxi-3- metil-glutaril coenzima A reductasa - Disminuye LDL-C y CT y aumenta HDL - Eficaces y seguros - Scandinavia Simvastatin Survival Study (4s) - prevención secundaria - reducción de mortalidad y EC - prevención primaria (pravastatina) Fármacos para le corazón: Lionel H.Opie HIPOLIPEMIANTES

25 OTRAS FUNCIONES DE LOS HIPOLIPEMIANTES - Mejora de la función endotelial - Estabilización de las plaquetas - Reducción del fibrinógeno - Inhibe de la respuesta inflamatoria asociada a aterogénesis

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27 INDICACIONES DE ESTATINAS - ICC (retardar progresión de aterosclerosis coronaria) - Hipercolesterolemia primaria - Dislipidemias mixtas - Hipercolesterolemia familiar - Enfermedad coronaria aguda

28 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS ESTATINAS

29 EFECTOS ADVERSOS Daño hepático (elevación de enzimas hepáticas) Pruebas de función hepáticas cada después de 12 semanas, después cada 6 meses Miopatías 0.06% (aumento CPK sus niveles normales) Rabdomioóisis (0.05%) ---- LRA Combinación (Estatina/Fibrato)—aumentan riesgo 0.12% Contraindicadas en embarazadas

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31 Lavastatina -1º disponibles - Redujo eventos clínicos cardiacos - Disminuyo EC en un 37% en prevención primaria - Dosis 20 mg cada 24 hrs, dosis max 80 mg - CT disminuyo 18%, LDL 25%, TGS 15%, HDL aumento 6%

32 Pravastatina - Mayor efecto sobre HDL - Estudio WOSCOPS (Disminución morbi-mortalidad) - LIPID (disminuyo de riesgo de muerte por cualquier causa 22%, y riego de IAM no fatal, muerte por EC, ictus o revascularización) - PROVET-IT ( red mod de LDL) - Dosis 40 mg cada 24 hrs dosis max 80mg - No se metaboliza por citocromo 450 3A4

33 Efectividad de una estatina (Pravastatina) en la prevención de eventos coronarios en varones con cifras elevadas de colesterol total y LDL y sin enfermedad coronaria previa (prevencion primaria) Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego Varones de entre 45 y 64 an ̃ os con Colesterol total mayor de 252 y LDL> de 155 mg/dl, en 2 determinaciones, tras 8 semanas de tratamiento dietetico reclutados entre Febrero desde 1989 y Septiembre de 1991 Pravastatina 40 mg/ 24h Vs placebo. Efectividad de una estatina (Pravastatina) en la prevención de eventos coronarios en varones con cifras elevadas de colesterol total y LDL y sin enfermedad coronaria previa (prevencion primaria) Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego Varones de entre 45 y 64 an ̃ os con Colesterol total mayor de 252 y LDL> de 155 mg/dl, en 2 determinaciones, tras 8 semanas de tratamiento dietetico reclutados entre Febrero desde 1989 y Septiembre de 1991 Pravastatina 40 mg/ 24h Vs placebo. De 1000 pacientes tratados con Pravastatina durante 5 años se reducen 14 coronariografias, 8 procedimientos de revascularización, 20 IAM no mortales, 7 muertes cardiovasculares y 2 muertes por otra causa. Por lo tanto, el estudio demuestra que el tratamiento con pravastatina es efectivo y seguro en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en varones hipercolesterolémicos de mediana edad.

34 Ensayo clínico. Aleatorización estratificada por evento 9014 pacientes; edades entre los 31 y los 75 an ̃ os, en 87 centros de Australia y Nueva Zelanda con diagnostico de IAM o Angina Inestable realizado entre 3 y 36 meses, con niveles de colesterol total entre 155 y 271mg/dl y niveles de trigliceridos en ayunas < 445 mg /dl. Pravastatina consiguio una reduccion respecto al placebo del 18 % en el colesterol total, 25 % en el colesterol LDL y 11 % en los niveles de trigliceridos. HDL aumentaron un 5 % respecto al placebo. Demostró disminucion de los niveles de colesterol con pravastatina en pacientes con un amplio rango de cifras de colesterol inicial e historia de infarto o angina inestable (prevencion secundaria) reduce el riesgo de muerte de origen coronario, de origen cardiovascular y tambien la mortalidad global. Ademas, el riesgo de infarto de miocardio y de ACV tambien se reduce significativamente.

35 Estudio Aleatorizado, doble ciego, multicéntrico. Diseño Factorial 2x2, estudiando también la administración de Gatifloxacino durante 10 días frente a placebo.  18 an ̃ os en los 10 dias previos a la randomizacion por un SCA con o sin elevacion de ST, incluyendo angina inestable de alto riesgo  Tratamiento medico e intervencionista para SCA, incluyendo AAS (75­325 mg/dl) con o sin Clopidogrel y anticoagulacion oral.  40 mg/dia de PRAVASTATINA  80 mg/dia de ATORVASTATINA. En este estudio, un régimen hipolipemiante con estatinas mas intenso resultó en una menor incidencia de muerte y eventos coronarios mayores que un tratamiento STD, en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) reciente.

36 21 a 75 años, varones ó mujeres postmenopáusicas; con IAM en los 3­20 meses previos a la randomización. Colesterol 220 mg/dL, FE>25%; sin datos clínicos de fallo cardíaco congestivo. Pravastatina logro una reduccion de C­LDL del 32 %, que se mantuvo en unos niveles medios de 97­98 mg/dl durante los 5 an ̃ os de seguimiento. Con respecto al placebo, la Pravastatina redujo el C­LDL en un 28 %, el C en un 20 %, aumento el C­ HDL en un 5 % y redujo los niveles de trigliceridos en un 14 % (p< 0.05 para todas las comparaciones). Reducción de los niveles de LDL Colesterol, mediante la administración de pravastatina, de niveles medios a bajos reduce significativamente el número de recurrencias en cuanto a eventos coronarios. No se ha demostrado, sin embargo, una reducción significativa de la mortalidad.

37 Simvastatina - Estudio scandinavian simvastatin survival study (4s) - disminucion LDL 35%, dism mort tot 30% -disminucion de mortalidad cardiaca 42% -disminucion revascularización 37% - Dosis 20-40 mg cada 24 hrs. Dosis max 80 mg - Puede aumentar niveles de digoxina en sangre si se combina - No combinar con ketoconazol, eritromicina, inhib de la proteasa (cit P-450)

38 Descenso del colesterol serico con Simvastatina en la supervivencia de pacientes con enfermedad coronaria. 35 ­ 70 años con historia de AI o de IAM, con colesterol sérico entre 213­310 mg/dl y TG <= 221 mg/dl después de 8 semanas de dieta. 7027 con colesterol total > de 213 mg/dl, despues del tratamiento dietético 4444 pacientes cumplían los criterios para ser incluidos Simvastatina consiguió una reducción del colesterol sérico de un 25% de media. El riesgo de muerte de causa coronaria e IAM no fatal se redujo Simvastatina consiguio una reduccion del colesterol serico de un 25% de media. El riesgo de muerte de causa coronaria e IAM no fatal se redujo en un 37% en el total del estudio, con una disminucion del riesgo del 26% a los 2 an ̃ os y del 46% posteriormente.

39 Fluvastatina - Metabolizado Cit P-450 2C9 - Interaccionan con fenitoina y warfarina - Ensayo ALERT – Reduccion de muerte cardiaca o ataque cardiaco no fatal en 35% - Dosis 20-80mg cada 24 hrs

40 Determinar si la reducción de colesterol con fluvastatina, iniciada en los dias posteriores al primer procedimiento de intervencionismo coronario percutáneo (ICP, con o sin stent) Ensayo clinico controlado con placebo, doble ciego, multicentrico, participando 57 centros de 10 paises (Brasil, Canada y 8 centros europeos). 18­80 an ̃ os de edad con angina estable, inestable o isquemia silente, tras su primera ICP exitosa de una o varias arterias coronarias. los pacientes eran seleccionados si presentaban cifras de colesterol entre 135­270 mg/dl, con valores de trigliceridos en ayunas inferiores a 400 mg/dl previos al ICP Fluvastatina 80 mg/dia repartidos en dos tomas durante periodo no inferior a tres an ̃ os ni superior a 4 an ̃ os. Este estudio muestra que en pacientes con valores de colesterol medios el tratamiento hipolipemiante precoz con 80 mg/día de Fluvastatina tras la primera PCI exitosa con o sin stent reduce el riesgo de padecer un evento cardíaco durante los 4 años de seguimiento (reducción absoluta: 5,3 %, relativa: 22 %).

41 Atorvastatina - Estudio MIRACL y PROVE-IT -80mg tras SICA beneficios clínicos - Disminuyo, riesgo relativo de isquemia sintomática - Ensayo AVERT - Atorvastatina es mejor que ICP en reducción de isquemia en pacientes con angina estable - Disminuye acontecimientos cardiovasculares 36% e Ictus 27% - Dosis 10-80mg diarios

42 Valorar el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre la recurrencia de eventos isquémicos o muerte en pacientes con síndrome coronario agudo. Prospectivo, multicentrico, aleatorizado, doble ciego Atorvastatina iniciada entre las 24 y 96 h después del ingreso (media 63 h) a dosis de 80 mg/día, durante 16 semanas AAS, HNF, ACO, Fibrinolíticos, BB, A­Ca, nitratos, IECA, Inh IIb/IIIa, digoxina y estatinas Los autores concluyen que las estatinas iniciadas precozmente (24­96 hs) tras SCA sin elevación del ST reducen la incidencia de eventos isquémicos a las 16 semanas. No hubo diferencias significativas en los componentes individuales del evento combinado pero el estudio no estaba diseñado para detectarlas. Un 2,5 % de los pacientes presentaron elevación de las transaminasas que obligó a suspender el tratamiento.

43 Rosuvastatina semivida de 19 hrs -Al igual que fluvastatina y pravastatina no es metabolizada por cit P-450 -disminuye TGS -Dosis 10 mg cada 24 hrs, dosis max 40 mg - Disminuye LDL 52%, aumenta HDL 10%, disminuye trigliceridos 24%

44 Estatinas en prevención primaria de eventos cardiovasculares en personas aparentemente sanas, con niveles normales de colesterol LDL pero con niveles elevados de Proteína C Reactiva de alta sensibilidad (PCR-as). Rosuvastatina 20 mg al día, comparado con placebo, reduce la tasa de primeros eventos cardiovasculares mayores en pacientes sanos con niveles normales de colesterol LDL, pero con niveles elevados de Proteína C reactiva. Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (1315 centros en 26 países), 17802 hombres de 50 años de edad o > y mujeres de 60 años de edad o > sin historia de enfermedad cardiovascular, colesterol LDL y unos triglicéridos <500 mg/dl. Pacientes aparentemente sanos, con niveles de colesterol LDL normales, pero con niveles elevados de PCR, el tratamiento con Rosuvastatina (20 mg al día) reduce la tasa de eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad total de forma significativa en comparación con el placebo.

45 Secuestradores de ácidos biliares RESINAS: Colestiramina, colesevelam, colestipol - Se unen a los ac biliares para promover su secreción en el intestino - Perdida de colesterol hepático - Aumenta en receptores de LDL hepáticos y disminuye LDL sérico - Elevación transitoria de trigliceridos - Colestiramina redujo EC sin efecto sobre la mortalidad - -interacciones farmacológicas con: digoxina, warfarina, tiroxina y tiazidas

46 Inhibición de la lipolisis mediante Ac. Nicotínico - 1er Hipolipemiante - Barato - Disminución de movilización de ac grasos libres del tejido adiposo - Menos sustratos para síntesis hepática de lipoproteinas –menos secreción de lipoproteinas - Aumenta HDL - Recomendado para VLDL, trigliceridos, DHL bajos - Dosis: 4 gr/día - Efectos secundarios: GI, sofocos, vértigo, palpitaciones

47 Fibratos - Disminuir trigliceridos - Aumentando HDL - Son agonistas del factor de transcripción nuclear del receptor de la actividad proliferativa de los peroxisomas alfa (PPAR alfa) - Estimulando sintesis de enzimas de oxidación de los ac grasos y disminuyendo trigliceridos y VLDL

48 Efectos secundarios - Clofibrato..- pueden aumentar la mortalidad - Puede aparecer hepatotoxicidad y elevacion de transaminasas 6%, colelitiasis - Interacción con anticoagulantes orales - Miopatía (terapia combinada)

49 Gemfibrazilo - Estudio Helsinki Heart Study - Aumento de HDL (12%) disminucion de colesterol total y LDL (8-10%) - Disminucion de trigliceridos - Dosis 1200mg dosis divididas 30 min antes de las comidas - Contraindicaciones: Falla renal o hepática, Enf. biliar - Interacciones: warfarina, miopatía

50 Bezafibrato - Efecto sobre fibrinogeno y plaquetas - Disminución de glucosa plasmatica - Potencia warfarina - Efectos sec: miositis, LRA, alopecia, perdida del libido - Dosis 200 mg 2-3 veces al día

51 Fenofibrato - Profármaco- se convierte en ac fenofibrico en los tejidos - Reducir LDL colesterol total, trilgicéridos, aumenta HDL - dosis 54-160 mg al día - Semivida 20 hrs - Disminución de progresión de ateroesclerosis en diabéticos (DAIS)

52 Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba - Interrumpen de forma selectiva la absorción intestinal de colesterol - Ezetimiba no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado - Actúa en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol - Reduciendo la llegada de colesterol intestinal al hígado - Semivida de 22 hrs - No es metabolizado por sistema citocromo P-450

53 Indicaciones - Como adyuvante a la dieta - Usada en tx combinado con estatinas - Dosis: 10 mg cada 24 hrs - Disminución de col tot de 12%, LDL 18%, modestos efectos en Triglicéridos y HDL

54 Estatinas  Primera elección  Inhiben la 3-HMG-CoA  disminuye síntesis de colesterol  Reducen el colesterol y LDL  Aumentan la formación de HDL  Mejora de la función endotelial  Estabilización de las plaquetas  Reducción del fibrinógeno

55  En ICC: retarda la progresión de aterosclerosis  Hipercolesterolemia primaria y dislipideia mixta: disminuye niveles de CT, LDL, Apo-B y Tg  Hipercolesterolemia familiar: disminuya CT y LDL

56  Efectos secundarios: lesión hepática y miopatía  Se recomienda: FPH antes de iniciar el Tx, a las 12 semanas de iniciado y seguimiento cada semestre durante su uso.  Dx de miopatía cuando CPK >10veces el valor basal  Dolor y debilidad muscular  Habitualmente los valores mejoran con la suspensión del fármaco

57  Estatina + fibrato  > Riesgo de miopatia

58 INHIBIDORES PCSK9

59 2.976 además del tratamiento con estatinas, una dosis de 140mg cada 2 semanas o 420mg al mes Vs 1.489 pacientes que recibieron el tratamiento con estatinas y un placebo. Tras el análisis, se observó una reducción del colesterol LDL de 73 mg/dL en 48 semanas. A las 12 semanas, un 73,6% de los pacientes que tomaban el inhibidor de la proteína PCSK9 evolocumab lograron disminuir el colesterol LDL por debajo de los 70 mg/dL mientras que solo el 3,8% de los tratados con el placebo lograron alcanzar esta cifra. Reducción en el número de infartos ( 0,75% del primer grupo versus un 1,3%) y de ictus ( 0,14% versus un 0,47% del segundo grupo).

60 2.341 participantes El inhibidor de la proteína PCSK9 alirocumab ha logrado reducir los niveles de colesterol en un 62% en 24 semanas y, además, ha disminuido en un 48% los eventos cardiovasculares como infarto, ictus o muerte cardiovascular.

61 Ensayo de fase 3 multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo Se ha diseñado para evaluar si el tratamiento con Repatha combinado con tratamiento con estatinas, en comparación con placebo más tratamiento con estatinas Reduce los eventos cardiovasculares Los pacientes elegibles con colesterol alto (c- LDL ≥ 70 mg/dl o colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad [c-no-HDL] ≥ 100 mg/dl) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica Aleatorizados para recibir 140 mg de Repatha por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg mensualmente más una dosis eficaz de estatinas o bien placebo por vía subcutánea cada dos semanas o mensualmente más una dosis eficaz de estatinas. Los pacientes elegibles con colesterol alto (c- LDL ≥ 70 mg/dl o colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad [c-no-HDL] ≥ 100 mg/dl) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica Aleatorizados para recibir 140 mg de Repatha por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg mensualmente más una dosis eficaz de estatinas o bien placebo por vía subcutánea cada dos semanas o mensualmente más una dosis eficaz de estatinas. El estudio continuó hasta que al menos 1.630 pacientes presentaron un acontecimiento adverso cardíaco mayor, de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, lo que antes ocurriera.

62 Estatinas Gran avance en la prevención de Hipercolesterolemia y enfermedades relacionadas. Hipercolesterolemia es considerada que es uno de los principales factores de riesgo para la aterosclerosis Dirige a enfermedades cardiovasculares cerebrovasculares y vasculares periféricas

63 Rudolf Virchow descubrió. colesterol se encontraba en las paredes de las arterias de personas que habían muerto a causa de enfermedades vasculares oclusivas, como por infarto agudo de miocardio. Se encontró que el colesterol era responsable del engrosamiento de las paredes arteriales, disminuyendo así el radio en las arterias conduciendo a la hipertensión y aumentando el riesgo de enfermedades vasculares oclusivas

64 1950, el estudio Framingham dirigido por Dawber reveló la correlación entre altos niveles de colesterol en la sangre y las enfermedades coronarias del corazón Bajar lo niveles de colesterol de la sangre sin modificar la dieta y el estilo de vida de los las personas que padecían elevados niveles de colesterol en la sangre

65 1970 el microbiólogo japonés Akira Endo descubrió por primera vez productos naturales con un potente efecto inhibitorio sobre HMGR en un caldo de fermentación de Penicillium citrinum, durante su búsqueda de agentes microbianos. El primer producto fue nombrado compactina (ML236B o mevastatina).

66 En 1978, Alfred Alberts y sus colegas de Merck Research Laboratories descubrieron un nuevo producto natural en un caldo de fermentación de Aspergillus terreus, su producto mostró buena inhibición de HMGR la inhibición y nombraron al producto mevinolin, el cual más tarde se conoció como lovastatina.