Estrategias de manejo del paciente sensibilizado

Presentación del tema: "Estrategias de manejo del paciente sensibilizado"— Transcripción de la presentación:

1 Estrategias de manejo del paciente sensibilizado
Alberto Reino Buelvas Medico Internista –Nefrólogo Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A

2 1913 Carrel, “Todos nuestros esfuerzos deben ser dirigidos ahora hacia métodos biológicos los cuales eviten la reacción del organismo contra el tejido extraño y que permita la adaptación del injerto en el huésped.”

3 Introducción La IRCT es un problema de salud pública
Tx Renal: es la mejor opción terapéutica No todos los pacientes candidatos a Tx Renal acceden a uno Lista de espera muy largas Barreras inmunológicas

4 Introducción Rechazo(≥ 48h) No Rechazo Positivo crossmatch 24 6
Negativo crossmatch 8 187 Patel R., Terasaki P.I. : N.Engl. J. Med. 1969; 280: 735 Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx. Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.

5 Barreras inmunológicas
Incompatibilidad ABOi Ab anti-HLA preformados 21 %: PRA entre 10 a 79% 15 % altamente sensibilizados, PRA > 80% 2005 OPTN/SRTR Annual Report: Transplant Data

6 Barreras inmunológicas
Casi 35% pacientes en listas de espera tienen un PRA > 10% Un 19% reciben un trasplante Prolongado tiempo en diálisis Peor sobrevida injerto 500 1000 1500 2000 2500 PRA <20 20-79 >79 Tiempo de espera (dias)

7 Paciente sensibilizado
Estrategias Paciente sensibilizado Biológica Farmacológica Hermano idéntico Pruebas cruzadas negativas * Donante vivo compatible * Algoritmo Emory * HLA matchmaker / Acceptable mitmatch program * Intercambio de donante * Donante altruista Trasplante con XM (+) * Timoglobulina + IVIG * ALG * Rituximab * Alemtuzumab Protocolo de desensibilización * IVIG (Altas dosis) * PP / IVIG (Bajas dosis)

8 Aproximación biológica
Para implementarla es necesario contar con métodos de detección de anticuerpos en fase sólida

9 Aproximación biológica
Una identificación mas completa de los anticuerpos anti-HLA permiten una predicción del crossmatch con mayor precisión, incrementado las posibilidades de trasplante de los pacientes sensibilizados

10 Detección de anticuerpos
Históricamente: CDC, AHG XM PRA Citometría de flujo (Sensible, no específico) Determinan la probabilidad de un crossmatch positivo o negativo con un donante al azar

11 Detección de anticuerpos
Nuevos Test: (En fase sólida) Ensayo de micropartículas ELISA o Citometría de Flujo LUMINEX®: Análisis de 100 diferentes antígenos o alelos del HLA = Mayor especificidad. Permiten una mejor interpretación del tipo de anticuerpos del paciente

12 Estrategias Paciente sensibilizado Biológica HLA Matchmaker / AMP
Algoritmo Emory Donante Fallecido Intercambio de donante Donante altruista

13 Algoritmo Emory Analiza Ab anti-HLA de alta resolución en fase sólida para identificar Ab anti clase I y II Genera un Crossmatch virtual: predecir la compatibilidad Determina “Antígenos inaceptables”

14 Bray et al

15 HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program
Algoritmo computarizado que evalúa la histocompatibilidad a nivel estructural determinado por el polimorfismo en la secuencia de la tripleta de aminoácidos en la posición accesible a los anticuerpos Claas. Transplantation 2004

16 HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program
Aumento en la asignación de órganos a pacientes altamente sensibilizados Menor tiempo de espera Incremento en la sobrevida de injertos Claas. Transplantation 2004

17 Aproximación biológica
Ventajas: Aceptable mayor sobrevida de los injertos No modificaciones o adiciones a la inmunosupresión estándar Desventajas: Compatibilidad de HLA Opciones: Asignación de órganos de otras regiones Intercambio de donantes Donación altruista

18 Aproximación farmacológica
Esta estrategia es casi siempre limitada a paciente con un donante vivo y con títulos bajos de anticuerpos Los costos de esta aproximación son astronómicos Los problemas logísticos han evitada su implementación en pacientes con DD

19 Estrategias Paciente sensibilizado Farmacológica Títulos Bajos F-CXM
Títulos Altos Trasplantar con FCXM (+) Desensibilizar Timoglobulina + IVIG ALG Rituximab Alemtuzumab Trasplantar

20 Aproximación farmacológica
Paciente con PRA alto y títulos bajos de anticuerpos La estrategia de trasplantar con FCXM (+) CDCXM (-): Terapias exitosas Mayor tasa de rechazo humoral Desenlace a largo plazo no establecido

21 Trasplante con AHG-CDCXM (-) y DSA
Es basada en la presunción que bajos niveles de Ab anti-HLA DSA pueden ser bien tolerados con una adecuada inmunosupresión Requieren cambios en la inmunosupresión convencional

22 Previo: AHG-CDCXM (+) y previo o actual DSA
Todos con AHG-CDCXM IgG Células T: negativo Compatibilidad ABO IVIG 2gr/k: antes perfusión, día 21, 42 y 63 ATG o Bas, ICN, MMF, ST Bx protocolo: 0, 3 y 12 Todos DD Pico PRA clase I: 50% Pico PRA clase II: 48% Anglicheau et al

23 Banff: IF/TA Glomerulitis: Glomerulopatia CI: C4D: Al trasplante: 18%
3 meses: 51% 12 meses: 72% Glomerulitis: 3 meses: 31% 12 meses: 60% Glomerulopatia CI: 3 meses: 3% 12 meses: 28% C4D: 3 meses: 1/26 12 meses: 0/20 Anglicheau et al

24 Aproximación farmacológica
Pacientes con PRA alto y títulos altos de anticuerpos CDCXM (+) Inmunosupresión solo: insuficiente

25 Desensibilización Reducción o remoción de los DSA previo al trasplante
Tres estrategias: IVIG altas dosis IVIG bajas dosis mas plasmaféresis Plasmaféresis sola Con o sin rituximab y/o esplenectomia La técnica óptima no ha sido definida

26 Protocolo Cedars-Sinai
Test IVIG-PRA / CXM Es útil para predecir que pacientes se benefician de altas dosis de IVIG Si hay respuesta: IVIG 2 gr/k (máximo 140 gr) mensualmente Usualmente no mas de 4 dosis El trasplante es realizado cuando CXM aceptable o negativo Aceptable: Cuando CDCXM (-) y FCXM tiene una positividad < 200 canales para B y T

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29 Protocolo Cedars-Sinai
Candidatos: Mas de 5 años en lista de espera PRA > 50% Frecuentes ofertas con CXM positivo Sin donante vivo compatible Respuesta test in vitro Títulos bajo a medio de Ab

30 Protocolo Cedars-Sinai

31 Protocolo Cedars-Sinai

32 Protocolo Cedars-Sinai
Test in vitro con IVIG sin respuesta

33 Estudio NIH IGO2 RCT : IVIG vs Placebo Grupos similares DD: 75%
PRA -3, -2, -1 meses antes: 82, 81, 82% IVIG: redujo niveles de PRA (p < 0.004) TT: proyectado (4.8 vs 10.3 años) La sobrevida de injertos fue superior con IVIG Jordan et al, JASN 2004

34 IVIG altas dosis Reduce allosensibilización
Reduce injuria de isquemia – reperfusión Menos episodios de rechazo agudo Mejor desenlace a largo plazo Segura Costo/Efectiva: NIH IGO2: Ahorro de us$ por paciente trasplantado vs permanecer en dialisis por 5 años

35 SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
ESTUDIO N % PRA % RED PRA % TX RECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Glotz et al 2002 15 > 50% 80% 87% 7% 92% a 1 año. (1 paciente perdida por trombosis) Al-Uzri et al. 1 96% 100% 0% 100% a 1 año. Jordan et al 2003 45 Todos >21% 40% >50% 93% 31% 89.1% a 2 años. NIG IGO3 48 > 80% 35 -40% 35% 52% 80% a 2 años. Solo 1 paciente tuvo 1 AMR 2 tuvieron rechazo crónico Stegall et al 2006 13 > 21% 36% 80% AMR 82% a 1 año. Títulos > 1:16 no se negativizan con IVIG sola. 77 83% 80 28% 87.1% a 3 años Solo 5 injertos se perdieron secundarios al rechazo Mahmoud et al (2004) 11 > 20% 5 +/- 3 %

36 Plasmaferesis + IVIG Remoción mecánica del plasma y anticuerpos incluyendo Ab Anti-HLA Efecto Rebote Hipogamaglobulinemia y trastornos tromboticos Procedimiento costoso y dispendioso Posible en escenario de donante vivo

37 Protocolo John Hopkins
Esplenectomia y/o antiCD20: Tercer tx y múltiples mismatch Rápida reducción de los DSA, luego de 4 – 5 plasmaferésis Rebote puede ocurrir: Trasplantar pocos días después

38 IVIG bajas dosis + Plasmaféresis
Schweitzer et al Desensibilizó 11/15 Rechazo agudo (36%), exitosamente tratados Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 3 – 26 meses seguimiento Montgomery et al 4/4 paciente: Donante vivo Rechazo (100%), exitosamente tratados Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 40 semanas seguimiento

39 IVIG bajas dosis + Plasmaféresis
14 pacientes: AHG-CDC (+)(títulos < 1:16) DV Pretx: todos CXM (-) PP/IVIG + R Esplenectomía Thymo, Tac, MMF, CT Biopsia protocolo Sobrevida Pacientes: 93% Injerto: 79% Seguimiento: 448 días AMR: 43% Gloor, Am J Transpl 2003

40 Estudios clínicos Jordan, Clin J Am Soc Nephrol 2006

41 IVIG vs Plasmaferésis Disminución actividad DSA
PP: 84% PP / Monitoreo: 88% CrS, sobrevida paciente e injerto a 1 año No diferencias P < 0.01 Todos AHG XM (+) DV Inmunosupresión: MMF, Tac No aleatorizado No test IVIG previo Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

42 PROTOCOLO CDC-CXM NEGATIVO RECHAZO IVIG ALTAS DOSIS 38% 80% PF + IVIG + ANTI-CD20 84% 37% PF + IVIG + ANTI-CD20 + ATG 88% 29%

43 IVIG vs Plasmaferésis Mejor predictor de respuesta son títulos basales (> 1:32 pobre respuesta) PP / IVIG es mas probable alcanzar desensibilización en títulos 1:8 a 1:16 Test in vitro IVIG: es necesario para uso de IVIG Múltiples dosis de IVIG Intentar desensibilización solo en pacientes quienes tienen títulos de T-AHG XM < 1:16 Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

44 SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
ESTUDIO N % PRA % RED PRA % TX RECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Schweitzer et al 2000 15 > 50% ---- 73% 36% 100% a los 2 años. Montgomery et al. 2000 4 >80% 100% 75% AMR 100% a 1 año Uso CMVIg para manejo de AMR mas plasmaferesis Gloor et al 2003 14 >21% ----- 44% AMR 14% clínico 79% a los 18 meses Uso de anti-CD20 y esplenectomía. Warren et al 2004 3 > 80% ABOi 80% 33% Uso de anti-CD20, CMVIg, esplenectomía Simpkings et al 58 CDC + CDC ­ 9.7% AMR 85% a 1 año Esplenectomía o anti-CD20 en 17 pacientes Stegall et al 2006 32 ------ 84% 37% AMR 83% a 1 año Uso en el 100% de anti CD20 y en el 50% esplenectomía 16 87% 29% AMR Uso de timoglobulina en la inducción del Tx

45 IVIG + Rituximab n: 20 pacientes IVIG: 2gr/k, día 0 y 30
Rituximab: 1gr, día 7 y 21 DF (6) o DV (10) (80%) Inducción: Alemtuzumab 30 MMF, Tac, PDN FCXM (+): 69% CDCCXM (+): 19% Sobrevida a 1 año: Pacientes: 100% Injertos: 94% CrS media 1 año: 1.5 mg % TT medio Antes: 12 años Luego: 5 meses Rechazo agudo: 50% AMR: 31% Perfil de infecciones favorable

46 Ventajas y desventajas
IVIG altas dosis: Ventajas Menos costosa Útil en DD y DV Fácil y segura de administrar Desensibilización es larga (> t entre esta y tx) IVIG altas dosis: Desventajas Respuesta parcial o ninguna: 10% IVIG interfiere con la evalaución de DSA Modulación de Ab es mas lenta que con IVIG+PP Efectos adversos tóxicos IVIG + PP: Altamente eficaz, poco no respondedores Fácil monitoreo DSA Muy costosa

47 Conclusiones Ambas estrategias reducen el nivel de DSA
Asociadas con morbi-mortalidad Alta tasa de rechazo humoral post-tx Eficacia limitada Costos excesivos Ninguna probada en estudio con un gran número de pacientes

48 Conclusiones Muchas variaciones al los esquemas originales
Es claro que IVIG y PP tiene un papel importante en el enfoque del paciente sensibilizado

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