Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional Introducción a la Química Computacional Cálculo de propiedades. Jesús M. Castagnetto,

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1 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional Introducción a la Química Computacional Cálculo de propiedades. Jesús M. Castagnetto, Ph.D. 26 de Noviembre del 2005 Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú

2 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 2 Agenda ● Relaciones cuantitativas entre estructura y función/propiedad (QSAR): – Métodos históricos: LFER, Ecuación de Hammet, Análisis de Hansch – Métodos estadísticos: Análisis de componentes principales Análisis de agrupamientos Métodos de regresión Métodos de validación ● Ejemplos de uso

3 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 3 Química hoy: una nueva visión Propiedades deseadas Diseño estructural Compuestos ● Actividad biológica (fármacos, etc.) ● Impacto ambiental (polímeros, etc.) Medir Interpretar Sintetizar ● Antes: Sintetizar, medir, repetir (costoso, muchas pruebas y fallas) ● Hoy: Construir, calcular, repetir (menos costoso, es más simple hacer los cálculos computacionales)

4 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 4 Nueva forma de trabajar (1) ● En lugar de hacer pruebas y evaluar fallas, usar la computadora para mejorar este proceso: – Modelar la relación de las propiedades que nos interesan con la estructura de los compuestos. – Diseñar computacionalmente nuevos compuestos. – Sintetizar sólo aquellos que muestren buena probabilidad de presentar las propiedades buscadas.

5 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 5 Nueva forma de trabajar (2) ● Necesitamos métodos para establecer relaciones funcionales empíricas entre estructura y propiedad. ● Estas relaciones funcionales, una vez establecidas, se pueden usar para clasificar o probar nuevas estructuras. ● Resulta en un esfuerzo experimental más eficiente y enfocado, aumentando la productividad.

6 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 6 Definiciones (1) ● QSAR: Relación (empírica) cuantitativa que relaciona la estructura molecular a la actividad farmacológica de una droga. ● QSPR: Relaciona la estructura con propiedades físicas del compuesto (punto de ebullición, momento dipolar, etc.) ➔ Algunas veces estos términos se usan en forma equivalente (son intercambiables).

7 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 7 Definiciones (2) ● Quimoinformática: – Incluye el diseño, creación, organización, manejo, obtención, análisis, diseminación, visualización, y uso de la información química. – Tiene como áreas de trabajo, la Química Computacional, y QSAR/QSPR.

8 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 8 Objetivo de QSAR/QSPR ● Encontrar una relación funcional empírica que cuantifique la actividad o propiedad observada, en función a parámetros estructurales. ● Usa técnicas de predicción estadística multivariantes. ● Espera encontrar una buena correlación estadística entre la actividad y una o más propiedades moleculares.

9 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 9 Desarrollo histórico ● Los métodos actuales son extensiones de tratamientos más sencillos, basados en expresiones de energía libre extra-termodinámicas. ● Las técnicas se basaron en correlacionar propiedades estructurales sencillas, con una propiedad termodinámica relacionada a la energía libre (ej. constante de disociación).

10 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 10 Relaciones Lineales con la Energía Libre: LFER (1) ● Louis Hammett (1894-1987), correlacionó propiedades de ácidos y bases orgánicas con sus constantes de equilibrio y reactividades. ● Por ejemplo, la disociación del ácido benzóico: – El tipo y posición de los substituyentes afecta sistemática y cuantitativamente a la constante de disociación.

11 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 11 Relaciones Lineales con la Energía Libre: LFER (2) ● Un nitro en meta-, aumenta K, y el efecto es más marcado en para-. ● Cuando se usa un p- etilo, como es donante de electrones, K disminuye.

12 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 12 Relaciones Lineales con la Energía Libre: LFER (3) ● Similar efecto es observado en la serie de sustitución para el ácido fenilacético:

13 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 13 Relaciones Lineales con la Energía Libre: LFER (4) ● Luego, si tenemos substancias con el mismo patrón de substitución, hay una relación (casi) lineal entre los logaritmos de las razones de sus constantes de equilibrio.

14 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 14 Ecuación de Hammet (1) ● En la ecuación K' se refieren a las constantes provenientes del ácido benzóico, las cuales se pueden reemplazar por σ: ● En esta ecuación, ρ se relaciona al efecto proporcional de los substituyentes con relación al ácido benzóico, y σ es un descriptor del substituyente (donador o aceptor de electrones).

15 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 15 Ecuación de Hammet (2) ● Estas relaciones se llaman “Relaciones Lineales de Energía Libre” pues: ● Valores de ρ y σ Por definición σ(H) = 0.0

16 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 16 Aplicaciones de la Ecuación de Hammet (1) ● Rearreglando la ecuación: ●... y para el ácido benzóico: ● Ahora, si tenemos la substitución: ●... como σ meta = 0.71 (nitro) y σ para = -0.13 (metilo), calculamos: pKa = 2.91, lo cual compara adecuadamente con el valor experimental: pKa = 2.97.

17 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 17 Aplicaciones de la Ecuación de Hammet (2) ● Este ejemplo ilustra la aplicabilidad de los descriptores electrónicos de Hammet en QSAR relacionado a la inhibición de crecimiento bacterial por sulfonamidas: ● El QSAR encontrado fue: donde: C = [min] que inhibe E. Coli => sustituyentes aceptores de electrones favorecen la inhibición del crecimiento.

18 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 18 Análisis de Hansch (1) ● Análisis de compuestos reguladores del crecimiento en plantas, llevaron a Corwin Hansch a la conclusión de que los parámetros sigma generaban un QSAR correcto, y que era necesario el tomar en cuenta la lipofilicidad del compuesto. ● Este parámetro se expresa como el coeficiente de partición octanol-agua. Y provee una medida empírica para la biodisponibilidad del compuesto.

19 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 19 Análisis de Hansch (2) ● En muchos casos, una ecuación como la siguiente es suficiente: ● Pero, en otros, se necesita usar el parámetro de Hammet: Donde π se define (análogamente):

20 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 20... y aún más parámetros ● Los cuales toman en cuenta: – forma de la molécula – tamaño – polarizabilidad – interacciones no enlazantes internas – flexibilidad – distribución electrostática – etc.

21 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 21 Intermedio

22 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 22 Diseño de drogas (1) ● La serie de 1-(X-fenil)-3,3-dialquil triazenos: ● Tienen actividad anti-tumoral, pero pueden ser mutagénicos. ● Objetivo: reducir mutagenicidad sin disminuir la actividad anti-tumoral

23 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 23 Diseño de drogas (2) ● La ecuación para actividad mutagénica: donde: C es la concentración para dar 30 reversiones por 10 8 bacterias, y σ* es un parámetro electrónico de “resonancia extendida” ● De esta ecuación, deducimos que la mutagenicidad es afectada por incremento en lipofilicidad, y sustituentes dadores de electrones.

24 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 24 Diseño de drogas (3) ● La ecuación para actividad anti-tumoral: donde: C es la concentración que produce un 40% en la vida de ratones, MR la refractividad molar (medida del volúmen molecular), y EsR un parámetro estérico para el grupo R.

25 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 25 Diseño de drogas (4) ● De estas ecuaciones deducimos que: – La mutagenicidad es mas sensible que la actividad anti- tumoral a los efectos electrónicos de los sustituyentes. ● Es por eso que una sulfonamida en para- aumenta la actividad antitumoral 1.2 veces, disminuyendo la mutagenicidad 400 veces:

26 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 26 Análisis de componentes principales: PCA (1) ● Trata de representar un sistema multi-dimensional, mediante uno más simple de una dimensionalidad menor. ● Para esto se busca eliminar aquellas dimensiones (variables) cuya contribución a la varianza en los datos sea menor. ● Se usan combinaciones lineales de variables mutuamente ortogonales.

27 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 27 Análisis de componentes principales: PCA (2) ● Dadas p variables X i (i=1..p). Se busca transformarlas en k (< p) variables X' j (j=1..k). ● Las {X' j } son denominadas “componentes principales”. ● Se define una matriz con todas las observaciones que miden el valor de la variable j-ésima en el objeto i-ésimo (X ij ): Matriz de propiedades (X)

28 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 28 Análisis de componentes principales: PCA (3) ● Matriz de propiedades: ● El componente principal X' 1 se define como: ● Esto esta sujeto a la condición: donde los coeficientes forman el vector:

29 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 29 Análisis de componentes principales: PCA (4) ● Para el caso del resto de los componentes, se pueden definir ecuaciones similares: ● Con variancas máximas sujetas a las condinciones:

30 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 30 Análisis de componentes principales: PCA (5) ● Transformando la matriz de propiedades usando el promedio para cada variable, nos da: ● De tal manera que la matriz de varianza-covarianza está dada por: Los elementos s ij de S son las covarianzas de X i y X j

31 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 31 Análisis de componentes principales: PCA (6) ● De esto encontramos que los coeficientes {w 1i } definiendo el eigenvector w 1, corresponden al eigenvalor más grande (λ 1 ) de S. ● De forma similar se pueden hallar todos los eigenvectores w j, correspondientes a j-ésimo eigenvalue mayor (λ j ) de S.

32 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 32 Análisis de componentes principales: PCA (7) ● Como las varianzas de los componentes principales son iguales a los valores de los eigenvectores: Var(X' j ) = λ j ● Cada componente j proporciona un fracción de la varianza total igual a: λ j /traza(S) ● Generalmente estos valores se normalizan para tener varianza unitaria.

33 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 33 Análisis por agrupamiento (1) ● El objetivo de usar agrupamiento (clustering), es el de partir el conjunto de datos en clases o categorías de elementos de acuerdo a similitudes comparables. ● El modo de comparar objetos a ser particionados es lo que diferencia un método de otro.

34 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 34 Análisis por agrupamiento (2) ● Método de Jarvis-Patrick: – Se prepara una lista de L vecinos cercanos. – X y Y estan en el mismo grupo si: X está presente entre los vecinos de Y Y está presente entre los vecinos de X Ambos tienen al menos N vecinos en común ● Existe una variante que usa una longitud variable de diferencia entre ambas listas.

35 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 35 Análisis por agrupamiento (3) ● Agrupamiento por relocación: – Dado un número N de grupos deseados: Tomar N modelos al azar y usarlos como “centroides de grupo” Asignar el resto de modelos a los centroides Recalcular los centroides y repetir ● El método termina cuando el número y composición de grupos es estable.

36 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 36 Métodos de regresión (1) ● Producen una ecuación que relaciona unívocamente a la actividad con los descriptores. ● Es útil, pues crea un modelo predictivo. ● La ecuación obtenida se puede usar para filtrar un número grande de candidates en forma rápida. ● Existen varios métodos pues cada uno se usa de acuerdo a las necesidades.

37 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 37 Métodos de regresión (2) ● Regresión simple: un término por cada variable independiente. Usado para descubrir los descriptores más importantes. Ignora la interacción de múltiples descriptores. ● Regresión múltiple: términos múltiples por cada variable independiente. Se necesitan al menos 5 veces más moléculas que variables independientes.

38 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 38 Métodos de regresión (3) ● Regresión lineal múltiple ejecutada a pasos: produce una ecuación lineal de múltiples términos, pero no usa todas las variables independientes. Cada variable se usa por turnos, una nueva regresión se ejecuta, y la variable es aceptada si la ecuación pasa una prueba de significancia.

39 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 39 Métodos de regresión (4) ● Regresión de Componentes Principales: una ecuación con múltiples términos es creada basándose en el conjunto de Componentes Principales. ● Mínimos cuadrados parcial: Similar al anterior, pero usando variaciones en la variable dependiente también, de manera que se mantenga un máximo de correlación y de varianza.

40 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 40 Métodos de regresión (5) ● Aproximación con funciones genéticas: se generan modelos aleatoriamente, y luego se usa una “evolución” dirigida, mediante el cálculo de una regresión simple para seleccionar los mejores candidatos para la siguiente generación. Luego se efectúan operaciones de cruce (intercambio de parámetros), y se itera hasta que el sistema no mejor más.

41 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 41 Métodos de validación ● Se usan luego de que se ha obtenido una ecuación de regresión. ● Hay varios, dos de los más usados son: – Validación cruzada: Se repite el proceso de regresión en subgrupos de los datos, y luego se comparan los coeficientes obtenidos al dejar números variables de datos sin usar. – Prueba de aleatorización: Las variables dependientes se reasignan al azar, se hace una nueva regresión, y se compara con la existente (deben ser diferentes).

42 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 42 Aplicaciones de QSAR/QSPR ● Selección de candidatos farmacológicos. ● Clasificación de compuestos. ● Generación de reglas para toma de decisiones. ● Búsqueda de análogos en bases de datos moleculares. ● Predicción de propiedades/actividades. ● Guía para el diseño molecular asistido por computadoras.

43 Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 26 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Cálculo de Propiedades // 43 Esta clase esta disponible en línea: http://www.castagnetto.org/ Sección: “Download” => “Talks/Charlas”