Síndromes Paraneoplásicos

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1 Síndromes Paraneoplásicos
Dr. Francisco Javier Ramirez Godinez Oncologo Medico

2 Desarrolló PAD de pierna izquierda Predijo neoplasia gástrica oculta
Historia En 1956 por primera vez se usa término “paraneoplásico” por Guichard y cols. Primer síndrome paraneoplásico descrito en 1865 por Armand Trousseau  “phlegmasia alba dolens” = Tromboflebitis migratoria En 1956 Lambert, Eaton y Rooke, paciente con CPCP y debilidad  “posible relación entre carcinoma y miastenia” Describió 1º SxPN neurológico en 1988  “Manifestaciones tóxicas cerebrales ligadas a la carcinomatosis” En 1965, se publicaron 8 artículos de SxPN en un solo ejemplar, en la revista “Brain” “La sangre de las personas caquécticas, tienen una fuerte tendencia a coagular” Desarrolló PAD de pierna izquierda “Estoy perdido, la phlegmasia que por si sola se desarrolló la otra noche, no deján dudas de la naturaleza de mi afección” Predijo neoplasia gástrica oculta En 1965, se publica monografia “Los efectos remotos del cáncer en el SN” En 1890 Auché, describe neuropatías periféricas en pacientes con CA  Anomalías nutricionales En 1899 describe paciente con disartria, tetraparesia y dificultad respiratoria  Biopsia linfosarcoma del timo, encontrando anormalidades en talloencefálico y médula En 1973 el término “paraneoplásico” ganó mayor aceptación y se llevó a cabo la “Conferencia Internacional de Sx. Paraneoplásicos” en NY Trousseau Oclusiones venosas, que resolvian solas, asociadas a tuberculosis, embarazo y al cancer visceral (cancer de estómago) Cuadro sincopales  Endocarditis trombótica no bacteriana  cambio término de Broca afasia(aphemia  infamia1861, antes Lordat 1841 alalia) Oppenheim Paciente con hemiparesia derecha y afasia, con cancer diseminado, autopsia negativa para lesión en SNC Brouwe  Sarcoma pélvico (Ca ovárico) con pérdida difusa de células de Purkinje en cerebelo 1985 monografia despues de simposis en Rochester, septiembre y octubre 1964 En 1919, Brouwe, describe sx. Neurológico “clásico”  Degeneración cerebelar subaguda 1938 Biemond corrobora asociación con CA, particularmente Ca ovárico Bernardus Brouwer Armand Trousseau Oppenheim Al final del 2010 “paraneoplásico” resultaban 9227 referencias en PubMed En el 2012, resultan 9832 referencias Miastenia Gravis Paraneoplastic syndromes; Oxford University Press 2011; DARNELL Robert, POSNER Jerome

3 Síndromes Paraneoplásicos
Efectos remotos del cáncer , que no pueden ser atribuidos a invasión directa o metástasis1 Se presentan al diagnóstico del 10 al 15%, en el 50% en la evolución de la enfermedad1,2 2/3 se presentan antes del diagnóstico En algunos casos tumores pequeños1,2 Tratamiento del CA subyacente resuelven el Sx. Recurrencia CA, predice regreso síntomas1,2 En ocasiones, implicación más urgente que la neoplasia subyacente1 Paraneoplastic syndromes and other non-neoplastic effects of cancer, Goldman’s Cecil Medicine; HOPE S. Rugo Paraneoplastic syndromes, Palliative Medicine in Cancer; TASSINARI Davide & MALTONI Marco

4 SxPN Endocrinológicos Dermatológicos Cardiovasculares Neurológicos
Hipercalcemia/Hipocalcemia Hiperglucemia/Hipoglucemia Producción de ACTH ectópica Secreción gonadotropina Secreción TSH Prolactina, hormona crecimiento, lactógeno placentario humano Zollinger-Ellison Sindrome carcinoide Schwartz-Bartter Osteomalacia oncógena Neuronopatía sensorial subaguda y encefalomieloneuritis Encefalitis límbica Neuropatía autonómica Degeneración cerebelar progresiva Pérdida de la visión Opsoclonus-mioclonus Neurona motora Neuropatías periféricas y de unión neuromuscular Rigidez muscular Lesiones pigmentadas Queratosis Endocrino/Metabólicas Eritemas Bulosas Tromboflebitis migratoria Endocarditis trombótica no bacteriana Anemia/Eritrocitosis Granulocitopenia/Granulocitosis Trombocitopenia/Trombocitosis Coagulación intravascular diseminada Tromboflebitis Endocrinológicos Dermatológicos Cardiovasculares Dermatomiositis Vasculitis Amiloidosis Osteoartropatía hipertrófica Neurológicos Acidosis láctica Fiebre Enteropatía perdedora proteinas Anorexia-caquexia Sx nefrótico Hematológicos SxPN Reumatológicos Miscelaneos Paraneoplastic syndromes, Palliative Medicine in Cancer; TASSINARI Davide & MALTONI Marco

5 Abordaje

6 PATOGÉNESIS Síndrome paraneoplásico
Producción de sustancias por el tumor Mecanismo endocrino, paracrino Depleción/Inactivación de funciones celulares específicas Segundos mensajeros Respuesta del huesped al tumor Producción de citoquinas Mimetismo inmunológico Inmunocomplejos Síndrome paraneoplásico Efectos secundarios medicamentos Extensión de la enfermedad Manifestaciones clínicas Paraneoplastic syndromes and other non-neoplastic effects of cancer, Goldman’s Cecil Medicine; HOPE S. Rugo Paraneoplastic syndromes, Palliative Medicine in Cancer; TASSINARI Davide & MALTONI Marco

7 Epidemiología Paraneoplastic syndromes, Palliative Medicine in Cancer; TASSINARI Davide & MALTONI Marco

8 Sindromes Paraneoplásicos Endocrinológicos

9 Síndromes Endocrinos Tratamiento
Afecta al 1 a 2% pacientes con CA, 10-45% de los CPCP Reabsorción de agua libre: Hiponatremia euvolémica Acido úrico <4 mg/dl BUN <10 mg/dl NaU >40 mmol/L OsmU >100 mmol/L Hidratación SS 0.9% ( cc/h) Diurético de asa (furosemida) Bifosfonatos (pamidronato, zoledronato) Prednisona ( mg/d VO) Calcitonina (4-8 UI/kg SC o IM c/12h) Mitramicina (25 mcg/kg IV) Nitrato de galio (100 a 200 mg/m2/d) Hemodiálisis Mecanismos hiperCa: Secreción PTHrP (80%) Actividad osteolítica Secreción vit D PTH ectópica HiperCa, PTHrP elevda, PTH nl o baja Ocurre en el 10%, implica pronóstico adverso Restricción hídrica (<1000 cc/d) Susp med (opiáceos, antidepresivos, alcaloides de la vinca, cisplatino) Demeclociclina (diabetes insípida) Vaptanos (conivaptan, tolvaptan) Solución hipertónica CPCP, mesotelioma, transicional, endometrial, próstata, timoma, linfoma, mama, GI, suprerrenal Pulmón (escamoso), Mama, MM, riñón,ovario, endometrial, linfoma SIHAD (Schwartz-Bartter) Hipercalcemia Síndromes Endocrinos Tratamiento CPCP, carcinoide bronquial, timoma, tiroides (médula), GI, páncreas, ovario, adrenal Síndrome de Cushing Hipoglucemia Sarcomas, mesoteliomas, gastrointestinalpulmón, Mecanismo: Tumores de céls islotes productores de insulina y/o IGF-2 Relación alta IGF2:IGF1 Liberación de ACTH o CRH: Falla a la supresión con dexametasona con altas dosis TAC, RMN, ocreotideScan Glucosa IV o VO Dexametasona o Prednisona Diazoxide (3-8 mg/kg/d VO) Infusión glucagon ( mg/h IV) Ocreótide SC o IM (LAR) Hormona de crecimiento (2 U/d SC) Ketoconazol (600 a 1200 mg/d VO) Ocreotide SC o IM (LAR) mensual Aminoglutetimida (0.5-2 g/d VO) Metirapona (1 g/d VO) Mitotano (0.5-8 g/d VO) Etomidato (0.3 mg/kg/h IV) Mefepristona (10-20 mg/kg/d VO) Adrenalectomia 5-10% es paraneoplásico, de los cuales 50-60% TNE (CPCP, carcinoide) Raro, hipoglucemia recurrente o constante Paraneoplastic syndromes, Mayo Clin Proc 2010; 85 (9): PELOSOF Lorraine

10 Sindromes Paraneoplásicos Neurológicos

11 Síndromes Neurológicos
Reacción autoinmune (mimetismo molecular) Anticuerpos ONCONEURALES 70 a 80% se presenta antes a dx oncológico Prevalencia <1% en general 3 – 5% en CPCP 15 – 20% en timomas 3 – 10% neoplasias céls B o plasmáticas1,2,3,4 Mecanismos patogénicos Mediado por anticuerpos Reacción Ags superficie celular Ac contra canales de voltaje Ac contra Ags intracelulares2,3 Mediado por células T Reacción Ag-Ac mediado por células Infiltración perivascular linfocítica3 Clasificación Ac Onconeurales As. Fuerte: anti- Amphiphysin, Hu, CV2, Ma2, recoverin, Ri, Yo As. Parcial: anti- mGluR1, Tr, Zic4, ANNA-3, PCA-2 As. Débil: anti- AchR, Nicotínico, VGCC, VGKC22 Síndromes Neurológicos Proteinas neuroendocrinas (CPCP, carcinoide) Componentes neuronales (teratoma) Organos inmunoreguladores (timo) Producción IgG (linfoma, mieloma multiple) EL (Encefalitis limbica) NSS (Neuropatia sensorial subaguda) SMEL (sindrome miastenico de Eaton Lambert) ----- Meeting Notes (10/04/12 20:22) ----- Superficie celular (sindromes de unión neuromuscular y neuropatía periférica) Mediado por células: poca respuesta al tratamiento, infiltrado linfocítico en biopsia, Encefalimielitis anti Hu y anti Yo Ac Onconeurales poca Se y Es 30% pts con dx clinico, no tienen Ac en suero o LCR Ac onconeurales presentes sin clínica neurológica 70% EL y NSS, 50% ataxia cerebelar, 40% SMEL2 Producción proteínas neuroendócrinas Contienen componentes neuronales Involucro órganos inmunoreguladores Producción de inmunoglobulinas2,3 Paraneoplastic syndromes and other non-neoplastic effects of cancer, Goldman’s Cecil Medicine; HOPE S. Rugo Paraneoplastic syndromes, Mayo Clin Proc 2010; 85 (9): PELOSOF Lorraine Paraneoplastic syndromes of the CNS, Lancet Neurol 2008;7:327-40; DALMAU Josep Paraneoplastic movement disorders, Movement disorders, Vol.24, No.12, 2009; GRANT Robin

12 Síndromes por localización
Paraneoplastic syndromes of the CNS, Lancet Neurol 2008;7:327-40; DALMAU Josep

13 Porcentaje de pacientes sin cáncer con Anticuerpos positivos
Ac. Onconeural  Sx y ca asociado Anticuerpos fuertemente asociados Anticuerpos contra Ag Intracelulares Ac Síndromes Ca Anti-Hu Encefalomielítis (cortical, límbica, tallo) degeneración cerebelar, mielitis, neuronopatía sensorial, disfunción autonómica CPCP, otros Anti-Yo Degeneración cerebelar Ginecológico, mama Anti-Ri Degeneración cerebelar, encefalitis de tallo, opsoclonus-mioclonus Mama, ginecológico, CPCP Anti-CV2/CRMP5 Degeneración cerebelar, encefalomielitis, corea, uveítis, neuritis óptica, neuropatía periférica CPCP, timoma, otros Anti-Ma Encefalitis límbica, hipotalámica o tallo (infrecuentemente degeneración cerebelar) Células germinales, CPCNP, otros tumores Anti-amphiphysin Síndrome de persona rígida, encefalomielítis, encefalitis límbica, mielopatía CPCP, mama Ac Onconeural %Pts s/Ca con Ac positivos Anti-Hu (Ac antineuronal nuclear tipo 1) Anti-Yo (Ac anticélula de Purkinje tipo 1) Anti-Ma (anti-Ta) Anti-CV2/CRMP5 Anti-amphiphysina Anti-Ri (Ac antineuronal nuclear tipo 2) Anti-Tr (Ac anti-Purkinje) 2% 4% 5% 3% 11% Anticuerpos con o sin asociación Anticuerpos contra Ag de Superficie Anticuerpos parcialmente asociados Ac Síndromes Ca Anti-NR1/NR2 del R NMDA Encefalitis Teratoma (ovárico) Anti-VGKC Encefalitis límbica, hiperexitabilidad nerviosa periférica, otros Timoma, CPCP, otros Anti-VGCC Eaton-Lambert, Degeneración cerebelars CPCP Anti-AChR Miastenia gravis Timoma Anti-nAChR Pandisautonomía subaguda CPCP, otros Anti-GAD Síndrome de persona rígida, ataxia cerebelar, encefalitis límbica Timoma, otros Ac Onconeural %Pts s/Ca con Ac positivos Anti-NMDA (Anti-NR1/NR2 – N-metil-d-Aspartato) Anti-VGKC (Anti-canal de voltaje de potasio) Anti-VGCC (Canal de voltaje de calcio tipo P/Q) Anti-ACh (Anti-receptor acetilcolina) 41% >90% <30% 85% Ac Síndromes Ca Anti-Tr Degeneración cerebelar Linfoma Hodgkin Anti-Zic4 CPCP mGluR1 ANNA3 Varios síndromes paraneoplásicos del SNC PCA2 Paraneoplastic syndromes of the CNS, Lancet Neurol 2008;7:327-40; DALMAU Josep Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndrome, Postgrad Med J 2011; 87:60-70; GOZZARD Paul

14 Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer, J Clin Oncol 1997; 15: ; DALMAU Josep

15 Conclusión. La presencia de Ac anti-Hu al diagnóstico de CPCP, es un predictor independiente de respuesta a tratamiento y mayor sobrevida Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer, J Clin Oncol 1997; 15: ; DALMAU Josep

16 ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Síndrome Neurológico Clásico No-clásico Tumor (+) Tumor (-) Tumor (-) Tumor (+) Considerar Reevaluar Ac ON (+) o (-) Ac ON (-) Ac ON (+) Ac ON (-) Alto riesgo de cáncer Ac fuertemente relacionados Ac parcialmente relacionados Mejoría después de tto o Ac onconeurales (+) Definitivo Posible Definitivo Posible Posible Definitivo Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndrome, Postgrad Med J 2011; 87:60-70; GOZZARD Paul Paraneoplastic movement disorders, Movement disorders, Vol.24, No.12, 2009; GRANT Robin

17 Pacientes con sospecha de SxParaneo del SNC
Cáncer diagnosticado Sin diagnóstico de Ca SxPN/Ac*(neg) SxPN/Ac*(pos) SxPN/Ac*(neg) SxPN/Ac*(pos) Descartar otras enfermedades (relacionadas o NO a Ca) Descartar otras complicaciones neurológicas del Ca Diagnóstico de SxPN Neurológico Se confirma Dx de SxPN; dirigir búsqueda de tumor Sospecha de SxPN se mantiene si se demuestran cambios inflamatorios en LCR y/o biopsia TAC, PETscan, US pélvico/testicular Apoyo diagnóstico por cambios inflamatorios inexplicables (pleocitosis LCR) o infiltrados inflamatorios en biopsia de áreas involucradas (RMN) Aumento del contraste en los surcos del vermix cerebelar, paciente con LNH y DCSubaguda, LCR con pleocitosis, proteínas elevadas y anti-Tr elevados, sin céls neoplásicas Negativo: repetir tamizaje en 6 meses (marcadores, TAC, RM, US) Positivo: Obtener biopsia Demostrar tumor: TAC, PETscan, US pélvico/testicular IHQ positiva para anti-Hu IHQ postiva para anti-Yo ML, capa molecular; GL, capa granular Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndrome, Postgrad Med J 2011; 87:60-70; GOZZARD Paul Paraneoplastic syndromes of the CNS, Lancet Neurol 2008;7:327-40; DALMAU Josep

18 Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos
Más común Anti-Yo (ginecológico, mama) Anti-Tr (linfoma Hodgkin) CPCP (41% Anti-VGCC, 23% Anti-Hu)2 Afección: sistema límbico Cx: alt. edo. Ánimo y sueño, convulsiones, alucinaciones, pérdida memoria corto plazo, demencia EEG: foco lóbulo temporal RMN: 70-80%/T2, FLAIR1 CPCP (40-50%), germinal testicular (20%), timoma, linfoma Hodgkin, teratoma, mama (8%)1 Afección: cerebelo Cx: ataxia, diplopia, disartria, nausea, vómito PETscan: aumento/decremento metabolismo RMN: atrofia cerebelo LCR: pleocitosis, hiperproteinorraquia1 Sobrevida Anti-Yo (13 meses) Anti-Hu (7 meses) Anti-Tr (113 meses) Anti-Ri (>69 meses) Inmunoterapia+QT2 CPCP, ginecológico, linfoma Hodgkin, mama1 Degeneración cerebelosa paraneoplásica Encefalitis límbica Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos Opsoclunus - Mioclonus Síndrome de Persona rígida Rigidez y espasmos musculares dolorosos intermitentes, relación 70:30% M/H, variantes con encefalitis progresiva y mioclonias Anti-GAD+ (50-90%) Anti-Amphiphysin+ (31%)3 Movimientos oculares involuntarios, arrítmicos, caóticos, multidireccionales (horizontal, vertical, torsionales), mioclonia de extremidades y tronco, ataxia, temblor, encefalopatía2 Disminución de GABA en corteza sensori-motora EMG: act. Musc. Axiales continua LCR: bandas oligoclonales 80%3 En niños 50% se debe a neuroblastomaEn adultos CPCP, mama y ovario2 Pulmón, mama, riñon, timoma 1. Paraneoplastic syndromes, Mayo Clin Proc 2010; 85 (9): PELOSOF Lorraine 2. Paraneoplastic syndromes of the CNS, Lancet Neurol 2008;7:327-40; DALMAU Josep 3. Paraneoplastic movement disorders, Movement disorders, Vol.24, No.12, 2009; GRANT Robin

19 Manifestación clínica Síndrome miasténico de Eaton-Lambert
Placa Neuromuscular Cáncer Asociado Anticuerpos Manifestación clínica Diagnóstico Presentación inicial (5% Oculobulbar) Debilidad muscular proximal-distal Disautonomía, hipo/arreflexia EMG: estimulación nerviosa repetitiva (potencial de acción muscular bajo), estimulación postejercicio (S 84-94%, E 100%)2 Anti-VGCC tipo P/Q en 85-90%, en CPCP hasta 100% Tipo N y L (30-20% respectivamente)2 Debilidad muscular proximal (80%) de EI, fatiga, disfunción autonómica (80-96%)[boca seca, disfunción eréctil, ortostatismo] arreflexia, síntomas bulbares (5-80%) [disfagia, disartria], oculares (0-80%) [diplopia, ptosis]1,2 50-60% pts tienen una neoplasia 3% CPCP, otros: cérvix, próstata, linfomas, AdenoCa’s Síndrome miasténico de Eaton-Lambert Anti-AChR 80% pts en gral Anti-músculo esquelético 20% en MG, pero 70-80% en timoma3 Síntomas oculobulbares 90% Prueba de edrofonio  Mejoría seg (Se 90%, Es variable) Neostigmina intravenosa o intramuscular EMG: estimulación repetitiva (prueba de Jolly)3 Diplopia (25%), ptosis (25%), bulbar (10%) [disfagia, disartria] 90%, debilidad muscular proximal, fatigabilidad de músculos voluntarios, debilidad diafragmática (1%)1,3 Timoma 10-15% con MG Miastenia Gravis 3,4 Diaminopiridina (DAP) 1. Paraneoplastic syndromes, Mayo Clin Proc 2010; 85 (9): PELOSOF Lorraine 2. Lambert-Eaton myasthenic syndrome, Lancet Neurol 2011;10: ; TITULAER Maarten 3. Thymoma, Myasthenia Gravis, and other Paraneoplastic syndromes, Hematol Oncol Clin N Am (2008) ; TORMOEHLEN Laura

20 GRACIAS.