Xabier Elcoroaristizabal Martín Xabier Elcoroaristizabal Martín Grupo de Investigación BIOMICS PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS SINUCLEINOPATÍAS.

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1 Xabier Elcoroaristizabal Martín Xabier Elcoroaristizabal Martín Grupo de Investigación BIOMICS PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS SINUCLEINOPATÍAS

2 INTRODUCCIÓN PRESENTACIÓN Ueda K. et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component of amyloid in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Dec 1;90(23):11282-6. Placas amiloides de cortex cerebral de enfermos de Alzheimer. NACPNACP NACNAC

3 INTRODUCCIÓN PRESENTACIÓN SINUCLEÍNAS NAC / NACP

4 GENES IMPLICADOS GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Contiene 6 exones y se extiende a los largo de 117 Kb Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)‏α-Sinucleína 140 aminoácidos; 14,5 kDa. SNC. Entrez Gene cytogenetic band: 4q214q21

5 GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Gen SNCB Contiene 6 exones. Entrez Gene cytogenetic band: 5q35 5q35 Beta-Sinucleína (β-Sinucleína)‏ 134 aminoácidos; 14,3 kDa. SNC. GENES IMPLICADOS

6 GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Gen SNCB Gen SNCG Contiene 5 exones. Entrez Gene cytogenetic band: 10q23.2-q23.3 10q23.2-q23.3 Gamma-Sinucleína (γ-Sinucleína)‏ 127 aminoácidos; 13,33 kDa. SNP (*). GENES IMPLICADOS

7 SNCASNCBSNCG ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASCANCER DE MAMA SINUCLEÍNAS Y ENFERMEDADES

8 FUNCIONES SINUCLEÍNAS FUNCIONES α/β-Sinucleínas

9 FUNCIONES PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

10 FUNCIONES PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

11 DOMINIOS α-SINUCLEÍNA, DOMINIOS IMPLICADOS Sode K. et al. Effect of Reparation of Repeat Sequences in the Human α-Synuclein on Fibrillation Ability. Int J Biol Sci 2007; 3:1-7. ALFA-SINUCLEÍNA 1234567 N C C N

12 DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA NO ORDENADO(*)‏ Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)‏ 140 aminoácidos; 14460 Da

13 DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA cytoplasmic side extracellular side Ulmer TS. et al. Structure and dynamics of micelle-bound human alpha -synuclein. J Biol Chem 2004 Dec 22. C-term N-term

14 NAC KTKEGV NC NAC 1 140 NC NAC 1 140 NAC 1 134 NC NAC 1 134 NC NAC DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA α-Sinucleína β-Sinucleína γ-Sinucleína ANFIPÁTICOHIDROFÓBICO ACÍDICO

15 COMPARACIÓN SECUENCIAS ENTRE SINUCLEÍNAS PROTEÍNAS Benoit I. et al. Tau and Alpha-Synuclein Dysfunction and Aberrant Aggregates Define Distinct Neurodegenerative Diseases. Center for Neurodegenerative Disease Research.

16 ALTERACIONES / VARIACIONES ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA TIPOS ISOFORMAS SNPs VARIACIONES

17 MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES KTKEGV NC NAC 1 140 A30PE46K A53T NC NAC 1 140 A30PE46K A53T α-Sinucleína β-Sinucleína

18 NC NAC 1 140 A30PE46K A53T NC NAC 1 140 A30PE46K A53T MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS α-Sinucleínaβ-Sinucleína ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES

19 MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS MODIFICACIONES PUNTUALES

20 α-Sinucleína ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA Entrecruzamiento desigual entre cromátidas

21 Nishioka et al., 2006. ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA

22 α-Sinucleína ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA Origina un desarrollo precoz de la enfermedad (40-50 años). Triplicación: Precoz y fulminante, con Cuerpos de Lewy difusos. Duplicación: Precoz (*) no es fulminante, no acompañado de demencia. La dosis de α-sinucleína condiciona aparición enfermedad. Inicialmente asociado la enfermedad de Parkinson en casos familiares (Singleton et al., 2003; Chartier-Harlin et al., 2004; Ibañez et al., 2004 y Nishioka et al., 2006), aunque recientemente más frecuente en los casos esporádicos de la enfermedad (Ahn et al.,2007).

23 ALTERACIONES / VARIACIONES ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA TIPOS ISOFORMAS SNPs VARIACIONES

24 α-Sinucleína VARIACIONES: ISOFORMAS N-term constituidos por 4 alfa-hélices C-term desorganizado Región central amilodogénica 140 126 112 98 Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172

25 ALTERACIONES: ISOFORMAS Beyer et al. 2008. Neurogenetics (2008) 9:163–172 a Enfermos de Parkinson. b Demencia pura con Cuerpos de Lewy,sin ovillos neurofibrilares o placas neuríticas. c Pacientes con Cuerpos de Lewy y presencia de ovillos fibrilares y placas neuríticas. d Enfermos de Alzheimer. No hay diferencias significativas. P<0,05 P<0,001 α-Sinucleína

26 VARIACIONES: SNPs SNPs Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base nucleotídica de una secuencia del genoma.

27 CONCLUSIÓN MUTACIONES ISOFORMAS DUPLICACIÓN TRIPLICACIÓN SNPs

28 CONCLUSIÓN Ferrer 2009. Early involvement of the cerebral cortex in Parkinson’s disease: Convergence of multiple metabolic defects. Progress in Neurobiology 88 (2009) 89–103 Además..

29 Muchas gracias Muchas gracias PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS SINUCLEINOPATÍAS