New drugs to treat Hepatitis C

Presentación del tema: "New drugs to treat Hepatitis C"— Transcripción de la presentación:

1 New drugs to treat Hepatitis C
Dr Ricard Solà Hospital del Mar. IMIM - Barcelona Universitat Autònoma de Barcelona I Congreso Nacional GESIDA Madrid Octubre 2009

2 RVS al tratamiento antivírico en la hepatitis C
100 15 % 40 % 63 % Hospital del Mar n = 690 90 80 68,5% 70 61 % 60 50 41 % 40 30 21 % 20 10 IFN 19981 IFN + RBV 19981,2 PEG-IFN + RBV 20025,6 McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; Poynard T et al. Lancet. 1998; Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000; 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. Ann Int Med 2004

3 Schematic Representation of the HCV Lifecycle
Transport and release Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating (+) RNA ER lumen LD LD Virion assembly LD Membranous web ER lumen Translation and polyprotein processing RNA replication Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. 36: , copyright

4 The Hepatitis C Virus (HCV) Lifecycle: Targets for New Treatments
1) Virus Entry 2) Uncoating 3) Protein Synthesis 4) Cleavage 8) Re-infection 5) RNA Replication 7) Maturation 6) Packaging Adapted from: Pawlotsky JM, Gish RG. Future therapies for Hepatitis C. Antivir Ther 2006;11:

5 Fármacos frente al VHC en desarrollo clínico
Nuevos interferones Análogos de la ribavirina Inhibidores del VHC Otros fármacos Inhibidores de la entrada Inhibidores de la proteasa N63/4A Inhibidores de la polimerasa Análogos de nucleós(t)idos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores de la NS5A Inhibidores de la ciclofilina Inhibidores ensamblaje y liberación

6 Nuevos interferones Fármaco Mecanismo acción Fase desarrollo
AlbIFN alfa-2b Unión albúmina humana: Mayor vida media Fase III Interferón alfa-2b de liberación prolongada (Locteron®) IFN alfa-2b recombinante no pegilado con microesferas poli-eter-ester. Administración bisemanal. Menos efectos secundarios Fase IIa Interferón alfa-2bXL IFN alfa-2b ensamblado a nanopartículas de poliaminoácidos. Disminuye liberación y efectos secundarios Fase Ib IFN-omega IFN tipo 1 homólogo IFN alfa (70%). Dispositivo implantable de liberación continua. Fase II IFN-PEG lambda Citocina relacionada IL10

7 Albinterferón + RBV en pacientes naïve Diseño de los estudios fase 3
Objetivo primario: No inferioridad en eficacia respecto al PegIFN alfa-2a Durante los estudios un comité de monitorización independiente recomendó la reducción de dosis a 900 µg en todos los pacientes randomizados a 1200 µg G-1 (n = 1331) randomización 1:1:11 AlbIFN µg/2semanas + RBV mg/día 48 semanas AlbIFN 1200 µg/2semanas + RBV mg/día PegIFN alfa 2a 180 µg/semanal + RBV mg/día G-2/3 (n = 933) randomización 1:1:1 AlbIFN µg/2semanas + RBV 800 mg/día 24 semanas AlbIFN 1200 µg/2semanas + RBV 800 mg/día PegIFN alfa 2a 180 µg/semanal + RBV 800 mg/día 1 Zeuzem S, et al. EASL 2009, 2Nelson D, et al. EASL 2009

8 Albinterferón + RBV Respuesta Virológica Sostenida (Análisis ITT)
P no-inferioridad: G1: AlbIFN ,0008 AlbIFN ,003 G2/3: AlbIFN ,009 AlbIFN ,006 1 Zeuzem S, et al. EASL 2009, 2Nelson D, et al. EASL 2009

9 Albinterferón + RBV: Tolerancia / Seguridad
Alb-IFN 900 µg q2sem Alb-IFN 1200 µg q2sem PEG-IFNa-2a 180 µg sem Efectos adversos severos (SAE) 24 % 28.2% 23.1% Discontinuación (DC) 10.4% 10% 4.1% Alteraciones en Rx torax 2.4% 4.5% 4.2% Menor porcentaje de alteraciones hematológicas con Alb-IFN 900 Mayor porcentaje de tos y alopecia con Alb-IFN 1Zeuzem S, et al. EASL 2009

10 Interferón alfa-2b de liberación prolongada (Locteron®, Biolex)
Administración bi-semanal+RBV; GENOTIPO 1; Fase II ARN VHC log % Dzyublik et al. AASLD 2007 Menor incidencia de síndrome seudogripal y reacciones locales que con Peg-IFN alfa-2b Lawitz et al. EASL 2009

11 Análogos de la ribavirina
Pro-fármacos de la ribavirina Reducción de la anemia Igual efecto antivírico Levovirina (discontinuado) Viramidina Taribavirina

12 Viramidina asociada a PegIFN en el tratamiento de la hepatitis C
VMD (1200mg) Hb < 10 (%) RBV ( mg) 38 40 52 55 10 20 30 50 60 VISER 1 VISER 2 RVS % PegIFN alfa-2b PegIFN alfa-2a 626 324 644 318 30 24 25 22 20 15 10 6 5 5 626 324 644 318 VISER 1 VISER 2 PegIFN alfa-2b PegIFN alfa-2a

13 Increased SVR With Higher TBV Dose With Minimal Effect on Anemia Rates
Taribavirin 18 mg/kg relative dose Overall SVR similar to standard ribavirin treatment (52%) Lower rate of anemia vs ribavirin 7% vs 24%, respectively Hemoglobin insufficiency linked to treatment duration TBV Exposure (mg/kg) ITT Patients, % SVR Anemia (Hb < 10 g/dL) ≤ 13 32 4 > 13-15 31 > 15-18 38 7 > 18 52 Jacobson I, et al. AASLD Abstract 1133.

14 Efficacy and safety of weight-based regimens of taribavirin or ribavirin
278 pacientes naive G-1 Incidence of anemia (Hb < 10 mg/dl) SVR rates (12 weeks after treatment) ? * Taribavirin associated with twice rate of diarrhea Poordad F, et al. EASL 2009

15 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa análogos nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib Inhibidores del ensamblaje y la liberación Celgosivir Migenix

16 Polymerase Inhibition
Specifically Targeted Antiviral Therapies for HCV (STAT-C) Directly Target the Virus Protease Inhibition Polymerase Inhibition Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:

17 Specific Targets for HCV Treatment: Protease and Polymerase Inhibition
NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:

18 Características básicas de los inhibidores de la proteasa del VHC
Interactúan con la “tríada catalítica” Predominantemente activos frente al genotipo 1 del VHC Rápida selección de cepas resistentes

19 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib Inhibidores del ensamblaje y la liberación Celgosivir Migenix

20 TELAPREVIR: Sustained Virologic Response Rates in the PROVE 1, PROVE 2, and PROVE 3 Trials
Study Patient Population Treatment Arm* N SVR,† n (%) P Value vs PR48 PROVE 1[1] Treatment naive, genotype 1 PR 48‡ 75 31 (41) T12PR24§ 79 48 (61) .02 T12PR48|| 53 (67) .002 T12PR12¶ 17 6 (35) ND PROVE 2[2] PR48‡ 82 38 (46) 81 56 (69) .004 49 (60) .12 T12P12# 78 28 (36) .20 PROVE 3[3] Peginterferon and ribavirin treatment failure, genotype 1 114 16 (14) 115 59 (51) < .001 T24PR48** 113 59 (52) T24P24‡‡ 111 26 (23) .035 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360: Hézode C, et al. N Engl J Med. 2009;360: Manns M, et al. EASL Abstract 1044.

21 Patients with an SVR (%) Patients with an SVR (%)
Telaprevir + PEGASYS + ribavirin en el tratamiento de pacientes naive con genotipo 1 TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks Standard of care (SOC) (48 weeks) TVR + SOC for 12 weeks total *significant vs SOC * 67% * 68% 70 70 * 61% 62% 60 60 48% 50 50 41% 40 24w 40 Patients with an SVR (%) 35% Patients with an SVR (%) 36% 30 30 20 20 10 10 PROVE-1 (USA) PROVE-2 (Europe) McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4 Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58

22 PROVE 1: Efectos Adversos Asociados con Telaprevir
Trastornos gastrointestinales, cutáneos (rash, prurito), y anemia más frecuentes en tratados con telaprevir Rash moderado y severo más frecuente en los tratados con telaprevir Incidencia y severidad de otros efectos adversos similar vs peginterferon alfa-2a y ribavirin solos Discontinuación acumulada por efectos adversos a semana 12 Telaprevir : 18% Peginterferon alfa-2a y ribavirin solas: 4% Niveles de hemoglobina mas bajos en los tratados con telaprevir en las primeras 12 semanas McHutchison J, et al. EASL Abstract 4.

23 Telaprevir Estudios en fase III en pacientes con genotipo 1. naive y no-respondedores a pegilado y ribavirina, actualmente en marcha. Datos recientes en pacientes con genotipos 3 y 4 no apoyan el desarrollo en estos grupos. VX-950-TiDP24-C124: A Phase I Trial to Investigate the Potential Pharmacokinetic Interactions Between Telaprevir and Darunavir/Ritonavir and Between Telaprevir and Fosamprenavir/Ritonavir at Steady-state

24 Incidencia de resistencias con el uso de los inhibidores de la proteasa en monoterapia
VX-950 dosing period Post-dosing Long-term follow-up 7 6 5 Long-term follow-up 3–7 months post-dosing 4 Median log HCV RNA 3 Follow-up 7–10 days post-dosing 2 EOD 14 days 1 Baseline Time (days) 36/155 156 155 36 WT WT 36 54 WT 155 155 155 54 WT 36 36/155 WT V36 M/A/L R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156 IC50 fold change 1 4 7 12 46 466 781 EOD = end of dosing Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767

25 Resistant virus is selected with Telaprevir alone but declines with Peg-IFN Alfa-2a + RBV

26 SCH Boceprevir

27 PegIFN/Low-dose RBV arm
SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV en el tratamiento de pacientes naive con genotipo 1 Week 40 Interim analysis Baseline Week 4 Week 28 Week 48 Week 72 PegIFN/RBV* PegIFN/RBV*+ boceprevir† Lead in 48-week treatment arm Follow-up PegIFN/RBV*+ boceprevir† No lead in 48-week treatment arm PegIFN/RBV* PegIFN/Low-dose RBV arm Only arms included in interim analysis highlighted *Pegylated interferon alfa-2b 1.5 µg/kg/w and weight-based ribavirin mg/day †Boceprevir 800 mg TID Kwo, et al. EASL Abstract .995

28 SVR Rates in the SPRINT-1 Trial in Treatment-Naive Patients Infected With Genotype 1 HCV
Treatment Arm N SVR, n (%) P Value vs Control Control* 104 39 (38) -- P/R/B 28 wks† 107 58 (54) .013 P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks‡ 103 58 (56) .0005 P/R/B 48 wks§ 69 (67) < .0001 P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks|| 77 (75) P/low-dose R/B 48 wks¶ 59 21 (36) NR ? 24 wks 48 wks *Control: peginterferon alfa-2b 1.5 g/kg/wk + weight-based ribavirin ( mg/day) for 48 wks. †P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for wks (no lead-in phase). ‡P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks. §P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase). ||P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks. ¶P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin ( mg/day) for 48wks. Kwo P, et al. EASL Abstract 4.

29 Boceprevir Selección de variantes resistentes al boceprevir asociadas a breaktrough virológico son frecuentes en pacientes no-respondedores a pegilado y ribavirina. No se conocen datos comparativos de resistencia entre telaprevir y boceprevir Estudios en fase III, con tratamiento triple en pacientes naive con genotipo 1 (Sprint 2) y NR (Provide) actualmente en marcha.

30 TMC 435 Inhibidor reversible no-covalente de NS3/4A (Tibotec) Opera-1: Estudio fase IIa, prueba de concepto, pacientes naive genotipo 1 (n = 40) TMC 435 monoterapia 7 días TMC Peg alfa-2a+RBV 7 días RVR 6/9 9/9 10/10 ARN VHC log ARN VHC log 5/24 presentaron breaktrough virológico por emergencia de resistencias tras 7 días de monoterapia seguidos de 3 semanas de tratamiento triple Manns M, et al. EASL Abstract .11

31 TMC 435 Opera-1: Estudio fase IIa, prueba de concepto, pacientes no respondedores genotipo 1 (n = 40) TMC Peg alfa-2a+RBV 28 días RVR 0/9 4/9 7/9 7/10 Marcellin P, et al. EASL Abstract .1058

32 48 Hr After Study Drug Dosing
ITMN-191 (R7227) Inhibidor de la proteasa NS3/4A (Roche) Baseline to Day 15 48 Hr After Study Drug Dosing Study Drug Initiated Study Drug Initiated -1 -2 Median Change in Log10 HCV RNA (IU/mL) -3 -4 -5 -6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Study Day† Study Day Placebo + PEG/RBV 100 mg q8h + PEG/RBV 200 mg q8h + PEG/RBV 300 mg q8h + PEG/RBV 400 mg q12h + PEG/RBV 600 mg q12h + PEG/RBV 900 mg q12h + PEG/RBV *HCV RNA results reported as BLQ (<25 IU/mL) or Undetectable (<9.3 IU/mL) imputed as 17.2 IU/mL and 4.65 IU/mL, respectively †Day 15 HCV RNA measured either 8 hours (q8h dosing cohorts) or 12 hours (q12h dosing cohorts) after the last dose of ITMN-191 Forestier N, et al. EASL Abstract .85

33 Below Limit of Quantitation
ITMN-191 (R7227) Virologic Response Following 14 Days of Study Drug Dosing Dose Total Daily Dose N Median Change HCV RNA Log10 (IU/mL)* Below Limit of Quantitation (<25 IU/mL)¶ Undetectable (<9.3 IU/mL) Viral Rebound§ Placebo N/A 12 -2.0†/-2.6‡ 1 (8%) 0 (0%) 100 mg q8h 300 mg 8 -5.5 6 (75%) 1 (13%) 200 mg q8h 600 mg -5.7 7 (88%) 4 (50%) 400 mg q12h 800 mg 7 -4.7 4 (57%) 1 (14%) 300 mg q8h 900 mg -5.6 5 (71%) 600 mg q12h 1200 mg -5.4 900 mg q12h 1800 mg -5.3 , Forestier N, et al. EASL Abstract .85

34 Otros inhibidores de la proteasa
MK-7009 Fase IIa 94 pacientes naive G-1 RVR: 69-82% Manns M, et al. EASL 2009: 1056 BI Fase Ib 19 pacientes NR G-1 Descenso ARN VHC 5-5,3 log a 4semanas Manns M, et al. EASL 2009: 1882 SCH Fase II 41 pacientes naive G-1 SCH + Ritonavir con PegIFN/RBV Reesink H, et al. EASL 2009: 86

35 Resistencias cruzadas entre diferentes inhibidores de la proteasa
V36A/M/G T54S/A V55A Q80R/K R155KQ/T/L A156S/V/T D168AV/E/N V170A T Telaprevir Boceprevir SCH900518 R7227 MK-7009 TMC435 BI Sarrazin Ch. Direct Antivirals. In:Treatment of Liver Diseases. Ars Medica 2009

36 ¿ Como puede minimizarse el riesgo de aparición de resistencias ?
Escoger antivirales de acción directa que presenten una alta barrera genética. Combinación de varios antivirales de acción directa sin resistencia cruzada (p.e. inhibidores proteasa y polimerasa) Asegurar niveles séricos suficientes Utilizar un interferón óptimo Perfil farmacocinético: inicio rápido de la acción y vida-media suficientemente larga Siempre optimizar la adherencia / cumplimiento

37 NS5B RNA-dependent RNA polymerase
thumb fingers nucleoside analogues palm

38 Características básicas de los inhibidores de la polimerasa del VHC
Análogos de sustratos naturales Igualmente activos frente a todos los genotipos del VHC Alta barrera genética a las resistencias

39 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib Inhibidores del ensamblaje y la liberación Celgosivir Migenix

40 R1626 presents a high barrier to resistance in vitro
Protease inhibitor HCV-796 1X IC50 10X IC50 15X IC50 Non-nucleoside polymerase inhibitor Untreated 1X IC50 10X IC50 15X IC50 R1626 Nucleoside polymerase inhibitor Telaprevir 1X IC50 10X IC50 15X IC50 Absence of colonies: clearance of the replicon Presence of colonies: selection of resistant colonies R1626 presents a higher barrier to resistance than protease and non-nucleoside polymerase inhibitors Lack of colonies after 3 weeks treatment with nucleoside inhibitors at 10X and 15X IC50 3 weeks treatment McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb Epub ahead of print

41 Descenso Medio de VHC RNA (Log10)
R Efecto antiviral Tratamiento Seguimiento Placebo 1 500 mg/12h 1500 mg bid 3000 mg bid 4500 mg bid -1 Descenso Medio de VHC RNA (Log10) Desde niveles basales Descenso medio = 1.2 log10 -2 Descenso medio = 2.6 log10 -3 -4 Descenso medio = 3.7 log10 -5 5 10 15 20 25 30 Día del Estudio 8/9 debajo de límite cuantificable (<600 IU/mL) y 5/9 PCR negativa (<50 IU/mL) a dosis de 4500 mg/12h

42 R1626: HCV Genotype 1 naive EOT (W48) virologic response
Discontinuado por aparición de neutropenia grado 4 (39 al 78%) y algunas infecciones severas en los estudios fase IIb PEG IFN 2a + RBV + R1626 PEG IFN 2a + RBV PEG IFN 2a + RBV HCV RNA<15 UI/mL GT1 Naive Patients Nelson et al. High end treatment response (84%) after 4 weeks of R1626, peginterferon alfa-2A and ribavirin followed by a further 44 weeks of peginterferon alfa-2A and ribavirin. J Hepatology 2008; 48 (suppl 2): S371

43 Polymerase Inhibitor R7128 + PegIFN/RBV: Efficacy
Significant antiviral effect of R7128 in combination with Peg-IFN alfa-2a/RBV over 4 weeks 5.1 log10 mean decrease in HCV RNA with R mg BID: Outcome at Week 4, % PegIFN alfa-2a/RBV + Placebo n = 10 R mg BID n = 20 R mg BID n = 20 RVR 10 30 85 Normalized ALT 60 80 70 Lalezari, et al. EASL Abstract .66 Outcome at Week 4, % PegIFN alfa-2a/RBV + R7128 500 1000 1500 Placebo RVR 30% 88% 85% 19% Rodriguez-Torres M et al. AASLD Abstract .1899

44 ¿Es posible la combinación de inhibidores de la protesa y de la polimerasa?

45 Potent Antiviral Activity With A Nucleoside Polymerase (R7128) And Protease (R7227/ITMN-191) Inhibitor Combination in HCV Genotype 1: Initial Safety, Pharmacokinetics, And Virologic Results From INFORM-1 EJ Gane1, SK Roberts2, C Stedman3, PW Angus4, B Ritchie5, R Elston6, D Ipe6, L Baher6, P Morcos6, I Najera6, M Mannino6, B Brennan6, M Berrey7, W Bradford8, E Yetzer6, NS Shulman6, and PF Smith6

46 Rationale for combining R7128 + R7227 for treatment of HCV
Different mechanisms of action R7128 (PSI-6130): cytidine analogue nucleoside polymerase inhibitor R7227 (ITMN-191): macrocyclic protease inhibitor High potency -4.5 log10 and -5.7 log10 HCV RNA reductions at 14d when combined with SOC for R7128 and R7227, respectively High barrier to resistance R7128 has high barrier to resistance; No cross resistance between molecules Combination with R7128 in vitro suppresses emergence of R7227 resistance in replicon system* Low likelihood of drug interactions No significant effect on CYP450; Different routes of elimination No overlapping toxicities McCown et al, EASL 2009; Poster 960

47 INFORM-1 study design: Randomised double blind dose escalation trial
Genotype 1 males/females, non-cirrhotic, screening HCV RNA > 105 IU/mL. Fase I Day 1 4 7 14 48w SOC (PEG-IFN + RBV) 100 mg q8h R7227 500 mg bid R7128 n=8/0 Active/placebo Naïve 500 mg bid R7128 100 mg q8h R7227 n=8/2 500 mg bid R7128 200 mg q8h R7227 1000 mg bid R7128 100 mg q8h R7227 n=16/2 1000 mg bid R7128 200 mg q8h R7227 n=8/4

48 Mean log10 HCV RNA change from baseline (IU/mL)
Preliminary viral kinetics in INFORM-1 demonstrate consistent and sustained viral load reduction 1 Placebo R7227 D1-7/R7128 D4-7 R7128 D1-7/R7227 D4-7 1000/200 500/100 500/200 1000/100 -1 -2 Mean log10 HCV RNA change from baseline (IU/mL) -3 -4 -5 -6 -7 2 4 6 8 10 12 14 Day

49 HCV RNA change from Baseline
INFORM-1 virological results of 14 day combination arms demonstrate robust and consistent antiviral effects Regimen (R7128 mg/ R7227 mg) N Baseline HCV RNA (IU/mL) HCV RNA change from Baseline (Log10 IU/mL) Median (range) Day 14 HCV RNA (IU/mL) HCV RNA < LLOQ (< 40 IU/mL) N (%) HCV RNA < LLOD (< 15 IU/mL) 500/100 8 2.8 x106 -3.9 (-5.0 to -2.9) 288 (<15 to 588) 1/8 (13%) 500/200 8.3 x106 -5.2 (-5.5 to -3.1) 35 (<15 to 701) 5/8 (63%) 2/8 (25%) 1000/100 7 2.2 x106 -4.8 (-5.7 to -4.5) 20 (<15 to 173) 5/7 (71%) 2/7 (29%) 1000/200 (-5.5 to -2.7) 22 (<15 to 660)

50 INFORM-1 preliminary blinded treatment-emergent clinical safety results
Adverse Events 500/100 (N=17) (N=10) 500/200 & 1000/100 (N=18) Duration of Combination Treatment (Total Duration) 4 (7) 14 (14) SAEs reported Total # AEs* 23 16 24 # Patients ≥ 1 AE 15 7 9 AEs reported ≥ 2 patients: Anorexia 1 Diarrhea Nausea 2 Headache 6 5 Rash 3 Fatigue Palpitations Dry eyes Dry mouth

51 Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa del VHC
Dependientes del genotipo y del subtipo del VHC Identificados varios objetivos Su eficacia puede modificarse por polimorfismos naturales Rápida selección de cepas resistentes

52 Distinct non-nucleoside binding sites on HCV polymerase
Indoles Benzothia- diazine A C A B C D Phe-Der. Thiophene B Benzofurans D Adapted from R. De Francesco, 1st International Workshop on Hepatitis C: Resistance and New Compounds, Boston, 2006

53 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib HCV assembly/release inhibitors Celgosivir Migenix

54 No nucleósidos inhibidores de la polimerasa (RdRp)
ANA598 35 pacientes naive G-1 Descensos de ARN-VHC 2,3-2,9 log Rash Lawitz E, et al. EASL 2009: 1055 BI207127 48 pacientes naive G-1 Administración 5 días descensos de ARN-VHC 0,6-3,1 log Larrey D E, et al. EASL 2009: 1054 VCH-916 41 pacientes naive G-1 Administración 4 días descensos de ARN-VHC 0,5-1,4 log. Resistencias Filibuvir Lawitz E, et al. EASL 2009: 92 35 pacientes naive G-1 RVR: 60-63%. Resistencias Jacobson I, et al. EASL 2009: 1052

55 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib HCV assembly/release inhibitors Celgosivir Migenix

56 BMS 790052 Función de NS5A en el ciclo vital del VHC és desconocida
18 pacientes naive G-1 Dósis única ARN VHC log Nettles R, et al. AASLD 2008: LB-12

57 Inhibidores del VHC Tipos Fármaco Compañía Fase Inhibidores entrada
PRO206* Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche / Pharmaset Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI207127 VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Virochem Abbott I Inhibidores NS5A BMS Bristol Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis Ib HCV assembly/release inhibitors Celgosivir Migenix

58 Debio 025 + PegIFN alfa-2a in Treatment-Naive Patients
Cyclophiline inhibitor Double-blind, placebo-controlled study of Debio PegIFN alfa-2a 180 mg/wk 90 patients randomized, stratified by genotype Treatment arm Day 29 Genotype 1/4 (N=60) Genotype 2/3 (N=30) HCV RNA Reduction, IU/mL Undetectable HCV RNA,% PegIFN + placebo -2.49 25 NR 67 Peg-IFN + Debio mg/d 15 50 Peg-IFN + Debio mg/d -4.6* 33 85 Peg-IFN + Debio mg/d -4.8* Debio mg/d -2.20 *P<.05 vs PegIFN + placebo and Debio mg/day monotherapy arms Flisiak, et al. Hepatology 2009

59 NIM 811 + PegIFN alfa-2a in Relapsers after PegIFN and RBV
Cyclophiline inhibitor 21 patients; treatment 14 days ARN VHC log ALT levels (UI/mL) baseline 14 days Lawitz E, et al. EASL 2009; 1045

60 Otros fármacos frente al VHC

61 Nitazoxanida-Tratamiento de pacientes con Hepatitis C Genotipo 4
Nitazoxanida: Tiazolida con actividad in vitro frente a VHB y VHC Aprobada para el tratamiento de la diarrea causada por Giardia y Cryptosporidium Datos preliminares eficacia en pacientes naive G-1 y NR Bacon B, et al. EASL 2009;1049 Shiffman M, et al. EASL 2009, 1059 Rossignol JF, et al. GASTROENTEROLOGY 2009; 136:

62 Silibinin ± PegIFN/RBV in PegIFN/RBV Nonresponders
Silibinin (LEGALON®): Major active isomer of silymarin (milk thistle) Ferenci P, et al. GASTROENTEROLOGY 2008; 135:

63 Conclusiones La eficacia de las nuevas moléculas depende del uso conjunto de IFN Mayor eficacia, menor duración del tratamiento Menos efectos secundarios ? Emergencia de resistencias Continuaremos utilizando el IFN y la RBV como “espina dorsal” del tratamiento durante un tiempo ……

64 Fecha fin estudios fase III Co-infección VIH Albuferon Naive
Febrero 2009 Fase I Junio 2010 NR Octubre 2009 F II Telaprevir Marzo 2010 Octubre 2008 Julio 2010 Boceprevir Fase 2 Marzo 2012 Abril 2010

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