MªLirios Juliá Sanchis Laboratorio Análisis Clínicos.

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1 VALORACIÓN HORMONAL EN PACIENTES SOMETIDAS A TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA
MªLirios Juliá Sanchis Laboratorio Análisis Clínicos. Hospital Virgen de Los Lirios. Alcoy

2 Introducción: Desarrollo folicular:
- La foliculogénesis es el proceso de maduración del folículo ovárico, que es la estructura compuesta por las células de la granulosa que rodean el ovocito y dentro de la cual tiene lugar la ovogénesis.

3 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas
Inicio del desarrollo folicular Hasta la menarquia, los folículos que no han entrado en atresia quedan detenidos en el estadio de folículo primordial. De forma periódica, algunos de estos folículos primordiales se ven estimulados por factores intraováricos para comenzar su crecimiento y maduración. Esta etapa se produce de manera continuada desde el nacimiento hasta la senescencia y está controlada por la hormona antimulleriana (AMH) o la inhibina B. El número de folículos primordiales que posee una mujer al nacer y la proporción de ellos que degenerarán a lo largo de su vida fértil vienen determinados genéticamente.

4 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas
Progresión del desarrollo folicular Durante esta etapa, varios de los folículos primarios que iniciaron su crecimiento son reclutados como candidatos para llegar a ovular. Ello se consigue mediante un leve pico hormonal en sangre de la hormona foliculoestimulante (FSH) durante los últimos días del ciclo ovárico (fase de reclutamiento). El resto de los folículos que no hayan sido reclutados degenerarán.

5 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas Maduración preovulatoria
Durante los primeros días del ciclo menstrual, uno de los folículos primarios reclutados que presenta más receptores para la FSH es seleccionado como folículo dominante. Éste ve aumentada al doble su vascularización y comienza a secretar más inhibina y estrógenos que el resto, lo que provoca la inhibición de la producción de FSH por parte de la hipófisis impidiendo el crecimiento del resto de folículos reclutados.

6 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas Maduración preovulatoria
Sus células granulosas se dividen convirtiéndose en un folículo secundario. Este folículo más especializado (folículo antral) crece hasta alcanzar un diámetro de unos 150 µm. Finalmente, los demás folículos se atresian, sufren apoptosis y el folículo antral alcanza el estadio final como folículo de Graaf, de entre 2 y 5 mm de diámetro, listo para ovular.

7 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas Ovulación
El estradiol secretado por el folículo dominante, actúa sobre la hipófisis y desata un pico de la hormona luteinizante (LH) y de FSH. El pico de LH induce la maduración y liberación del ovocito por parte del folículo. El ovocito liberado es captado por las fimbrias de la trompa de Falopio y será llevado a la porción ampular de la misma, lugar en el que podrá ocurrir la fecundación del mismo.

8 Introducción: Desarrollo folicular: Etapas Fase lútea
Tras la ovulación, las células de la granulosa que quedan en el folículo junto con las de la teca formarán el cuerpo lúteo o cuerpo amarillo, el cual permanece funcionante entre 10 y 12 días. Éste producirá grandes cantidades de progesterona, cuya función principal es la de preparar al endometrio (aumentando su vascularización y engrosando sus paredes) para la implantación embrionaria. Si se produce la implantación, su funcionalidad se prolonga unos tres meses para mantener la viabilidad del embarazo. Aumentando su vascularización y engrosando sus paredes. Tres meses más hasta que la placenta se haga autosuficiente.

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10 Perfil hormonal en el estudio básico de esterilidad femenina:
Dentro de las pruebas hormonales diagnósticas, una de las más importantes es el estudio hormonal de la mujer, incluyendo niveles de FSH, LH, PRL, testosterona y progesterona. La alteración de cualquiera de estas hormonas nos indicará que pueden existir disfunciones importantes para el desarrollo reproductivo normal.

11 Perfil hormonal en el estudio básico de esterilidad femenina:
Los niveles de FSH, LH, prolactina, estradiol y testosterona, se cuantificarán del 2º al 5º día del ciclo de la mujer (condiciones basales) y sus valores nos informarán sobre la reserva ovárica, la ovulación, si los folículos maduran de acuerdo a su tamaño y número o si hay disfunción de los caracteres sexuales o virilización.

12 Perfil hormonal en el estudio básico de esterilidad femenina:
Tras la ovulación, entre los días 21 y 24 del ciclo, se medirán los niveles de progesterona. Nos indicará si hay una buena funcionalidad del cuerpo lúteo y una receptividad endometrial correcta para que se produzca la implantación del embrión. Otro parámetro de gran utilidad es la AMH. Sus niveles en sangre informan sobre la reserva ovárica de la mujer y se pueden determinar cualquier día del ciclo ovárico. (<1ng/mL)

13 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Citrato de clomifeno: Es un derivado no esteroideo que tiene propiedades tanto de agonista como de antagonista estrogénico. Se une a los receptores de los estrógenos de casi todo el sistema reproductivo, provocando que la cantidad de estos disminuya (efecto antiestrogénico) y por otro lado, a nivel central provoca un feed-back positivo, favoreciendo la secreción pulsátil de GnRH al bloquear los receptores estrogénicos del hipotálamo

14 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Citrato de clomifeno: En los tratamientos de fertilidad, el clomifeno provoca la secreción de una gran cantidad de FSH y LH, favoreciendo el crecimiento de uno o más folículos que al madurar aumentan la cantidad de estradiol sérico, produciéndose el pico de LH y la ovulación . Está indicado actualmente para las técnicas de inseminación artificial.

15 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Análogos de la GnRH: Se distinguen dos tipos: agonistas y antagonistas de la GnRH. Presentan una gran afinidad por el receptor de la GnRH produciendo un bloqueo de la liberación de gonadotropinas. Se utilizan en caso de pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida avanzadas, fecundación in Vitro (FIV) y microinyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).

16 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Análogos de la GnRH: Mantienen el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en reposo. Permiten controlar el ciclo ovárico mediante la administración de gonadotropinas exógenas y evitar la ovulación espontánea. Agonistas de la GnRH: acetato de leuprorelina, triptorelina, acetato de nafarelina, goserelina, acetato de triptorelina. Antagonistas de la GnRH: ganirelix, cetrorelix.

17 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Gonadotropinas: Su finalidad es provocar un reclutamiento de un número de folículos adecuados junto a un crecimiento y maduración correcta de los ovocitos, sin que se produzca la atresia fisiológica que se observa en un ciclo menstrual natural. Se utilizan junto con los análogos de la GnRH para dirigir el proceso de la ovulación y que se produzca más o menos en un día exacto.

18 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Progesterona: Su administración exógena es un apoyo para la fase lútea del ciclo, potenciando la conversión del endometrio proliferativo en secretor, lo que aumenta la probabilidad de implantación embrionaria.

19 Tratamiento hormonal en reproducción asistida
Gonadotropina Coriónica Humana (hCG): Se administra 36 horas antes de la inseminación, o de la punción ovárica en su caso, para inducir la maduración ovocitaria y la ovulación. Imita el efecto de la LH a nivel del folículo ovárico maduro.

20 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Baja reserva ovárica: - Reserva ovárica: número y calidad de los folículos que quedan en el ovario en un momento determinado. - Para las pacientes que consideran iniciar un tratamiento de FIV, es importante conocer las probabilidades de éxito. Los tests de reserva ovárica aportan una información pronóstica muy valiosa. La asociación de una pobre respuesta ovárica debida a una reserva disminuida conduce a cancelaciones de los ciclos y a unas reducidas tasas de éxito en FIV. Test de reserva ovárica: endocrinos o ecográficos.

21 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Hormona folículo estimulante (FSH) - Niveles elevados de FSH basal se correlacionan con baja reserva y baja respuesta ovárica a la estimulación en ciclos de FIV, con menor cantidad y peor calidad de los ovocitos reclutados ofreciendo una mayor capacidad predictiva que la edad de la paciente. Niveles de FSH superiores a 10 mUI/mL se relacionan con baja reserva ovárica.

22 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Hormona folículo estimulante (FSH) Un estudio de amplio seguimiento objetivó gestaciones evolutivas en un 28% de mujeres con ciclos regulares y concentraciones séricas de FSH de mUI/mL. Solamente cuando el nivel de FSH era mayor de 20 mUI/mL existía una caída clara en la tasa de gestación independientemente de la edad. Van Rooij IA, de Jong E, Broekmans FJ et al. High follicle stimulating hormones levels should not lead to the exclusion of subfertile patients from treatment. Fertil Steril 2004;81:

23 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Estradiol (E2) La presencia de niveles elevados en el día 3 del ciclo es reflejo de una duración corta de la fase folicular debido a un reclutamiento folicular más precoz de lo normal en mujeres con baja reserva ovárica. Su utilidad como test predictivo de respuesta ovárica es escaso a pesar que se ha observado que niveles séricos muy elevados los primeros días del ciclo (>80 pg/mL) se asocian con pobre respuesta ovárica en ciclos de FIV y bajas tasas de embarazo.

24 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Inhibinas Las inhibinas son glicoproteínas que pertenecen a la familia de los Transforming Growth Factor beta (TGFβ). Son heterodímeros constituidos por dos subunidades similares (α y β) unidas por puentes disulfuro. Son segregados por las células lúteas y de la granulosa del ovario durante el ciclo menstrual. Forman parte del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, ejerciendo un efecto inhibidor en la síntesis y secreción hipofisaria de FSH.

25 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Inhibinas La inhibina B sérica está considerada como una medida directa de reserva ovárica ya que está secretada principalmente por los folículos preantrales. En ciclos normales, la concentración de inhibina B es inversamente proporcional a la concentración de FSH y su concentración sérica disminuye con la edad. Su capacidad predictiva como marcador de reserva folicular es mucho peor que otros test séricos. Únicamente podría emplearse para ayudar a elegir la estrategia a seguir y siempre como evaluación adicional a otras pruebas diagnósticas.

26 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Activina y Folistatina La activina es una glicoproteína secretada por la hipófisis y ejerce su efecto estimulando la liberación de FSH y aumentando la actividad aromatasa. La folistatina es sintetizada en la hipófisis, tiene acción supresora de la secreción de FSH y como también tiene una gran capacidad de unión a la activina, neutraliza la acción estimuladora de FSH que tiene la activina, por lo que modula la acción de ésta. Actividad aromatasa: favoreciendo la conversión de andrógenos a estrógenos.

27 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Activina y Folistatina Estas hormonas controlan el momento de aparición del cuerpo lúteo. A nivel ovárico la activina inhibe la producción de progesterona y retrasa la luteinización, mientras que la folistatina inhibe la aromatización en el folículo e incrementa la secreción de progesterona, favoreciendo la luteinización.

28 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Factor atenuador del pico de gonadotropinas (GnSAF) Hormona llamada también atenuina (GnSAF/IF, GnSIF/AF). Interviene en la regulación de la secreción de la LH, sobre todo, en el momento en que se produce el pico de LH ovulatorio y en la prevención de la luteinización precoz. Debido a la inexistencia de un inmunoensayo para su determinación, no existen actualmente estudios que investiguen su posible papel como test de reserva ovárica.

29 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Hormona antimulleriana (AMH) Glicoproteína que forma parte de la familia del TGF-β (Transforming Growth Factor-β), relacionada con el crecimiento y diferenciación celular. Producida en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales de <6mm de diámetro y en las células de Sertoli testiculares, en las cuales ejerce su papel fundamental en la etapa fetal produciendo la involución de los conductos de Müller.

30 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Hormona antimulleriana (AMH) Refleja el pool de folículos en estadios iniciales presentes en el ovario, de ahí su potencial como marcador de la cantidad y calidad de los mismos. Sus niveles en sangre no se ven modificados por el ciclo ovárico, ni por la administración de esteroides exógenos, ni durante el embarazo y lactancia.

31 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Marcadores bioquímicos: Hormona antimulleriana (AMH) El recuento de folículos antrales y los niveles de AMH son los dos marcadores que han presentado el mejor rendimiento en términos de predicción de la respuesta ovárica a gonadotropinas. La Marca concluye que existe una correlación positiva entre niveles de AMH y número de ovocitos reclutados en pacientes sometidas a tratamientos de reproducción asistida (TRA). Así, niveles séricos elevados el día 3 de estimulación se relacionan con la obtención de un mayor número de ovocitos. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D et al. Antimullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Human Reproduction Up 2010;16(2):

32 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Tests dinámicos: Se basan en la determinación de la FSH y el estradiol antes y después de someter al eje hipotálamo-hipófiso-gonadal a un estímulo. Test de estimulación con citrato de clomifeno. Test de estimulación con agonistas de la GnRH Test de reserva ovárica con FSH exógena o test EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)

33 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Tests dinámicos: Test de estimulación con citrato de clomifeno: Descrito por Nabot y cols (1987), este test consiste en la administración de 100 mg de citrato de clomifeno en los días 5-9 del ciclo, y la determinación de las concentraciones de FSH los días 3 y 10. Se consideran mujeres con baja respuesta ovárica si la FSH del día 3 ó 10 >14 mUI/mL o la suma de las dos >26 mUI/mL. Esta prueba no se considera mejor que la FSH basal o el recuento de folículos antrales, especialmente por la pérdida de especificidad.

34 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Tests dinámicos: Test de estimulación con agonistas de la GnRH: Evalúa el cambio en la concentración sérica de E2 entre el 2º y el 3er día tras la administración de un agonista de la GnRH. El grupo de Scheffer demostró que 24 h tras la administración de un agonista, aumentaba la producción de estradiol y de inhibina B de forma significativa y esta elevación parecía mejor predictor de la reserva ovárica que los niveles basales de dichas sustancias. Se requiere de más investigación para la confirmación de la validez de la prueba. Scheffer GJ, et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18:700-6.

35 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Tests dinámicos: Test de reserva ovárica con FSH exógena o test EFORT: Este test investiga el aumento de estradiol tras 24h de la administración de una dosis estandarizada (300 UI) de FSH purificada, en el día 3 del ciclo. Se determina el E2 antes de la administración y 24h después. Si el valor aumento de E2 sérico es mayor o igual a 30 pg/mL estaremos ante una mujer catalogada como buena respondedora. Existen muchas publicaciones que evalúan esta prueba y ponen de manifiesto valores de sensibilidad y especificidad muy pobres.

36 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Es una complicación iatrogénica secundaria al tratamiento de estimulación ovárica controlada. Consiste en un respuesta anormalmente elevada de los ovarios ante una estimulación hormonal persistente y prolongada, provocando una alteración en la permeabilidad vascular con salida de líquido a la cavidad peritoneal.

37 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Entre un 15-20% de las mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada desarrollan SHO, requiriendo hospitalización por la gravedad del cuadro entre un 1-3% de los casos. El riesgo de SHO se puede predecir por múltiples factores clínicos: presencia de ovario poliquístico (SOP), edad joven, bajo índice de masa corporal (IMC), etc.

38 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Se han publicado múltiples artículos que demuestran que el hiperandrogenismo, hiperinsulinismo y el cociente LH/FSH>2, típico en pacientes con SOP son condiciones predisponentes para desarrollar SHO. Niveles elevados de E2 en suero durante la estimulación (>2500 pg/mL) o un aumento mayor del 75% con respecto al día anterior son utilizados como marcadores predictivos del desarrollo de este síndrome.

39 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Cancelación de ciclo: Entre un 2-30% de pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada experimentan una baja respuesta al tratamiento. Parece existir acuerdo en que la visualización de 3-5 folículos antrales ecográficamente y/o la obtención de menos de tres ovocitos en la punción ovárica definirían una paciente mal respondedora.

40 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Cancelación de ciclo: En estas pacientes, con objeto de reducir las tasas de cancelación de ciclos, se ha propuesto medir una serie de parámetros como FSH, E2 o Inhibina B con resultados no concluyentes. Numerosos estudios han investigado la capacidad predictora de la AMH. Los niveles basales de AMH son buenos predictores de baja respuesta a las gonadotropinas, con una sensibilidad del 80% y especificidad del 93%.

41 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Cancelación de ciclo: Con valores de AMH inferiores a 1 ng/mL, existe la posibilidad de ofertar otras alternativas reproductivas como los programas de ovodonación. Sin embargo, el hecho de que con valores muy bajos de AMH y RFA se consigan embarazos no permite negar la FIV a estas pacientes a pesar de su mal pronóstico reproductivo, debiendo ser informadas de la baja probabilidad de conseguir un embarazo.

42 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Receptividad endometrial: El fallo de implantación es un diagnóstico de exclusión y se define como la no consecución de embarazo en mujeres con edad menor o igual a 37 años tras haber realizado transferencia de 6 o más embriones de buena calidad, repartidos en al menos 3 transferencias (en fresco o de embriones criopreservados) y va a depender de múltiples factores entre los que se encuentra la receptividad endometrial.

43 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Receptividad endometrial: Es bien sabido que la falta de sincronía entre la ventana de implantación y la transferencia de embriones es un factor limitante para lograr un embarazo, de ahí que existan diversos marcadores hormonales séricos disponibles para su valoración. Estradiol Progesterona

44 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Receptividad endometrial: Estradiol: la estimulación ovárica controlada da lugar a la producción de múltiples folículos que secretan estradiol, de manera que sus niveles en sangre son significativamente superiores en mujeres sometidas a estos tratamientos en comparación con los detectados durante un ciclo natural donde sólo existe un único folículo dominante.

45 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Receptividad endometrial: Los niveles medios de estradiol en un ciclo natural son de pg/mL mientras que en FIV podemos encontrar niveles que oscilan entre pg/mL. Numerosos estudios respaldan la observación clínica de que los niveles elevados de estradiol se asocian a una disminución del éxito de estas técnicas, así como a un aumento de complicaciones como la preeclampsia.

46 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Receptividad endometrial: Progesterona: en diversos estudios se ha demostrado que las elevaciones de sus niveles séricos el día de la administración de hCG para la inducción de la ovulación en los tratamientos de FIV, se relacionan con menores tasas de embarazo. Bosch et al en un estudio realizado en más de 4000 ciclos de estimulación establece tasas de gestación inferiores en los ciclos con PG> 1,5 ng/mL el día de administración de hCG. Bosch E, Labarta E, Crespo J et al. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum Reprod 2015;25(8):

47 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Hiperprolactinemia: Es una causa muy frecuente de amenorrea e infertilidad y se puede encontrar hasta en un 30% de las mujeres que acuden a la consulta de reproducción asistida. Un aumento del nivel de prolactina produce una inhibición de la secreción de GnRH, con supresión de la secreción pulsátil de gonadotropinas. Bloquea los efectos de la LH sobre el ovario provocando ciclos anovulatorios.

48 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Hiperprolactinemia: Es fundamental conocer la etiología de la hiperprolactinemia ya que la conducta a seguir va a depender de esta premisa. Es necesario hacer una cuidadosa historia clínica para conocer la posible ingestión de fármacos (fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, haloperidol, metildopa, verapamilo, opiáceos, inhibidores de la monoaminooxidasa, estrógenos) que son la causa más frecuente de hiperprolactinemia.

49 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Hiperprolactinemia: La mejor prueba diagnóstica es comprobar los niveles de PRL en sangre basal, teniendo en cuenta que el patrón de secreción es episódico (los niveles se elevan con el sueño y vuelven a cifras basales 2 horas después de despertarnos). Los resultados deben ser confirmados con 2 ó 3 determinaciones a intervalos de 60 minutos para detectar posibles Falsos Positivos de la prueba.

50 Utilidad de los valores hormonales en reproducción asistida
Hiperprolactinemia: Además, hay que realizar una prueba de embarazo y pruebas de valoración de la función tiroidea que excluyan otras etiologías, como el hipotiroidismo. Cifras muy elevadas de PRL (>250 ng/mL) generalmente se deben a un macroadenoma hipofisario, mientras que en caso de microprolactinomas se suelen observar cifras en sangre no excesivamente elevadas (60-80 ng/mL).

51 Conclusiones La esterilidad es la incapacidad para lograr gestación tras un año de relaciones sexuales frecuentes y sin uso de método anticonceptivo. Según estudios epidemiológicos, actualmente afecta al 15% de la población en edad reproductiva de los países occidentales. Este incremento se encuentra asociado a cambios socio-económicos, estilo de vida, incorporación de la mujer al ámbito laboral. Lo que conlleva a retrasar el deseo de ser madre hasta edades más avanzadas que hace unas décadas.

52 Conclusiones El auge en las técnicas de reproducción asistida así como el aumento en su demanda ha derivado en la necesidad de actualizar conocimientos de “hormonas clásicas” del perfil hormonal femenino en este nuevo campo de aplicación. En este sentido, la FSH, el estradiol así como otras hormonas de nueva incorporación, como la AMH, se utilizan actualmente para el diagnóstico de baja reserva ovárica.

53 Conclusiones Además se han descubierto otras utilidades diagnósticas como complicaciones derivadas del tratamiento de estimulación (SHO), cancelaciones de ciclos y capacidad en la receptividad endometrial. Estos marcadores bioquímicos nos ayudan a predecir el éxito de las técnicas de reproducción asistida en las parejas que demandan esta asistencia médica.