(modelos, requisitos mínimos) Servei de Radiofísica i Radioprotecció

Presentación del tema: "(modelos, requisitos mínimos) Servei de Radiofísica i Radioprotecció"— Transcripción de la presentación:

1 (modelos, requisitos mínimos) Servei de Radiofísica i Radioprotecció
Dosimetría de la terapia con péptidos marcados con radionúclidos (PRRT) (modelos, requisitos mínimos) Thundimadathil [J J Amino Acids (2012)] Agustín Ruiz Martínez Especialista en Radiofísica Hospitalaria Servei de Radiofísica i Radioprotecció

2 Resumen…

3 ¿ PRRT: terapia con péptidos marcados con radionúclidos?
La PRRT es la administración sistémica o locoregional de un radiofármaco compuesto de un radionúclido emisor beta quelado a un péptido con el propósito de suministrar niveles citotóxicos de dosis de radiación a las células cancerosas, que sobreexpresan receptores específicos. Necesitamos conocer ¿Cuánta radiación = actividad? ¿Dónde? ¡IMAGEN!

4 ¿ PRRT: terapia con péptidos marcados con radionúclidos?
90Y-DOTATOC Tumores extensos Dos opciones básicas 177Lu-DOTATATE Pequeñas lesiones Un documento básico es esta guía publicada por la IAEA en 2013, ya trata de forma amplia todo lo concerniente a este tipo de tratamiento: desde los aspectos puramente clínicos hasta los aspectos más técnicos relativos a la obtención de las imágenes y los cálculos dosimétricos. El documento de la EANM viene a ser un resumen del anterior de la IAEA. Ambos son muy similares. Dosimetría Metodología MIRD (Medical Internal Radiation Dose)

5 90Y vs. 177Lu: Características físicas
Idealmente, la dosimetría pre-tratamiento, en ambos casos, debería servir para llevar a cabo el cálculo de la actividad que se va a administrar, en base a la dosis absorbida en lesiones o en órganos de riesgo, que es lo que se realiza en Radioterapia. Pero la tendencia en tratamientos en Medicina Nuclear ha sido históricamente más similar a la de quimioterapia, de manera que el planteamiento dosimétrico acostumbra a ser “durante el tratamiento”. Mayor alcance: Tumores extensos Menor alcance: Lesiones pequeñas ¿IMAGEN? ¡IMAGEN! 90Y ToF PET 111In-DOTATOC Cálculo actividad a administrar (GBq o mCi) b+ (0,0003%) Mala calidad Dosimetría pre-tratamiento

6 Actividad administrada Intervalo entre ciclos
90Y vs. 177Lu: Pautas de tratamiento Tratamiento 90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE Actividad administrada 3.7 GBq (100 mCi)/m2 superficie corporal Ciclo: 2.78 – 4.44.GBq (75 – 120 mCi) Máx.: 18 GBq (500 mCi) Ciclo: 5.55 – 7.4 GBq (150 – 200 mCi) Máx.: 22 – 30 GBq (600 – 800 mCi) Número de ciclos 2 2 a 4 3 a 5 Intervalo entre ciclos (semanas) 6-12 (EANM) 10-12 (IAEA) Cálculo dosimétrico por tratamiento completo (i.e.: todos los ciclos)

7 ¿ CUÁNTA DOSIS ABSORBIDA?
Lesiones tumorales No hay datos acerca de prescripción de dosis absorbida Radioterapia Externa Riñones 23 Gy (40 Gy DBE) Órganos de riesgo Dosis de tolerancia (¡No superar!) De hecho, la dosis limitante es precisamente la de los riñones. Debe tenerse en cuenta que el límite no se debe superar en todo el tratamiento = todos los ciclos. Médula ósea 2 Gy Sangre

8 CÁLCULO DE LA DOSIS ABSORBIDA: METODOLOGÍA MIRD
Dosis absorbida en el órgano diana 𝐷( 𝑟 𝑇 ,𝜏)= 𝑟 𝑆 𝐴 𝑟 𝑆 ,𝜏 ∙𝑆( 𝑟 𝑇 ← 𝑟 𝑆 ) Dosis media por unidad de actividad acumulada en el órgano fuente (rS) absorbida en el órgano diana (rT) (Factor de conversión Gy/Bq) Actividad acumulada en el órgano fuente (rS) durante el tiempo de irradiación t (tiempo de residencia) Autoirradiación rT=rS 𝐷= 𝐴 ∙𝑆= 𝐴 0 ∙𝜏∙𝑆 Actividad inicial en el órgano Tiempo de residencia Muestras biológicas IMAGEN IMAGENES FARMACOCINÉTICA

9 DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD (A0)
Adquisición de imágenes Planares / SPECT Colimadores Correcciones… Delineación lesiones/órganos (ROI’s/VOI’s) TC Obtención del nº de cuentas/ tasa de cuentas Calibración gammacámara Conversión a actividad (Bq)

10 OBTENCIÓN DE LA IMAGEN CON 90y
Imágenes planares de bremsstrahlung Cristal 3/8”: Colimador MEGP Ventana keV Cristal 1”: Colimador HEGP Ventana 150 keV y 60% Alternativa: 111In - Octeotride Alternativa: PET(ToF)/TC Mala calidad Rev. chil. endocrinol. diabetes 2012; 5 (2) Juan Carlos Quintana F. Lhommel R, Goffette P, Van den Eynde M, et al.. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(10):1696

11 OBTENCIÓN DE LA IMAGEN CON 177LU
Imágenes planares conjugadas SPECT/TC Elección colimadores Aunque me avanzo a lo que diré a continuación, es preferible utilizar la ventana centrada en 208 keV ya que es un fotopico más probable que el de 113 keV. Lo ideal es tener una sensibilidad muy alta, pero no a costa de un exceso de dispersa o de demasiada penetración septal de los fotones media-alta energía, porque entonces la relación señal-ruido es demasiado baja. También hay que tener en cuenta que habrá contribución de radiación de frenado por las emisiones beta del Lu177. Así que se opta por una solución de compromiso. LE: Demasiada dispersa

12 OBTENCIÓN DE LA IMAGEN CON 177LU
Imágenes planares conjugadas SPECT/TC Elección colimadores Colimadores ME Los colimadores de media energía (ME) suelen ser la elección preferente ya que tienen mejor resolución espacial que los de baja energía (LE) y los de alta energía (HE), aunque peor sensibilidad, si bien esta es muy similar a la de los de HE. Pocos fotones (Baja actividad) Fotopico: 208 keV Ventana: 15-20% Ventana adicional centrada en 113 keV

13 OBTENCIÓN DE LA IMAGEN PLANAR CON 177LU
Imágenes planares conjugada Fotopico: 208 keV Ventana: 15-20% Rastreo de cuerpo entero de 30 min Proyecciones anterior y posterior C: Nº cuentas proyección AP y PA t: espesor órgano/lesión T: espesor corporal total µ: atenuación lineal ( cm-1) k: sensibilidad de la gammacámara Adquisición de fuente con actividad conocida

14 CORRECCIONES DE LA IMAGEN PLANAR CON 177LU
Corrección por dispersión (Scatter) Triple ventana Cl: cuentas ventana inferior wl: anchura ventana inferior Cu: cuentas ventana superior wl: anchura ventana superior wp: anchura fotopico En algunos equipos, la corrección por triple ventana está incluida en el software de procesado. No obstante, hay cierta controversia en uso de la triple ventana, así que se recomienda utilizar software basado en MC. Método poco preciso Software basado en Monte Carlo

15 OBTENCIÓN DE LA IMAGEN SPECT/TC CON 177LU
Fotopico: 208 keV Ventana: 15-20% 1) Adquisición Matriz 128 x 128 (Si el número de cuentas lo permite) Órbita con auto-contorno 60 proyecciones / 45 s o 120 proyecciones / 30 s 2) Reconstrucción OSEM (Parámetros en función de gammacámara, tamaño lesiones y grado de captación) Filtro pasa-bajos ó Corrección respuesta colimador Corrección por tiempo muerto ó Adquisición a las 24h Atenuación mediante TC Corrección por dispersión (Propio software o triple/doble ventana)

16 CUANTIFICACIÓN DE LA IMAGEN CON 177LU
Delineación lesiones/órganos (ROI’s o VOI’s) TC Obtención del nº de cuentas/tasa de cuentas Coeficientes de recuperación SPECT: Artefactos volumen parcial ¡ATENCIÓN! Habrá que calibrar el activímetro Hasta ahora, estos son los pasos que necesitamos para conseguir determinar sólo la actividad de las lesiones o los órganos de riesgo. Conversión a actividad (cps → MBq o mCi) Fuente puntual en aire actividad conocida Imágenes planares conjugadas Calibración gammacámara (Maniquíes) SPECT/TC Maniquí disolución actividad conocida ¡Fuente certificada!

17 FARMACOCINÉTICA: TIEMPO DE RESIDENCIA
24h, 96h y 168h IDEAL: SPECT/TC en diferentes momentos post-administración ¡Tiempo de adquisición! 24h, 96h y 168h ALTERNATIVA: Imágenes planares

18 FARMACOCINÉTICA: TIEMPO DE RESIDENCIA
Ajuste a una función matemática 𝐶1𝑒 −λ1𝑡 + 𝐶2𝑒 −λ2𝑡

19 DOSIS ABSORBIDA POR UNIDAD DE ACTIVIDAD
𝑆 𝑟 𝑇 ← 𝑟 𝑆 = 1 𝑚( 𝑟 𝑇 ) 𝑖 𝐸 𝑖 𝑌 𝑖 𝜙 𝑟 𝑇 ← 𝑟 𝑆 , 𝐸 𝑖 ¡ATENCIÓN! rT: órgano diana rS: órgano fuente m(rT): masa (g) del órgano diana Ei: energía i-ésima emitida por el radionucleido Yi: probabilidad de emisión de la energía i-ésima ϕ : fracción absorbida en el órgano diana de partículas procedentes del órgano fuente con energía i-ésima Aunque utilicemos un software específico para el resto del cálculo, será necesario determinar la masa/volumen del órgano en el que queremos determinar la actividad. Software específico

20 DOSIS ABSORBIDA EN ÓRGANO/LESIÓN
Software específico: HERMES (OLINDA/EXM)

21 EJEMPLO 1: UPPSALA UNIVERSITY HOSPITAL
Trabajo realizado sobre 200 pacientes. Llevan a cabo ciclos de 7.4 GBq (200 mCi) hasta que la dosis en los riñones llega a 23 Gy o la dosis en médula llega a 2 Gy (4 a 5 ciclos). Muestras de sangre: 0.5, 1, 2.5, 4, 8 y 24 h post-administración. Muestras de orina durante 24h post-administración. SPECT/TC: A las 24, 96 y 168 h post-administración. Colimadores ME. 120 proyecciones de 30 s. Ventana centrada en 208 keV y 20% de anchura. Matriz 128 x 128. Reconstrucción únicamente con el software de la gammacámara: OSEM: 4 iteraciones y 8 subsets. Post-filtrado Hann con cut-off de 0.85. Atenuación TC. Sin corrección por scatter ni por respuesta colimador-cámara. Calibración mediante una esfera de 100 ml con 177Lu dentro de un cilindro elíptico relleno de agua. Se ajusta una función mono-exponencial a los tres puntos de las tres adquisiciones para determinar la curva tiempo-actividad.

22 EJEMPLO 2: LUND UNIVERSITY HOSPITAL
Trabajo realizado sobre 21 pacientes. Llevan a cabo ciclos de 7.4 GBq (200 mCi) hasta que la la DBE (Dosis Biológica Efectiva) renal alcanza 27 Gy o 40 Gy, dependiendo de factores de riesgo adicionales (3 o 4 ciclos). En cada ciclo llevan a cabo el modelo híbrido de una adquisición SPECT y varias planares. SPECT/TC: A las 24h post-administración. 60 proyecciones de 45 s, en 360º. Colimador ME. Matriz 128 x 128. Ventana centrada en 208 keV y 15% o 20% de anchura dependiendo de la resolución energética del equipo empleado. Reconstrucción: OSEM 8 iteraciones 10 subsets. Correcciones por atenuación, dispersión y respuesta colimador-detector aplicadas mediante software específico (Monte Carlo) no-comercial y no incluido en los equipos. Imágenes planares para determinar la curva Actividad-Tiempo en el riñón: 24/48h, 96h y 168h post-administración. Imágenes procesadas con un software específico no incluído en las gammacámaras. Correcciones por dispersión, atenuación y solapamiento de tejidos.

23 RESULTADOS Dosis absorbidas:
Respecto a la dosis recibida por el hígado, los autores de algunos trabajos no saben precisar la contribución de las propias lesiones que pueda haber en el propio órgano. Además, la dosis de tolerancia establecida en radioterapia externa varía mucho en función del tipo de tratamiento. Dosis absorbidas: Riñones: Gy a 26.64Gy (0.62 Gy/GBq a 0.9 Gy/GBq) Médula ósea: 0.59 Gy a 2.07 Gy (0.02 Gy/GBq a 0.07 Gy/GBq)

24 CONCLUSIÓN Radiobiología Conclusiones:
De la corteza podemos tener mucha información. Es factible. Pero requiere tiempo, recursos humanos y recursos técnicos conseguirla. Del manto necesitamos también información, pero básicamente es un tema de recursos técnicos en forma de posibilidad de cálculo. Del núcleo conocemos poco y la solución pasa por el desarrollo de sistemas computacionales comerciales, lo cual también implica recursos económicos. Bueno al final, todo es economía. Conclusiones: Realizar la dosimetría en PRRT es técnicamente factible en la actualidad, pero implementarla implica una inversión en tiempo (básicamente de máquina), recursos humanos y recursos técnicos adicionales, es decir: inversión económica. Pero hay aspectos a resolver: Dosimetría pre-tratamiento Prescripción de dosis absorbida a tumor Dosis absorbidas de tolerancia específicas Radiobiología