Tratamiento farmacológico de la demencia. Tratamiento etiopatogénico Incide sobre el deterioro cognitivo propiamente dicho Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos.

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1 Tratamiento farmacológico de la demencia

2 Tratamiento etiopatogénico Incide sobre el deterioro cognitivo propiamente dicho Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos Incide sobre los síntomas psicológicos y conductuales asociados a demencia (SPCD). Trastorno psicótico Trastorno conductual Trastorno afectivo Enfoque general del tratamiento farmacológico de la demencia

3 Tratamiento farmacológico DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de selección eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios ENSAYOS CLÍNICOS RISPERIDONA OLANZAPINA QUETIAPINA ARIPRIPAZOL

4 Tratamiento farmacológico SELECCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS INCERTIDUMBRE Series de casos Opinión de expertos EC abiertos Estudios observacionales E. Alzheimer Nº de pacientes EC Valoración Escalas Validación Impresión clínica Resultados Eficacia Seguridad E.C. controlados aleatorizados doble-ciego Metanálisis

5 1ª elección Medicina Basada en la Evidencia 2ª elección ¿Incertidumbre? Falta de respuesta. Efectos adversos o intolerancia. Patologías o síntomas poco evaluados en EC.

6 El tratamiento de la EA: corregir la disrupción de la neurotransmisión (acetilcolina y glutamato que están relacionados con la función de memoria y aprendizaje). IACh, que inhiben la degradación de la acetilcolina a nivel del espacio sináptico. Memantina, neuromodulador del glutamato, que impide la neurotoxicidad que provoca el exceso crónico de glutamato y por otra promueve su actividad fisiológica en el receptor NMDA. En general los IACh han demostrado un beneficio modesto pero estadísticamente significativo en mejorar o retrasar el deterioro cognitivo propio de la EA en diversos estadíos. Tratamiento etiopatogénico: Enfermedad de Alzheimer NICE-NHS. Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease Includes a review of NICE technology appraisal guidance 19. http://www.nice.org.uk/TA111http://www.nice.org.uk/TA111 Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D et al. Effectiveness of Cholinesterase Inhibitors and Memantine for Treating Dementia: Evidence Review for a Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2008;148:379-397.

7 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Enfermedad de Alzheimer Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. Metanálisis Cochrane. (23 EC; n=5.272, duración 12 a 52 semanas) comparando frente a placebo, DNZ (dosis flexibles) mostró beneficios en la función cognitiva, las actividades de la vida diaria, el estado clínico global y el comportamiento, pero no en la puntuación de calidad de vida. La valoración cognitiva se observó mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo, aunque los efectos de tratamiento son pequeños y no siempre evidentes en la práctica. Los resultados de EC de mayor duración (1 año), mejora significativa en la cognición, en las actividades de la vida diaria y reducción en el riesgo de declinación funcional comparado con placebo Winblad B, Engedal K, Soininen H, Verhey F, Waldemar G et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology. 2001 Aug 14;57(3):489-95. Mohs RC, Doody RS, Morris JC, Ieni JR, Rogers SL et al. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology. 2000;57:481-8.

8 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Enfermedad de Alzheimer Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. Metanálisis Cochrane. (10 EC; n=6.805) en pacientes con EA leve-moderada galantamina fue más efectiva que el placebo para mejorar la función cognitiva y los síntomas generales con dosis de 16 mg/día o mayores. Una mayor proporción de personas que tomaron galantamina comparadas con aquellas que tomaron placebo, mejoraron o permanecieron estables en las calificaciones después de tres a seis meses. Se encontraron pruebas de mejoría discreta en las medidas de las actividades de la vida diaria y los síntomas conductuales.

9 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Enfermedad de Alzheimer Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. Metanálisis Cochrane. (8 EC, n=350) comparando dosis variables de RVT vs. placebo tratadas durante períodos de 26 semanas de tratamiento, comparado con placebo, se observó un beneficio modesto para la rivastigmina a dosis altas sobre la cognición y actividades de la vida diaria, pero no sobre la impresión clínica global, para los pacientes con EA leve a moderada. La rivastigmina a dosis baja muestra un beneficio significativo sobre la impresión clínica global, pero tiene sólo pequeños beneficios sobre la cognición y las actividades de la vida diaria.

10 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Enfermedad de Alzheimer Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave. Metanálisis Cochrane. (12 EC) En pacientes con EA moderada a grave tras 6 meses de tratamiento, se observó una beneficio estadísticamente significativo en la valoración de los distintos aspecto de eficacia que favoreció a memantina al final de seguimiento en la función cognitiva, la impresión clínica de cambio, en las actividades de la vida diaria y en el estado de ánimo y conducta. EC más reciente (n=350), a pesar del benéfico que se observó en las semana 12 y 18, al final de seguimiento (24 semanas) de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en las valoración obtenidas en la SIB, ADCS-ADL19 ni CIBIC-Plus. (?) Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E; for the Memantine MEM-MD-01 Study Group. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;2:136-43.

11 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA ¿alguno de los fármacos antialzheimer es mejor que otro? No se observaron diferencias estadísticamente significativas. EC abiertos. Pocos pacientes incluidos, duración variable (12-52s). Promotor industria: resultados a favor del fármaco del promotor. Valoración con escalas no validadas. Donepezilo vs. Galantamina. EC abierto (n=182; 52 semanas) No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la valoración de habilidades funcionales, síntomas cognitivos, alteración del comportamiento y valoración de los cuidadores entre ambos fármacos. Donepezilo vs. Rivastigmina. EC abierto (n= 111; 12 semanas) no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la valoración de habilidades funcionales o los síntomas cognitivos. EC aleatorizado doble ciego (n=994; 2 años) sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas en la valoración de la función cognitiva. En la fase de titulación de dosis rivastigmina se asoció a un mayor numero de efectos adversos (48% frente a 37%), sin que se observaran diferencias en la fase de mantenimiento. Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y et al. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately- severe Alzheimer's disease over a 2-year period. Curr Med Res Opin. 2005;2:1317-27.

12 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Otras demencias: Demencia mixta o EA con enfermedad cerebrovascular Deterioro cognitivo como resultado de la conjunción de lesiones propias de EA e histopatología cerebrovascular, documentadas mediante criterios clínicos y/o mediante hallazgos de neuroimagen. Galantamina. (n=592; 26 semanas) galantamina fue estadísticamente superior a placebo en la valoración cognitiva y función global (213 (74%) frente a 95 (59%) de los pacientes se mantuvieron estables o mejoraron, p=0.001). Posteriormente, al realizar un análisis de subgrupos, el beneficio de galantamina sólo fue estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con EA y enfermedad cerebrovascular.

13 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Otras demencias: Demencia asociada a E. Parkinson Rivastigmina único fármaco aprobado para el tratamiento de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con E. Parkinson idiopática Rivastigmina. (n= 541; 24 semanas) se observaron diferencias estadísticamente significativa entre rivastigmina y placebo en la función cognitiva (mejora de 2.1 puntos en la ADAS-cog respecto al basal frente a un emepeoramiento - 0.7 puntos con placebo) y en la valoración global de cambio. Los resultados obtenidos con estos pacientes no difieren de los observados con rivastigmina en pacientes con EA. La rivastigmina parece mejorar moderadamente la cognición con un beneficio clínicamente significativo en un 15% de los pacientes. La eficacia en otros dominios requiere confirmación. La tolerabilidad parece problemática, en particular debido a náuseas, vómitos y temblor.

14 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Otras demencias: Demencia vascular Donepezilo: Cochrane (2EC; n=1219) evaluó la eficacia de donepezilo (dosis flexibles) frente a placebo durante 24 semanas. Los resultados mostraron un beneficio del donepezilo para mejorar únicamente la función cognitiva en pacientes con probable o posible deterioro cognitivo vascular leve a moderado. En la valoración de las actividades de la vida diaria no hubo diferencias estadísticamente significativas entre donepezilo 5 mg/ día y el placebo, pero si con dosis de 10 mg. Memantina: 2 EC (n=527 y n=288) en pacientes con probable demencia vascular leve a moderado. Al final de la semana 28, se observó un efecto positivo de la memantina sobre la cognición que fue estadísticamente significativo a favor de los pacientes tratados con memantina aunque no se traduce en mejoría significativa de la impresión clínica global o de la autonomía en actividades diarias.

15 DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Deterioro cognitivo leve (DCL) Metanálisis eficacia de IACh en evitar la progresión a demencia (8 EC: 3 DNZ, 2 RVS y 3GLM). Los criterios de inclusión en los diferentes estudios no fueron homogéneos y su duración fue variable (24 semanas a 3 años). No se observaron diferencias entre la probabilidad de evolución a demencia entre los pacientes que recibieron tratamiento activo o placebo. Nota de la AEMPS de enero de 2005. Resultados preliminares de dos EC con galantamina en pacientes DCL en ambos ensayos mostraban un incremento de la mortalidad en los pacientes tratados con galantamina, en relación a los que recibieron placebo y sin diferencias en términos de eficacia entre galantamina y placebo. Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials. PLoS Med. 2007 27;4(11):e338.

16 Los SPCD pueden definirse como síntomas de trastornos de la percepción, del contenido del pensamiento, del ánimo y de la conducta, que frecuentemente ocurren en estos pacientes. –Trastorno psicótico (alucinaciones frecuentemente asociadas a ideas delirantes) –Trastornos de la conducta (apatía, agitación, desinhibición, vagabundeo,etc.) –Trastorno afectivo (Depresión, ansiedad, euforia, irritabilidad, labilidad emocional,etc.) La agitación se produce en 70-90% de los pacientes con demencia institucionalizados, la mitad de los cuales llegan a ser francamente agresivos. Determinar si la manifestación neuropsiquiátrica es un síntoma más de la propia enfermedad o corresponde a la expresión clínica de un estado confusional subyacente, secundario a un proceso intercurrente (dolor, infección, constipación, deshidratación, modificación del tratamiento o a un cambio del hábitat del paciente). Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos: SPCD

17 ANTIPSICÓTICOS: Haloperidol Revisión Cochrane. Reducción de la agresión, pero no mejoró la agitación ni los síntomas neuropsiquátricos. El doble de pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos (síntomas extrapiramidales y somnolencia). Agresión Eficacia

18 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Risperidona Risperidona es el ú nico antipsic ó tico autorizado en pacientes diagnosticados de demencia para el tratamiento sintom á tico de los cuadros psic ó ticos y episodios de agresividad severos siempre que no respondan a medidas no farmacol ó gicas y se hayan descartado otras etiolog í as

19 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Olanzapina Revisión Cochrane. Los EC incluidos mostraron una mejoría significativa en la agresividad pero no se obtuvo una mejoría significativa en la psicosis entre los pacientes tratados.

20 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Quetiapina Eficacia Los EC evaluando su eficacia en el control de síntomas psicóticos asociados a demencia no se observaron diferencias significativas en ninguna de las valoraciones realizadas en comparación con placebo, a pesar de que se observó una mejora en la puntuación de las escalas respecto al basal. Ocasionalmente se ha asociado a un deterioro de la función cognitiva

21 ANTIEPILÉPTICOS Gabapentina. Únicamente series de casos hasta el momento han mostrado una escasa respuesta en el control de la agitación y en aquellas series de casos de mayor seguimiento (6 meses) se observó un empeoramiento de los pacientes. Carbamazepina. Los EC controlados con placebo tienen resultados heterogéneos. En uno de los ensayos de corta duración carbamazepina mejoró la agitación en un 77% de los pacientes frente al 21% con placebo; mientras que en el segundo no se observaron diferencias estadísticamente significativas (56% frente 58% con placebo). En ambos ensayos la incidencia de efectos adversos y la retirada por esta causa fue estadísticamente superior con carbamazepina. Valproico. Los EC no ha demostrado eficacia frente a placebo en el tratamiento de los síntomas neuropsiquátricos asociados a demencia, con un mayor número de efectos adversos (sedación). Además, el uso de valproato se ha limitado por su asociación con casos de parkinsonismo reversible e incluso deterioro cognitivo con su uso crónico.

22 Antidepresivos: ISRS Metaanálisis evaluando la eficacia del tratamiento antidepresivo en pacientes con demencia (5 EC; n=165), el tratamiento antidepresivo fue superior a placebo en la mejora de los síntomas depresivos (RR 2.32; IC95% 1.04 a 5.16) y la readmisión hospitalaria por esta causa (RR 2.075; IC95% 1.13 a 6.65). Thompson S, Herrmann N, Rapoport MJ, Lanctôt KL. Efficacy and safety of antidepressants for treatment of depression in Alzheimer's disease: a metaanalysis. Can J Psychiatry. 2007;52:248-55. El tratamiento con IACH y la estabilización del déficit cognitivo contribuye a la mejora mejora de muchos de los síntomas neuropsiquiátricos de la EA (también la depresión). Si no se observa respuesta debe plantearse el tratamiento específico de la depresión. Los antidepresivos tricíclicos no son fármacos adecuados o de primera elección para el tratamiento de las depresiones en las demencias, básicamente por su efecto anticolinérgico. EC con sertralina, paroxetina, fluoxetina, amitriptilina, trazodona con resultados heterogéneos en cuanto a eficacia. Seleccionar por criterios de adecuación al paciente.