ANTIBIÓTICOS β LACTÁMICOS

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1 ANTIBIÓTICOS β LACTÁMICOS
Dr. Fernando Arias M Dr. Geovanny Calvo Facultad de Medicina Universidad del Azuay

2 Antibiótico Sustancia capaz e destruir un organismo vivo o de impedir su desarrollo Pueden proceder de: Bacterias Hongos y mohos Síntesis en laboratorio Síntesis del propio organismo

3 Clasificación Por su espectro: Bajo espectro De Amplio espectro
Por mecanismo de acción: Bactericidas (destruyen) Bacteriostáticos (inhiben el crecimiento)

4 Bactericidas Beta-lactámicos (penicilinas –cefalosporinas)
Glicopéptidos (vancomicina – teicoplanina) Aminoglucósidos ( grupo estreptomicina) Quinolonas ( norfloxacino) Polimixinas

5 Bacteriostáticos Macrólidos (grupo eritromicina) Tetraciclinas
Cloranfenicol Clindamicina, lincomicina Sulfamidas

6 Selman Waksman y Alexander Fleming
Bioquímico y microbiólogo ucranioano-estadounidense, descubrió la antimiocina, no utilizada, estreptomicina segundo atb útil en la historia, fue demandado por su alumno Albert Schatz quien verdaderamente descubrió la estreptomicina FLEMING: descubrió penicilina, hasta la actualidad, a partir del hongo penicillium chrysogenum Selman Waksman y Alexander Fleming

7 H. W. Florey y E. Chain aislaron la penicilina en 1940
Premio nobel de fisiología o medicina en 1945 H. W. Florey y E. Chain aislaron la penicilina en 1940

8 Primer tratamiento con penicilina de una septicemia por estreptococo β hemolítico.

9 La primera formulación de penicilina. Museo del Nobel

10 Estructura básica de los β lactámicos
A: anillo tiazolidina. B: anillo β lactámico. R: grupo amino. Inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana

11 PENICILINAS

12 CLASIFICACIÓN Penicilinas naturales: G y V.
Penicilinas antiestafilocócicas: (isoxazolilpenicilinas) Dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina. Penicilinas de amplio espectro: (aminopenicilinas) Ampicilina y amoxacilina (amplio espectro). Penicilinas antipseudomonas: ticarcilina, carbenicilina y piperacilina.

13 Penicilina G En la gonorrea se trata con penicilina y azitromicina o espetinomicina.

14 PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCICAS
Uso por vía oral y parenteral. Su uso está restringido para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus meticilin-sensible (SAMS). Inactivas contra enterococos, anaerobios y cocos y bacilos gramnegativos. No indicados para Stafilococo meticilinresistente

15 AMPICILINA Y AMOXACILINA
Uso por vía oral y parenteral Espectro antibacteriano de la penicilina pero menos potente. Son más efectivos contra gérmenes Gram (−). Es usado por los dentistas como profilaxis de endocarditis bacteriana. Usos en infecciones respiratorias. Destruidas por β lactamasas.

16 Enterococci Enterococo: ampicilina + gentamicina; Listeriosis:n zoonosis ingesta de leche cruda, queso con leche cruda, embutidos, patés quesos frescos , quesos poco curados como camembert, transisión vertical

17 PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS
Uso por vía parenteral exclusivamente. Espectro antibacteriano similar a penicilinas de amplio espectro, pero con actividad mejorada contra gérmenes Gram (−) y Pseudomonas aeruginosa. Destruidas por β lactamasas.

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19 UNIDADES DE PENICILINA
La penicilina G se define en unidades. 1 unidad = 0.6 g. 1 millón de unidades = 0.6 g. Sales de sodio: 2.8 mEq/g. Sales de potasio: 1.7 mEq/1 millón U

20 Envoltura celular de una bacteria Gram (−)
PBP: penicillin binding protein

21 Pared celular de una bacteria Gram (+)
NAG: N acetil glucosamina. NAM: ácido N acetil murámico. PEP: enlace cruzado peptídico.

22 Reacción de transpeptidación del Staphylococcus aureus
M: ácido N-acetilmurámico. G: N-acetilglucosamina. Enlace lateral: Péptido de 5 aminoácidos.

23 MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos β lactámicos interfieren con el proceso de transpeptidación de la pared celular. Se unen en forma covalente a las PFP en el sitio activo y bloquean la síntesis de la pared. Las autolisinas que normalmente remodelan la pared celular, siguen con esta acción y al no haber síntesis de la pared lisan a la célula. Fármacos bactericidas.

24 RESISTENCIA Inactivación del antibiótico por la β lactamasa.
Modificación del sitio de unión de las PFP. Acceso difícil del antimicrobiano al sitio de su unión con las PFP. La presencia de una bomba de egreso.

25 Inactivación de la β lactamasa

26 FARMACOCINÉTICA La absorción es limitada por los alimentos, excepto con la amoxacilina. La penicilina tienen penetración deficiente en ojo, próstata y líquido cefalorraquídeo. Las meninges son permeables si hay inflamación. La excreción es renal en la mayoría, también biliar, leche y saliva.

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28 Estabilidad de penicilinas al ácido lo que permite su administración VO
Estabilidad de penicilinas ante la penicilinasa

29 APLICACIONES CLÍNICAS
Meningitis: en neonatos ampicilina + aminoglucósido, en las demás: cefalosporinas. Infecciones óseas y articulares: penicilinas resistente a penicilinasa, cefalosporinas. Infecciones de piel y partes blandas: penicilina resistente a β lactamasa, amoxacilina + ácido clavulánico. Faringitis: penicilina benzatínica. Otitis media y bronquitis: amoxacilina.

30 APLICACIONES CLÍNICAS
Neumonía: amoxacilina para manejo ambulatorio. Infecciones urinarias: amoxacilina. Gonococia: amoxacilina (+ probenecid). Sífilis: penicilina benzatínica. Endocarditis: penicilina resistente a penicilinasa + aminoglucósido. Infecciones por PA: piperacilina o ticarcilina.

31 REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad de tipo cruzado.
Aparece en el 5 a 10% de casos. El choque anafiláctico se da en 0.05%. Enfermedad del suero y exantemas cutáneos. Rara vez puede haber reacciones autoinmunes de hipersensibilidad tipo II. Endocarditis enterocócica y neurosífilis requieren de penicilina, incluso en pacientes alérgicos.

32 REACCIONES ADVERSAS Colitis pseudomembranosa por ampicilina.
Náusea, vómito y diarrea por altas dosis de penicilina y en pacientes con IR las dosis altas puede causar convulsiones. Nafcilina: neutropenia, oxacilina: hepatitis. Infecciones secundarias tipo candidiasis y oportunísticas en medio hospitalario. Fenómenos de resistencia bacteriana.

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34 OTROS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

35 CLASIFICACIÓN Cefalosporinas. Otros antibióticos β lactámicos:
Monobactams. Inhibidores de β lactamasa. Carbapenemas. Otros inhibidores de la pared celular: Vancomicina, daptomicina, telavancina y fosfomicina.

36 CEFALOSPORINAS Mecanismo de acción y toxicidad similar a penicilina.
Son más estables a β lactamasas y de espectro de actividad más amplio. No son activas contra Enterococci y Listeria monocytogenes. Los compuestos de 1ra generación tienen mayor actividad contra Gram (+) y los de última generación tienen mayor actividad contra Gram (−).

37 Estructura básica de los β lactámicos

38 CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
Genérico Comercial Dosis Cefadroxil Duracef 1 a 2 g QD o BID Cefalexina Cefadin 0.25 a 0.5 g c/6h Cefazolina Cefacidal 0.5 a 2 g c/8h IV Cefradina Veracef Cefapirina Cefapirin

39 Microorganismos médicamente importantes
Cefalosporinas de primera generación

40 CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
Excreción renal. Usos: IVU, infecciones menores de tejidos blandos y en hipersensibilidad (no anafilaxia) a la penicilina. Cefazolina se usa en profilaxis quirúrgica.

41 CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Genérico Comercial Dosis Cefuroxima Zinnat 0.75 a 1.5 g c/8h IV Cefuroxima axetil 0.25 a 0.5 g BID VO Cefprozil Procef 0.25 a 0.5 g QD o BID Cefaclor Ceclor 20 a 40 mg/Kg c/12h

42 Microorganismos médicamente importantes
Cefalosporinas de segunda generación

43 CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Dosis común en adultos VO: 10 a 15 mg/kg en 2 a 4 tomas y en niños 20 a 40 mg/kg, máximo 1 gr/d. Usos: Sinusitis, otitis, infecciones del TRB y anaerobias mixtas: peritonitis o diverticulitis. Cefuroxima es útil para la neumonía adquirida en la comunidad.

44 Cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generación (avanzada)
Genérico Comercial Dosis Ceftazidima IV Fortum 1 a 2 g c/8-12h Cefotaxima IV Claforán 1 a 2 g c/6-12h Ceftriazona IV Rocephin 1 a 4 g c/24h Ceftibuten* VO Cedax 400 mg/d Cefepime IV Maxipime 0.5 a 2 g c/8-12h Ceftarolina Teflaro 600 mg c/12h * No alcanza concentraciones terapéuticas en el LCR.

45 Microorganismos médicamente importantes
Cefalosporinas de tercera generación

46 CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN
Luego de una dosis de 1 gr por vía IV, los valores séricos son 60 a 140 g/ml y alcanzan en el LCR concentraciones suficientes para inhibir la mayor parte de patógenos, con la excepción de PA. Cefoperazona y ceftriaxona tienen excreción biliar y pueden disminuir los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Las demás tienen excreción renal.

47 USOS DE LAS CEFALOSPORINAS DE 3ra GENERACIÓN
Infecciones graves resistentes a otros antibióticos. Ceftriaxona 125 mg IM y cefixime 400 mg VO son el tratamiento de primera elección en la gonorrea. Meningitis, excepto por Listeria monocytogenes. En meningitis por neumococo resistente a penicilina se añade vancomicina o rifampicina. Sepsis de causa desconocida en pacientes inmuno-deprimidos o competentes, con aminoglucósidos.

48 Farmacocinética de las cefalosporinas

49 CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN
Cefipime, es similar a las de 3ra generación pero más resistentes a la β lactamasa del Enterobacter y otras que inactivan a las cefalosporinas de 3ra generación. Buena actividad contra P. aeruginosa, enterobacterias, S. aureus, S. pneumonie, Haemophilus y Neisseria. Su uso fundamental son las infecciones causadas por Enterobacter y otras donde suelen usarse a las cefalosporinas de tercera generación.

50 CEFALOSPORINAS DE GENERACIÓN AVANZADA
La ceftarolina es una pro-droga que se administra IV 600 mg IV en infusión cada 12 horas. Tiene actividad contra SAMR en infecciones complicadas de la piel y NAC por S. Pneumoniae. Tiene la misma cobertura de la ceftriaxona contra Gram (−). Cubre P. Aeruginosa y enterobacterias con espectro extendido de β lactamasas y Acitenobacter baumanii. SAMR: Staphylococcus aureus meticilin-resistente. NAC: neumonía adquirida en la comunidad.

51 EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS
Alergia cruzada con penicilina menor al 5 a 10%, no debe usarse si ha habido anafilaxia a penicilina. Irritación local en uso IM y flebitis en uso IV. Toxicidad renal. Hipoprotrombinemia que se corrige con vitamina K 10 mg 2 veces/sem, y reacción tipo disulfiram con el alcohol con algunas cefalosporinas. Superinfección por hongos y bacterias resistentes.

52 OTROS ANTIBIOTICOS β LÁCTAMICOS
Monobactams. Carbapenems. Inhibidores de la β lactamasa: Ácido clavulánico. Sulbactam. Tazobactam.

53 MONOBACTAMS: ASTREONAM (Azactam)
Activo contra bacilos Gram (−), PA y Serratia, al igual que los aminoglucósidos. No tienen actividad contra anaerobios y bacterias Gram (+). Resistente a la mayoría de β lactamasas. Dosis: 1 a 2 gr IV c/8h, valores séricos 100 g/ml. Vida media se prolonga en insuficiencia renal. Causa exantema cutáneo y ↑ de TGO y TGP.

54 CARBAPENEMS Imipenem/cilastina (para bloquear inactivación en el riñón), meropenem, ertapenem y doripenem. Actividad contra Gram (−), Gram (+), anaerobios y PA (suelen desarrollar resistencia). Inactivo contra SAMR, Enterococcus faecium, Clostriduim difficile, Burkolderia y Stenotrophomas. Hay alergia cruzada con penicilina, excreción renal. SAMR: STAFILOCOCO AUREUS METICILIN RESISTENTE

55 CARBAPENEMS Genérico Comercial Dosis Imipenem/cilastina Primaxin
0.25 a 0.5 g c/6-8h Meropenem Meronem 1 g c/8-12h Ertapenem Invanz 1 g c/24h IV o IM Doripenem Doribax 500 mg IV c/8h

56 Espectro antimicrobiano del Imipenem

57 USOS Y EFECTOS ADVERSOS DE CARBAPENEMS
Infecciones resistentes a otros antibióticos. Tratamiento de elección en Enterobacter y contra neumococo resistente a penicilina. Tratamiento contra PA con aminoglucósidos. Pacientes neutropénicos febriles. Causan náusea, vómito, diarrea, exantemas y a veces convulsiones en IR, sobretodo imipenem. Puede haber alergia cruzada con penicilina.

58 INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA
Protegen a las penicilinas de la hidrólisis por β lactamasa, siendo inactivos por sí mismas. Inhiben β lactamasas de SA, HI, NG, Shiguella, EC, Salmonella, KP, Legionella, Bacteroides y Branhamella. Terapia en pacientes inmunocomprometidos y competentes y en infecciones aerobias y anaerobias mixtas: infecciones intraabdominales. Ajuste de dosis en IR.

59 ANTIBIOTICO + INHIBIDORES DE LA β LACTAMASA
Genérico Comercial Dosis Amoxacilina + ácido clavulánico Augmentin 500/125 a 875/125 mg BID o TID VO Augmentin IV 1000/200 mg c/8h Ampicilina + Sulbactam Unasyn VO 375 a 750 mg c/12h Unasyn IM o IV 1.5 a 3 g c/6-8h Piperacilina + Tazobactam Tazocin 4.5 g c/8h IV

60 Crecimiento in vitro de Escherichia Coli en presencia de amoxacilina, con y sin ácido clavulánico

61 OTROS INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

62 VANCOMICINA También daña la membrana celular.
La resistencia se produce por el reemplazo de la terminal D-Ala por D-lactato del PG. Activo contra SA meticilin-resistente (SAMR) y con gentamicina contra Enteroccocus faecium y E. faecalis. Cepas resistentes de Enteroccocus e intermedia de SA. Se acumula en IR, no es removido por hemodiálisis. La dosis en este caso es 1 g/sem.

63 Farmacocinética de la vancomicina

64 USOS DE LA VANCOMICINA Sepsis o endocarditis por SAMR y SEMR.
Endocarditis por enterococo con gentamicina si el paciente tiene alergia a la penicilina. Meningitis por neumococo resistente a penicilina añadiendo cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina. Enterocolitis pseudomembranosa como segunda elección a a 0.25 g VO c/6h. La primera elección es el metronidazol. SEMR: Staphylococcus epidermis meticilin-resistente.

65 Espectro antimicrobiano de vancomicina

66 EFECTOS ADVERSOS DE LA VANCOMICINA
Se presentan en 10% de los casos. Irritación tisular, flebitis, escalofríos y fiebre. Ototoxicidad y nefrotoxicidad si concentraciones séricas son mayores a 60 g/ml. Síndrome del “hombre rojo” por liberación de histamina, que se previene prolongando la infusión a 2 horas. Dosis: Vancomicina (Vancocin) 1 g c/12h.

67 Efectos adversos de la vancomicina

68 DAPTOMICINA Espectro similar a vancomicina más cepas de E. faecalis, E. faecium y S. aureus resistentes a vancomicina. Eliminación renal. Se une a la membrana celular por su cola lipídica mediado por Ca2+ lo que causa despolarización de la membrana, salida de K+, detención de la síntesis de DNA, RNA, proteínas y muerte celular.

69 Mecanismo de acción de la daptomicina

70 DAPTOMICINA Dosis: Efectos adversos:
4 mg/Kg/dosis QD: infección en piel y tejidos blandos. 6 mg/kg/dosis QD: bacteremia y endocarditis. Dosis c/3 días en pacientes con DRCE < 30/mL/min. Efectos adversos: Miopatías: evaluar CPK cada semana. Daptomicina es bloqueada por surfactante pulmonar: no debe usarse para tratar neumonías. CPK: creatinna fosfoquinasa.

71 TELAVANCINA Se utiliza sobretodo en infecciones cutáneas complicadas por Gram + resistentes y SAMR. Mecanismo de acción similar a daptomicina. Espectro bacteriano similar a vancomicina. Eficacia comparable a vancomicina. Dosis: 10 mg/Kg en infusión por 60 min. c/24h. IRC: 7.5 mg/Kg/d (DRCE ml/min); y si DRCE < 30 ml/min: 10 mg/Kg cada 48 horas. SARM: S. aureous resistente a meticilina.

72 TELAVANCINA Los efectos adversos más comunes son:
Alteraciones del gusto, nausea, vómito e insomnio. Teratogénico. Prolongación del QT: contraindicado en ICC, HVI y en el uso de fármacos que prolongan el QT. Interfiere en las pruebas de laboratorio que miden la coagulación: TP/INR, TPTa, pruebas que miden el factor Xa. ICC= insuficiencia cardiaca congestiva. HVI: hipertrofia de ventrículo izquierdo

73 FOSFOMICINA Inhibe la síntesis de la pared celular al inicio de la formación del péptidoglucano. Tratamiento de ITU por E. coli y E. faecalis. Se absorbe rápidamente por VO y se distribuye en el riñón, vejiga y próstata en altas concentraciones durante varios días. Se excreta por el riñón. ITU: infecciones del tracto urinario

74 FOSFOMICINA Puede causar diarrea, vaginitis, náusea y cefalea.
Dosis: se disuelve el sobre de 3 gr en 4 onzas de agua. Cistitis en la mujer: 3 gr VO en dosis única. Cistitis en el varón: 3 gr VO cada 2-3 días por 3 dosis. Prostatitis: 3 gr VO cada 3 días por 21 días. ITU: infecciones del tracto urinario