HIPOLIPEMIANTES: SÍNTESIS DEL COLESTEROL

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1 HIPOLIPEMIANTES: SÍNTESIS DEL COLESTEROL
3-HMG-CoA.sint. 3-HMG-CoA.reduc. ACETIL-CoA HMG-CoA MEVALONATO 3-ISOPENTENILPIROFOSFATO DIMETILPIROFOSFATO GERANILPIROFOSFATO FARNESILPIROFOSFATO ESCUALENO LANOSTEROL COLESTEROL (3AC) (6AC) (6AC) FOSFORILACIÓN Y DECARBOXILACIÓN 3 PASOS ISOMERASAS (5AC) (10AC) (15AC) (30AC) ESCUAL. SINTETASA (CONDENSACIÓN REDUCTORA) (27AC) (30AC) CICLASAS (ESCUAL. MONOOXIGENASA (30AC) DESMETILACIÓN Y REDUCCIÓN (20 PASOS

2 HIPOLIPEMIANTES: LIPOPROTEINAS
COMPOSICIÓN: NÚCLEO DE TRIGLICÉRIDOS Y ESTERES DE COLESTEROL. CUBIERTA COMPUESTA POR LÍPIDOS MÁS POLARES Y APOPROTEINAS: FOSFOLÍPIDOS. COLESTEROL LIBRE. APOPROTEINAS (A1, A2, A4, B48, B100, CI, CII, CIII, E, D, H). FUNCIÓN: SINTETIZADAS EN HÍGADO E INTESTINO. PAPEL ESTRUCTURAL. SOLUBILIZAN LOS GRUPOS HIDROFOBOS. TRANSPORTAN LOS LÍPIDOS EN LA SANGRE. CONTIENEN LOS SITIOS QUE RECONOCEN RECEPTORES ESPECÍFICOS. ACTIVADORES ENZIMARICOS. COFACTORES ENZIMÁTICOS.

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4 HIPOLIPEMIANTES: LIPOPROTEINAS

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6 HIPOLIPEMIANTES: FUNCIONES PRINCIPALES. DE LAS APOPROTEINAS
B-48. B-100. C-I. C-II. C-III. E.  LA LECITIN-COLESTEROL-ACIL-TRANSFERASA (L-CAT).  LA LIPASA HEPÁTICA. ESTRUCTURAL (QM), RECONOCE RECEPTOR, CAPT. COL. ESTRUCTURAL, RECONOCE RECEPTOR, CAPT. COL. COFACTOR DE LA L-CAT.  LA LIPOPROTEIN-LIPASA. ¿ LA LIPOPROTEIN-LIPASA?. SE UNE AL RECEPTOR APO. B/E CAPT. COL.

7 HIPOLIPEMIANTES: CLASIFICACIÓN.
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA: SIMVASTATINA. LOVASTATINA. PRAVASTATINA. ATROVASTATINA. DERIVADOS DEL ÁCIDO FENOXIISOBUTÍRICO: CLORFIBRATO. GEMFIBROZIL. BENZAFIBRATO. RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO: COLESTIRAMINA. COLESTIPOL. ANTIOXIDANTES: PROBUCOL. ACIDO NICOTÍNICO (NIACINA).

8 HIPOLIPEMIANTES: INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA (simvastatina, lovastatina, perivastatina, atarovastatina). EFECTOS:  COLESTEROL EN SANGRE.  SÍNTESIS DE LDL.  Nº RECEPTORES PARA LDL.  APO. B,  APO. A1 Y A2. FARMACOCINÉTICA: ABSORCIÓN ORAL. BD. SISTÉMICA REDUCIDA POR MET. 1er PASO DERV. ACTIVOS -HIDROXILADOS (CIT. P-450). REACCIONES ADVERSAS. BIEN TOLERADOS. TTNOS. G.I. (nausea, dolor abdominal...). S.N.C. (fatiga, cefalea, insomnio). EXANTEMA.  DE LA CPK Y TRANSAMINASAS. MIOPATIAS  RABDOMIOLISIS. HEPATITIS. ANGIOEDEMA.

9 HIPOLIPEMIANTES: DERIVADOS DEL Ac
HIPOLIPEMIANTES: DERIVADOS DEL Ac. FENOXIISOBUTÍRICO (clorfibrato, gemfibrozil, benzafibrato). MECANISMO DE ACCIÓN:  LIPOPROTEIN LIPASA  CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS RICAS EN TG. ( VLDL, IDL, LDL,  HDL).  ELIM. BILIAR DEL COLESTEROL. URICOSÚRICOS. FARMACOCINÉTICA: Bd. PROXIMA AL 100%. UNIÓN A P.P. ELEVADA (album.). ELIMINACIÓN BILIAR Y RENAL. REACCIONES ADVERSAS: G.I. (dolor abdominal, nausea, diarrea). EXANTEMA. ALOPECIA.  PESO. VISIÓN BORROSA. IMPOTENCIA. LEUCOPENIA Y ANEMIA. POTENCIAL LITÓGENO. MIOSITIS RABDOMIOLISIS. MIOGLOBURIA E INSUF. RENAL.

10 HIPOLIPEMIANTES: RESINAS DE INTERCAMBIO ANIÓNICO (colestiramina y colestipol).
MECANISMO DE ACCIÓN:  Ac. BILIARES Y COLESTEROL.  Nº RECEPTORES A LA LDL.  HMG-CoA-R.  MET. DEL COLESTEROL ENDOG. FARMACOCINÉTICA: NO SE ABSORBE POR VIA ORAL. NO SE AFECTAN POR LOS ENZIMAS INTESTINALES. SE ELIMINAN POR HECES. REACCIONES ADVERSAS: G.I. (alteran el sentido del gusto, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, esteatorrea, flatulencia).  FOSFATASAS ALCALINAS Y TRANSAMINASAS (transitorio). ACIDOSIS HIPERCLORÉMICA. ALTERAN LA ABSORCIÓN DE: VIT. LIPOSOLUBLES. SALES DE HIERRO. ALGUNOS FÁRMACOS (clorotiazida, fenobarbital, fenilbutazona, anticoagulantes orales, tiroxina, digitálicos).

11 HIPOLIPEMIANTES: ANTIOXIDANTES probucol.
MEC. ACCIÓN (desconocido). EFECTOS:  COLESTEROL,  LDL Y HDL. EFECTO ANTIATERÓGENO. FARMACOCINÉTICA: Bd. EXCELENTE. SE ACUMULA EN EL TEJ. ADIPOSO. REACCIONES ADVERSAS: G.I. (diarrea, flatulencia, nauseas, dolor abdominal). EOSINOFILIA (ocasional). PARESTESIAS. EDEMA ANGIONEURÓTICO. ALT. CARDÍACAS (prolongación del Q-T).

12 HIPOLIPEMIANTE: Ac. NICOTÍNICO (NIACINA).
MEC. ACCIÓN DESCONOCIDO. EFECTOS FARMACOLÓGICOS:  LIPOLISIS EN EL TEJ. ADIPOSO.  ESTERIFICACIÓN DE LOS T.G. EN EL HÍGADO.  ACTIVIDAD DE LA LIPOPROTEIN-LIPASA Y EL ACLARAMIENTO DE LAS VLDL.  INCORPORACIÓN DE a.a. A LAS APO. DE LAS VLDL.  TG. Y COLESTEROL UNIDO A LAS LDL. REACCIONES ADVERSAS (muy frecuentes): VASODILATACIÓN CUTÁNEA. PRURITO. G.I. (nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia, úlcera). HIPERPIGMENTACIÓN. ACANTOSIS NIGRICANS. ALTERACIONES HEPÁTICAS REVERSIBLES. HIPERGLUCEMIA. HIPERURICEMIA.

13 Distribución en lipoproteínas (%)
Tabla. Características de las apolipoproteínas del plasma humano. Concentración (mg/dL) Distribución en lipoproteínas (%) Tejido productor Peso molecular (D) Qm VLDL IDL LDL HDL ApoA-I 130 - 100 Hígado e intestino 24.500 ApoA-II 43 17.414 ApoA-IV 5 50 45 44.465 ApoB48 Intestino ApoB100 80 2 8 90 Hígado ApoC-I 6 1 97 6.630 ApoC-II 3 30 10 60 8.900 ApoC-III 12 20 8.800 ApoE Varios 34.145 Adaptada de Gotto et al.* Gotto AM, Pownall HJ, Havel RJ. Introduction to plasma lipoproteins. En: Segrest JP, Albers J editors. Methods in enzimology (1. ed) Orlando: Academis Press, 1986; 3-41

14 Esquema de los trasiegos de apos de pequeño tamaño que se producen entre las diferentes lipoproteínas según se van metabolizando.  Obsérvese que la HDL actúa como reservorio de apos pequeñas, mientras que las grandes (apoB100 en las VLDL y apoB48 en el Qm), en ningún momento abandonan la lipoproteína de origen.