Dr. Pedro Alberto García Hernández.

Dr. Pedro Alberto García Hernández.
Profesor de Pre y Posgrado de tiempo completo Medicina Interna y Endocrinología Profesor con perfil deseable de profesores universitarios de tiempo completo, otorgado por la Subsecretaria de Educación Superior e Investigación científica. Líneas de investigación Osteoporosis, Epidemiología y nuevas modalidades de tratamiento; Diabetes Mellitus Director del Centro de Osteoporosis de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León Ex Presidente de la Asociación de Medicina Interna de Nuevo Leon Ex Presidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM) Consejero Titular del Consejo Mexicano de Medicina Interna Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna Miembro del Consejo de Enseñanza de Medicina Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio Glez Investigador Principal en mas de 30 Estudios Clínicos Fase 3 en Osteoporosis con todas las moléculas actuales para su tratamiento. Conferencista en múltiples reuniones Nacionales e Internacionales Publicaciones de Capítulos y Artículos en peer review journals (JCEM, JBMR, Lancet, etc)

“Huesos: Actualidades en Osteoporosis y su Tratamiento”
Dr. Pedro Alberto García-Hernández Profesor de Medicina Interna y Endocrinología Director del Centro de Osteoporosis Investigador Principal de Centro de Investigación Metabólica Multicéntrica Facultad de Medicina y Hospital Universitario Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey N. L. México. EX- Presidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM) Diapositiva 2 Nota para conversión: _____ng/ml • 2.5 = ______nmol/l _____µg/ml • 40 = ______ UI/día “Huesos: Actualidades en Osteoporosis y su Tratamiento”

Caso Clínico Femenina de 64 años de edad
12 años posmenopáusica, ha recibido reemplazo de estrógenos que descontinuó a partir del WHI No tiene historia familiar de OP Psoriasis desde usa crema con hidrocortisona diariamente Tabaquismo durante 35 años y dejo de fumar hace 12 años , raramente toma alcohol y sí toma regularmente café, te y coca cola de dieta Camina todos los días 60 minutos No toma medicamento oral, no calcio y solo polivitaminas

Caso cont...... Con criterios de OP a pesar de TRE previa. Debe de asegurarse su estado de salud general para ver que no haya causas secundarias de Osteoporosis.

Los cuales se reportaron dentro de límites normales.
Caso cont...... Exámenes de laboratorio Se toma biometría hemática (enf hematológicas MM) TGO, TGP, (Daño hepático crónico) Fosfatasa alcalina (Alto recambio (Mets, Paget)) Albúmina, Globulina ( Desnutrición, Mieloma Múltiple, Gammopatías Monoclonales) Creatinina, (Insuficiencia Renal Crónica) Calcio, Fósforo, (Hiperparatiroidismo ) Potasio y EGO (Acidosis Tubular Renal Perfil tiroideo (Hipertiroidismo) Los cuales se reportaron dentro de límites normales.

Caso 2 cont...... Cuál es la fractura por fragilidad mas frecuente en pacientes de esta edad con osteoporosis ? Que medicamento Antiosteoporotico usaría y porque ??

Representación gráfica de la graduación semicuantitativa visual de las deformidades vertebrales
Source: Grado de fractura Deformidad en cuña Deformidad bicóncava Deformidad por aplastamiento Normal (Grade 0) Normal (grado 0) Deformidad leve (do1) Deformidad moderada (grado 2) Deformidad intensa (grado 3) Review: 2004 Update: J.Alam WPDF#ja200411a 0- Normal 1 - Leve (20-25%) Reviewer Memo: 2 - Moderada (26-40%) Evaluación semicuantitativa de la intensidad de las fracturas vertebrales En este estudio se usó una escala semicuantitativa para graduar las fracturas vertebrales basales y las nuevas. Los radiólogos, que desconocían el tratamiento asignado, calificaron las vértebras como “normales” o con una deformidad “leve”, “moderada” o “intensa”. Las deformidades leves, moderadas e intensas se correspondían con una pérdida aproximada del 20%, 25% y 40% o más de la altura vertebral anterior, media o posterior, respectivamente. En este estudio se notificó como nueva fractura la de toda vértebra con una puntuación basal de 0 (normal) que presentara una puntuación de 1 (deformidad leve), 2 (deformidad moderada) o 3 (deformidad intensa) en el momento del seguimiento. _________________ Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993; 8(9): with permission of the American Society for Bone and Mineral Research 3 - Intensa (>40%) Reproducido de Genant, y cols., J Bone Miner Res 1993:8: con permiso de la American Society for Bone and Mineral Research 2004 Slide Modified: on: 11/3/2004 4:17:03 PM SL12 Rev: 67 Memo: 10

Graduación visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales
Source: Fractura leve (SC) Fractura intensa (SC) 3 Review: 2004 Update: J.Alam WPDF#ja200411a 1 Reviewer Memo: 1 Imágenes reproducidas con permiso de IOF y ESSR 2004 2004 Slide Modified: on: 11/3/2004 4:17:04 PM SL13 Rev: 67 Memo: 11

Graduación visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales
Source: Nueva fractura leve (SC) Review: 2004 Update: J.Alam WPDF#ja200411a Reviewer Memo: 1 Imágenes reproducidas con permiso de IOF y ESSR 2004 2004 Slide Modified: on: 11/3/2004 4:17:05 PM SL14 Rev: 67 Memo: 12

Tratamientos de Osteoporosis Mecanismos de acción
SERM´s Agonista/ antagonista del Estrógeno Raloxifeno Basedoxifeno Activan receptores estrogénicos el tejido óseo Inhibidor del RANK-Ligando Denosumab Se une con afinidad y especificidad al RANK-L Bifosfonatos Alendronato, Ibandronato, Risedronato, Ac Zoledronico Se une al hueso e inhibe la resorción ósea Calcitonina Inhibe la función Osteoclastica Climaterio (Hipo estrogenismo relacionado con la menopausia) Aumento del RANK-L RANK-L se une al RANK en los pre osteoclastos y en los osteoclastos diferenciados Activación de los Osteoclastos Y su unión a la superficie ósea Osteoclastos Resorción de hueso Receptor sensible a calcio aumenta OPG Ranelato de Estroncio Mecanismo de acción aun poco entendido Estrogenos (Terapia Hormonal) Estradiol / Estrogenos Conjugados Activan directamente receptores estrogénicos el tejido óseo Terparatide Fracc 1-34 de la H. Paratiroidea Humana Se une al receptor de superficie para estimular osteoblastos Osteoblastos Formación de hueso Eghbali-Fatourechi G y Cols. J Clin Invest. 2003;111: Boyle WJ y Cols. Nature. 2003;423:

PERFIL DEL TRATAMIENTO IDEAL
Disminución de riesgo de fracturas Estabilizar ó aumentar la masa ósea. Mantener ó mejorar la calidad ósea. Facilidad de administración Aceptación por el paciente Mínimos efectos adversos

Objetivos Educativos Terapia con Bisfosfonatos a largo plazo y potenciales efectos deletéreos, realidad o ficción. Papel de las nuevas terapias, mecanismos de acción y efectividad clínica y seguridad Ac Zolendronico a largo plazo Denosumab Ranelato de Estroncio Core.

Medicamentos para la OP
Fármacos Osteoporosis Posmenopáusica Osteoporosis inducida por Glucocorticoides Hombres Prevención Tratamiento Estrogenos  Raloxifeno Calcitonina Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide Estados Unidos 16 16

Reducción de Riesgo de Fractura en OPM
Medicamento Columna Cadera No-Vertebral Estrógeno  Calcitonina Raloxifeno Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide 17 17

Respuesta de DMO Medicamento Columna Cadera    ~   Estrógeno
Calcitonina ~ Raloxifeno  Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide  18 18

BISFOSFONATOS - FARMACOCINETICA Plasma
Alimento (Ca) interfiere com la absorción Absorción rápida y total por el hueso 20-80% Plasma Liberació lenta del hueso La absorción intestinal es pequeña; 0.5% No hay excreción biliar La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos. Russell, R., et al., O/1999;Suppl 2:S68-80

Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen
Los Bifosfonatos se internalizan por Osteoclastos durante la resorción ósea Top view Fosa de Resorción BP Intracelular Side view Bisphosphonates Are Internalised by Osteoclasts During Bone Resorption Bifosfonato (superficie ósea) Membrana y nucleo de Osteoclastos Citoesqueleto Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen

Los Agentes Anti-resortivos Incrementan la DMO Porque Disminuyen los Espacios de Remodelado y/o Prolongan la Mineralización Agente anti-resortivo Antiresorptive agents reduce osteoclast activity leading to a reduction in remodeling spaces. The reduction in bone remodeling allows more time for secondary mineralization to occur, and increases the degree of mineralization of the newly formed bone. Espacio de Remodelado Hueso Nuevo Mineralización aumentada

Bisfosfonatos: Alendronato, Risedronato, Ibandronato
Clase: anticatabólico (antiresortivo) DMO: aumenta la DMO en varias regiones esqueléticas Marcadores de remodelado óseo: disminuyen Fracturas: reduce riesgo de fractura Consideraciones Extra-esqueletales Requerimiento de dosis específicas Disponibilidad de intervalos de dosis Diaria, semanal: Alendronato, Risedronato Mensual: Ibandronato Ocasional Irritación Gastro intestinal Muy raro - osteonecrosis de la mandíbula

Alendronato Aumenta la DMO
ECA 3-años de 994 mujeres con osteoporosis posmenopáusica (T-score −2.5), edad promedio 64 P<0.001 para todas las comparaciones 10 8 Placebo 6 10 mg/dia % de cambio promedio en DMO a los 36 meses 4 Información extraída del articulo. Ambos dosis de 5 y 10 mg. Mejor que el placebo y 10 mg significativamente mejor que 5 mg. 2 -2 Columna Cuello Femoral Cuerpo total Liberman UA, et al. N Engl J Med. 1995;333:1437.

Alendronato Reduce Fracturas de Columna, Cadera y No-Vertebrales
Análisis Posthoc de datos conjuntos de años 3-4 del FIT-I y FIT-II en 3658 mujeres con osteoporosis posmenopáusica (FV prevalente o CF T-score −2.5 utilizando base datos NHANES III ) RR = 0.52 P<0.001 RR = 0.47 P = 0.005 RR = 0.73 P<0.001 Riesgo Relativo de Fx con Alendronato vs Placebo Chart created from raw data. No copyright issue. Columna Radiográfica Cadera No-Vertebral Black DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118.

Risedronato Aumenta DMO
VERT-NA: 3-años ECA de 2458 mujeres con al menos 2 FVs ó 1 FV y T-score <−2.0 VERT-MN: 3-años ECA de 1226 mujeres con al menos 2 FVs VERT-NA VERT-MN 8.0 7.0 6.0 5.0 Placebo 4.0 Cambio de % promedio en DMO a 36 meses 5 mg/día 3.0 2.0 Información extraída del articulo.dosis de 5 mucho mejor que con placebo. 1.0 0.0 -1.0 -2.0 Columna Cuello Columna Cuello Femoral Femoral Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83.

Risedronato Reduce Fracturas de Columna Cadera y No-Vertebrales
HIP: ECA de 3 años de 9331 mujeres ancianas con OPM en riesgo alto de fractura cadera (grupos combinados) VERT-NA: ECA 3-años de 2458 mujeres con al menos 2 FVs o 1 FV y T-score <−2.0 RR = .59 RR = 0.60 Hip study enrolled pt with T-scores of <-4.0 or -3.0 with risks and another group of 80 y/o woman without BMD but who had risk factors. This graph includes the combines groups. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333.

Ibandronato Aumenta la DMO
ECA de 3 años de mujeres con osteoporosis postmenopaúsica, edades 55-80 P<0.001 P<0.001 No copyright issues. Graph created from estimated raw data. Chestnut CH et al. JBMR 2004,

Ibandronato Reduce Fracturas Columna
ECA de 3 años de 2946 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, edades 55-80 Ninguna disminución significativa en Fracturas No-Vertebrales Graph created from raw data. No copyright issue. 62%  Chestnut CH et al. JBMR 2004,

Variables Incontrolables de los Bifosfonatos orales: limitan el éxito terapéutico
Absorción baja con <1% de biodisponibilidad Permanecer de pie o sentado Mínimo 30 a 60 minutos Interacción con alimentos y bebidas con excepción de agua simple No se puede tomar otros medicamentos al mismo tiempo Asociación con efectos secundarios gastroesofágicos

BIFOSFONATOS PARENTERALES
Dosis/Tiempo de Infusión Unión a Proteínas T C max (%) (horas) (ng/mL) Ibandronato 3mg/15 seg 85 284 Zoledronato 5mg/15-30 min 56 468 Pamidronato 60mg/1 h 54 2,790 Clodronato 300mg/2 h 36 12,000

Pacientes con Osteoporosis en los que
están indicados los bifosfonatos IV son: Pacientes con intolerancia gástrica Toman múltiples medicamentos orales No pueden seguir las instrucciones de dosificación oral Pacientes hospitalizadas para el tratamiento Subsecuente de fx. osteoporóticas. Tiene anormalidades en el vaciamiento del esófago Mala respuesta a los bifosfonatos orales Study: DIVA(4) References: Recker RR, et al. Arthritis Rheum (Abstract in press); ACR 2004; Chesnut, CH et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9 and DIVA data on file (Roche/GSK) The objective of the DIVA study was the demonstration of non-inferiority of the i.v. injection regimens to the active comparator, 2.5mg daily oral ibandronate, which has been shown to provide fracture efficacy. 31

EL ESTUDIO DIVA Métodos
Aleatorizado, doble-ciego, estudio fase III para demostrar no-inferioridad de las inyecciones i.v. de ibandronato intermitente vs. ibandronato oral diario. Un total de 1,386 mujeres posmenopáusicas (edad 5580 años; 5 años posmenopausia) con osteoporosis (columna lumbar [L2L4] DMO T-score <2.5) 2.5mg día Ibandronato oral n=377 2mg cada 2 meses Ibandronato i.v. n=353 3mg cada 3 meses Ibandronato i.v. n=365 Porcentaje promedio de cambio (%) desde la basal en: DMO columa lumbar al 1er año (endpoint primario); DMO de columna lumbar, fémur proximal, y marcadores séricos CTX a los 2 años Arthritis Rheum2006;54: J Rheumatol 2008; 35:488-97

EL ESTUDIO DIVA Resultados de Eficacia DMO Columna Lumbar 5 años
DIVA LTE 9 8.1** n=230 7.7** 8 7.1** n=245 7 6.3* n=253 6 4.8* 5 Promedio de cambio desde la basal (%) 4.8 4 3 3.8 2 Table 58 – DIVA LTE FSR Table 24 – DIVA 2 years FSR 3mg IV c/3m (n=413)† 2.5mg diario (n=422)† 1 1 2 3 4 5 Años Analisis ITT; *p<0.001 vs ibandronato diario 2.5mg; **95% CI; †At 2 años Delmas PD, et al. Arthritis Rheum 2006;54:1838–46 Eisman JA, et al. J Rheumatol 2008;35:488–97 Bianchi G, et al. Presentado en EULAR 2009 33 33

EL ESTUDIO DIVA Resultados de Eficacia DMO Fémur proximal 2° año
5 4 3 2 1 * 2.5mg diario oral 3mg q3m i.v. * Promedio de cambio desde la basal 2años (%) Study: DIVA(12) Data sources: Recker RR, et al. Arthritis Rheum (Abstract in press): ACR 2004 (poster) and DIVA data on file (Roche/GSK) The two i.v. ibandronate regimens showed consistent superiority to the daily comparator. No differences were observed between the two i.v. ibandronate arms. These findings were also observed with BMD at the total hip. Cadera Total Cuello Femoral Trocánter Análisis PP a 2 años *p<0.05 vs 2.5mg daily oral J Rheumatol 2008; 35:488-97 34

Ibandronato IV reduce el riesgo de fractura no vertebral a los 2 años
Ibandronato a dosis altas* reduce significativamente las fracturas no vertebrales comparado con dosis diarias a lo largo de 2 años 6 4 2 43% RRR p=0.0489 Tasa de Fxs No-Vertebrales a los 2 años(%) When the two i.v. ibandronate injection regimens (ACE 12 mg) were combined, the rate of non-vertebral fractures at 2 years was significantly reduced compared with the low-dose daily oral (ACE 5.5 mg) regimen. The overall incidence of fractures was 3.1% for the i.v. regimens and 4.8% for daily oral ibandronate, resulting in a 43% relative risk reduction for non-vertebral fractures with i.v. ibandronate (Figure 1; p=0.0489; adjusted HR [95% CI: 0.324–0.997]). 4.8 3.1 Dosis diaria Dosis altas (ACE 12 mg)* (ACE 5.5 mg) *Dosis altas incluye las dosis 3mg IV trimestralmente (EAA 12mg) y además de la dosis 2mg (EAA 12mg) que no está autorizada; la dosis diaria es de 2.5mg orales (EAA 5.5mg) La tasa de fracturas es de analisis Kaplan-Meier 43% RRR es de la regresion Cox ajustada para caracteristicas basales Sambrook et al. Curr. Med. Res. & Opinion 2010;(26)3:599–604 35 35

Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:1809-22
Ácido Zoledrónico 5 mg. una vez al año en la osteoporosis posmenopáusica: Estudio crucial de fractura HORIZON Ácido Zoledrónico 5 mg. una vez al año en la osteoporosis posmenopáusica: Estudio crucial de fractura HORIZON La información en estas diapositivas se basa en una presentación originalmente brindada por Dennis Blackk, PhD, y un cartel de Roberto Recker, MD, en la 28ava. Reunión Anual de la Sociedad Americana para la Investigación Ósea y Mineral; de septiembre del 2006; Filadelfia, PA. La información en estas diapositivas es para discusión entre compañeros, entre el personal médico calificado de Novartis y médicos externos; no está aprobado para propósitos promocionales. El uso y difusión de esta información está sujeta a todas las restricciones médicas, legales y regulatorias locales. La información se presentó en la 28ava. Reunión Anual de la Sociedad Americana para la Investigación Ósea y Mineral; de septiembre del 2006; Filadelfia, PA; EUA; no se ha publicado todavía en una revista y por lo tanto no se puede incluir en ninguna publicación. Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: 36

% de cambio desde el inicio
El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la columna lumbar a los tres años vs. placebo Placebo ZOL 5 mg. - 2.0 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 [5.90*] [3.66*] [2.39*] 6.7%* % de cambio desde el inicio El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la columna lumbar a los tres años vs. placebo En un subgrupo de participantes del estudio, ZOL 5 mg. produjo un cambio porcentual significativamente mayor desde el inicio en la DMO de la columna lumbar a lo largo del tiempo comparado con placebo: A los 3 años, la diferencia promedio fue 6.71 (6.95 vs. 0.51; P < .0001) Los resultados también fueron significativamente diferentes en el resto de los puntos del tiempo: En el mes 6, la diferencia promedio entre los grupos de tratamiento fue de 2.39 (2.93 vs para ZOL 5 mg. y placebo, respectivamente; P < .0001) En el mes 12, la diferencia promedio fue 3.66 (3.88 vs. 0.22; P < .0001) En el mes 24, la diferencia promedio fue 5.90 (5.76 vs ; P < .0001) 6 12 18 24 30 36 Meses 268 262 236 228 265 258 226 212 ZOL n = PBO n = Los valores entre corchetes son la diferencia de mínimos cuadrados promedio, ZOL vs. placebo *P < .0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con tratamiento, estrato y región como variables explicativas. Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: 37

% de cambio desde el inicio
El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la cadera total a 3 años vs. placebo Placebo ZOL 5 mg. - 2.0 - 1.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 - 3.0 5.0 [4.70*] [2.83*] [1.93*] 6.02%* % de cambio desde el inicio El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la cadera a los 3 años vs. placebo La DMO de la cadera total se midió en todas las del estudio. ZOL 5 mg. produjo un cambio significativamente mayor desde el inicio en la DMO de la cadera total a lo largo del tiempo comparado con placebo: A los 3 años, la diferencia promedio fue 6.02 (4.15 vs ; P < .0001) Los resultados también fueron significativamente diferentes en el resto de los puntos del tiempo: En el mes 6, la diferencia promedio entre los grupos de tratamiento fue de 1.93 (2.18 vs para ZOL 5 mg. y placebo, respectivamente; P < .0001) En el mes 12, la diferencia promedio fue 2.83 (2.83 vs ; P < .0001) En el mes 24, la diferencia promedio fue 4.70 (3.72 vs ; P < .0001) 6 12 18 24 30 36 Meses ZOL n = PBO n = 3515 3516 3228 3061 3543 3542 3248 3077 Los valores entre corchetes son la diferencia de mínimos cuadrados promedio, ZOL vs. placebo *P < .0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con tratamiento, estrato y región como variables explicativas. Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: 38

% del cambio del al inicio
El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO del Cuello del Femur los tres años vs. placebo Placebo ZOL 5 mg. - 2.0 - 1.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 - 3.0 5.0 [3.89*] [2.17*] [1.58*] 5.06%* % del cambio del al inicio El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO del cuello femoral a los tres años vs. placebo La DMO del cuello femoral se midió en todas las participantes del estudio. ZOL 5 mg. produjo un cambio significativamente mayor desde el inicio en la DMO del cuello femoral a cierto plazo, comparado con placebo: A los 3 años, la diferencia promedio fue 5.06 (3.92 vs ; P < .0001) Los resultados también fueron significativamente diferentes en el resto de los puntos del tiempo: En el mes 6, la diferencia promedio entre los grupos de tratamiento fue de 1.58 (2.17 vs para ZOL 5 mg. y placebo, respectivamente; P < .0001) En el mes 12, la diferencia promedio fue 2.17 (2.70 vs. 0.53; P < .0001) En el mes 24, la diferencia promedio fue 3.90 (3.38 vs ; P < .0001) 6 12 18 24 30 36 Meses ZOL n = PBO n = 3522 3234 3067 3549 3548 3254 3083 Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: Los valores acorchetados son menos diferencia del medio cuadrado, ZOL contra placebo *P < .0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con el tratamiento, estrato y región como variables explicativas. DM negro, y otros Submitted para la publicación. 39

El ácido zoledrónico redujo el riesgo acumulado de fracturas clínicas a los 3 años (cadera, vertebral clínica, no vertebral) Los valores sobre las barras son tasas acumuladas de eventos a tres años, basadas en las estimaciones de Kaplan-Meier. *P = .0024; † P < .001; reducción relativa del riesgo contra placebo ‡La fractura de cadera no fue excluida de análisis de la fractura no vertebral. 41%* (17%, 58%) 77%† (63%, 86%) 25%† (13%, 36%) Fractura clínica vertebral Fractura de cadera no vertebral‡ 1.4% (52/3875) 0.5% (19/3875) 2.5% (88/3861) 2.6% (84/3861) 8.0% (292/3875) 10.7% (388/3861) Incidencia acumulada (%) de nuevas fracturas clínicas durante 3 años 10 5 15 ZOL 5 mg. Placebo Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: El ácido zoledrónico redujo el riesgo acumulado a los 3 años de fracturas clínicas (cadera, Vertebral clínica, no vertebral) El ácido zoledrónico 5 mg. redujo consistentemente el riesgo relativo para las fracturas en las localizaciones claves durante 3 años: El índice de nuevas fracturas de cadera fue 2.49% para el placebo y 1.44% para ZOL 5 mg., lo que correspondió a una significativa reducción relativa del riesgo de 41% con el medicamento activo (P =.0024) La tasa de eventos para las fracturas vertebrales clínicas fue 2.59% en el grupo del placebo, comparado con 0.53% en el grupo de ZOL 5 mg., correspondiendo a una significativa reducción relativa del riesgo de 77% con el medicamento activo (P < .001) El grupo del placebo exhibió una tasa de eventos de fractura no vertebral de 10.71% vs. 7.97% con ZOL 5 mg., para una significativa reducción relativa del riesgo de 25% (P =.0002). Se debe observar que la fractura de cadera NO se excluyó del análisis de fracturas no vertebrales. Referencia Blackk DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid 5 mg for treatment of postmenopausal osteoporosis. Submitted for publication.. [cita a actualizarse cuando se conozca la fecha de publicación] 40

Flujo de Pacientes del Estudio Principal a la Extensión
HORIZON- Estudio Principal PFT (3 años) Placebo N = 3876 ZOL N = 3889 1223 asignados a ZOL para mantenerse cegados (seguimiento < 3 años) P3Z3 Aleatorizados en la extensión N = 1233 Extensión (3 años) It was planned to enroll approximately 2480 postmenopausal women with osteoporosis who had completed participation in the core study. The following criteria were used to determine site eligibility for participation in the extension study: A site must have had greater than or equal to 18 active patients participating in the core study 6 months prior to global “First Patient, First Visit” (FPFV) of the extension study as determined by the Novartis clinical team A site must have had overall data quality in the core study (defined as the number of data queries issued by data management per CRF received from the site) of less than 0.2 per patient at 6 months prior to global FPFV of the extension study A country must have had no less than 3 sites fulfilling both criteria above to allow that country to participate in the extension study Countries and sites monitored by an outsourced vendor in the core study were limited to the United States and Canada in the extension study. Additional countries and sites monitored by an outsourced vendor in the core study could be added if needed to meet enrollment targets at the discretion of the Novartis clinical team. In the event that additional countries and sites were added at the discretion of the Novartis clinical team, additional criteria for participation might have applied All sites with at least 6 patients at 6 months prior to global FPFV who had participated in the biomarker subset (with frozen shipments), QCT subset, or spine and distal radius DXA subset in the core study were allowed to continue in the extension study even if the above criteria were not met Placebo N = 617 Z3P3 ZOL N = 616 Z6 Black D. J Bone Min Research (2)

Cambio de la DMO del Cuello Femoral en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT)
Z6 Z3P3 5 +4.5% 1.36% 4 (0.58, 2.15) P = 3 +3.1% Cambio desde la Basal (%) 2 Comienzo de la extensión 1 Estudio Principal Estudio de Extensión 1 2 3 4 5 6 Tiempo (Años desde la Basal del Estudio Principal) Z6, n = 613 609 608 600 524 450 PBO/Z3P3, n = 615 606 602 540 467 ITT = intención de tratar. Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

Cambio de la DMO de Cadera Total en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT)
Z6 Z3P3 8 7 6 Z6 +4.3% 5 1.47% (0.80, 2.14) P < Cambio desde la Basal (%) 4 3 Z3P3 +2.8% 2 1 Estudio principal Estudio de extensión 1 2 3 4 5 6 Tiempo (Años) Z6, n = Z3P3, n = ITT = intención de tratar. Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

Cambio de la DMO de Columna Lumbar en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT)
Z6 Z3P3 14 12 +12.1 % 10 2.06% (–1.05, 5.17) P = 0.19 +10.1 % 8 Cambio desde la Basal (%) 6 4 2 Comienzo de la extensión Estudio principal Estudio de extensión -2 36 42 48 Tiempo (Años desde la Basal del Estudio Principal) Z6, n = 56 55 44 42 PBO/Z3P3, n = 45 38 Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

Cambio de β-CTX con Ácido Zoledrónico 6 vs. 3 Años (ITT)
0.6 Z6 Z3P3 0.4 Comienzo de la extensión Tiempo de infusión 0.4 β-CTX Medio(ng/mL) 0.3 Diferencia absoluta Año 0–6 0.03 ng/mL (P = 0.45) 0.18 0.2 0.16 0.1 Estudio principal Estudio de extensión 1 2 3 4 5 6 Tiempo (Años) Z6, n = 44 39 41 18 27 PBO/Z3P3, n = 46 37 38 17 28 Los valores medios permanecieron dentro del rango de referencia premenopáusico en todas partes Las líneas entrecortadas horizontales en verde representan el rango de referencia premenopáusico (adaptado de Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809–1822) Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

Significativamente menos Nuevas Fracturas Vertebrales morfométricas en la Continuación de ZOL que en la descontinuación (ITT) PBO Estudio Principal de ZOL (Año 0–3) Z3P3 Z6 15 10.9% (310/2853) 70 %† (62, 76) 10 49 % * (5, 74) Pacientes con Nueva Fractura Vertebral (%) 6.2% (30/486) 3.3% (92/2822) 5 3.0% (14/469) Hip fractures: Z6=1.33%, Z3P3=1.36%. HR 0.90, 95% CI 0.33 to 2.49, p=0.8424 Clinical vertebral fractures: Z6=1.22%, Z3P3=0.73. HR 1.81, 95% CI 0.53 to 6.19, p=0.3433 Core study new morphometric vertebral fracture rate, ZOL vs PBO: Years 0-1: 3.7 vs 1.5%. Relative risk, 0.40; P<0.001 Years 0-2: 7.7 vs 2.2%. Relative risk, 0.29; P<0.001 Estudio Principal1 Estudio de Extensión2 1233 aleatorizado a Extensión Estudio principal:†P < reducción de riesgo relativo vs. placebo (PBO). *P = , reducción de riesgo relativo vs. Z3P3; n = el número de pacientes en la población de análisis con radiografía en el Año 3 y Año 6; ITT = intención de tratar; Z3P3 = ZOL durante 3 años y placebo durante 3 años, Z6 = ZOL durante 6 años. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809– Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

La Descontinuación de ZOL versus la continuación resultó en un Riesgo Similar de Fracturas No vertebrales durante los Años 3–6 (ITT) PBO Estudio Principal de ZOL (Año 0–3) Z3P3 Z6 15 25%* (13, 36) Proporción de Riesgo = 0.99 IC 95% (0.7, 1.5) 10.7% (388/3875) 8% (292/3861) 7.6%† (45/616) 8.2%† (47/617) 10 Pacientes con Fractura No vertebral (%) 5 Estudio Principal1 Estudio de Extensión2 1233 aleatorizados a la Extensión *P < 0.001; †La tasa de evento es de la estimación de Kaplan-Meier en el Mes 36 en el estudio de extensión. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809– Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

Resumen y conclusiones
La continuación del tratamiento anual de ZOL durante 6 años mantuvo la DMO y redujo las fracturas vertebrales La interrupción después de 3 años mantuvo beneficios residuales Las decisiones sobre el tratamiento con bisfosfonatos a largo plazo deben ser individualizadas con base en el riesgo de fractura Datos del estudio de extensión HORIZON también refuerzan el perfil de seguridad establecido de ZOL Los resultados de seguridad fueron similares entre los que continuaron y discontinuaron el tratamiento El tratamiento con ZOL durante 6 años no mostró ningún impacto acumulativo en la función renal No hay ningún aumento significativo del riesgo de fibrilación auricular con el tratamiento de ZOL

BIFOSFONATOS Temas de seguridad
RFA / enfermedad parecida al resfriado Fibrilación auricular Osteonecrosis mandibular Seguridad renal Dolor Musculo-esquelético severo Hipocalcemia Inflamación Ocular RFA = Reacción de Fase Aguda

Resumen de Seguridad (%)
2.5mg oral diario (n=465 2mg q2mo i.v. (n=448) 3mg q3mo (n=469) Cualquier EA 87.7 88.6 85.3 EAS 14.4 16.3 13.2 Descontinuación debido a EAS 0.4 0.7 0.0 Muerte, n (%) 4(<1) 3(<1) 2(<1) EA= eventos adversos EAS = eventos adversos serios ZOL 5 mg. Placebo Parámetro (n = 3862) (n = 3852) Cualquier EA, n (%) 3688 (95.5) 3616 (93.9) EAS, n (%) 1126 (29.2) 1158 (30.1) Descontinuación debido a EAS, n (%) 80 (2.1) 70 (1.8) Muertes (total), n (%) 130 (3.4) 112 (2.9) Mas eventos adversos con Zoledronato 95.5 vs 85.3% Mas eventos adversos serios con Zoledronato 29.2 vs 13.2% Mas pacientes descontinuados por EAS con Zoledronato 2.1 vs 0.0% Mas muertes totales con Zoledronato 3.4 vs 0.4%

BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (I)
RFA / enfermedad parecida al resfriado: 51

RFA / enfermedad parecida al resfriado 3 mg Bonviva i.v.
0.0% RFA Symptoms of acute phase-like reactions including flu-like symptoms, fever, myalgia, arthralgia and/or bone pain were investigated in this study since they have been reported to occur shortly after i.v. administration of a number of amino bisphosphonates. Over the two years of the study, the overall incidence of patients with APR-like symptoms was higher in the i.v. ibandronate groups (15.6% in the 2 mg q 2 mo i.v. group and 10.0% in the 3 mg q 3 mo i.v. group) than in the 2.5 mg oral daily group (4.3%). Most of the APR-like events occurred following the first i.v. injection, were mild to moderate in intensity, and the majority were considered to be treatment related across the three treatment groups. The APR-like events were typically of short duration in all treatment groups. Relatively few patients withdrew from the study as a result of these APR-like events. As expected, very few new APR-like events were reported across all treatment groups during the second year of the study. J Rheumatol 2008; 35:488-97

RFA / enfermedad parecida al resfriado con 5 mg Zolendronato
Síntomas comunes post dosis (≥5% en ZOL) que ocurrieron dentro de 3 días después de la infusión El comienzo temprano de eventos adversos luego de la dosis fue predominantemente transitorio, resolviéndose en el plazo de 3 días del inicio. 77% a los 86% de todos los eventos post-dosis se resolvieron para los 7 días después del inicio. Como se muestra aquí, la incidencia de eventos adversos comunes luego de la dosis disminuyó con dada dosificación secuencial: La pirexia, que ocurrió en el 15% de las primeras dosis, disminuyó hasta 2% con la segunda dosis y 1% con la tercera dosis de ZOL 5 mg. La mialgia fue reportada luego del 8% de las primeras dosis pero solamente 1% de la segunda dosis y 1% de la tercera dosis de ZOL 5 mg. La enfermedad similar a la gripe se asoció con 7% de las primeras dosis, 2% de las segundas dosis y 1% de las terceras dosis. Las tasas de cefalea fueron 6%, 2%, y 1% en dosis sucesivas. La artralgia ocurrió en el 5%, 2%, y 1% de las primeras, segundas, y terceras dosificaciones, respectivamente. Para la tercera infusión, los índices de síntomas post dosis eran similares entre ZOL 5 mg. y placebo. Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (III)
Fibrilación auricular: IS THERE A RISK OF ATRIAL FIBRILLATION WITH BISPHOSPHONATES? This potential association was found in the HORIZON study with zolendronate and has been the subject of several recent population-based case-control studies and meta-analyses. The first, from N. Denmark, analyzed the frequency of alendronate use in 13,586 patients with atrial fibrillation or atrial flutter and 68,054 population controls. With comparable use of bisphosphonates (3.2% and 2.9%), the adjusted relative risk of AF with bisphosphonate use compared with non-use was 0.95 (95% confidence interval 0.84 to 1.07), suggesting no increased association between the drug and adverse event (BMJ. 2008;336: PMID: ) In contrast, another population-based study from Washington state compared 719 women with incident AF ( ) with 966 control subjects without AF. They found more AF patients had ever used alendronate (6.5%) vs. controls (4.1%) (p=0.03) and hence a higher risk of incident AF was seen (odds ratio, 1.86; 95%confidence interval, ) (Arch Intern Med 2008;168: PMID: ). Lastly, the United Kingdom General Practice Research Database was used to assess the risk of atrial fibrillation and flutter in women exposed to the oral bisphosphonates, alendronate acid and risedronate sodium (PLoS One;4:e4720 PMID: ). The adjusted incidence rate ratio for AF with oral bisphosphonate use was 1.07 (95% CI ). However, in post-hoc analyses, an increased risk of incident AF was detected during the first few months of alendronic acid therapy. A meta-analysis of existing data by Loke et al, stated that “heterogeneity of the existing evidence, as well as paucity of information on some of the agents, precludes any definitive conclusions on the exact nature of the risk” (Drug Saf 2009;32: PMID: ). Another meta-analysis of 12 trials and 266,761 patients by Kim et al concluded that bisphosphonate exposure was not associated with an increased risk of AF (Arthritis Res Ther 2010, 12:R30 PMID: ). Fibrilación auricular Serial 12 lead ECGs were analyzed in a subgroup of patients in this study randomized to either treatment group: 3 mg q 3 mo i.v. ibandronate or oral daily 2.5 mg ibandronate plus placebo injections q 3 mo. ECG recordings were performed before and after study drug administration at baseline and 6 months. There were no clinically relevant differences between the placebo injection (daily oral ibandronate group) and the 3 mg ibandronate injection recipients or between the first dose and the use of ibandronate at 6 months with regards to heart rate, AV conduction, cardiac depolarization or repolarization. No marked morphological changes were seen. Thus, the data from this study failed to demonstrate any significant cardiac safety concern at any dose level studied 54

Ibandronato no esta asociado con un incremento del riesgo de fibrilación auricular
2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=1.15 (95% CI: 0.52–2.54) Grupo de Tratamiento Ibandronato Placebo Incidencia Acumulada (%) Fibrilación auricular Serial 12 lead ECGs were analyzed in a subgroup of patients in this study randomized to either treatment group: 3 mg q 3 mo i.v. ibandronate or oral daily 2.5 mg ibandronate plus placebo injections q 3 mo. ECG recordings were performed before and after study drug administration at baseline and 6 months. There were no clinically relevant differences between the placebo injection (daily oral ibandronate group) and the 3 mg ibandronate injection recipients or between the first dose and the use of ibandronate at 6 months with regards to heart rate, AV conduction, cardiac depolarization or repolarization. No marked morphological changes were seen. Thus, the data from this study failed to demonstrate any significant cardiac safety concern at any dose level studied. ,080 1,260 Días Ibandronato Placebo 6,830 6,332 5,937 5,684 5,483 2,966 2,832 0 1,924 1,776 1,677 1,599 1,529 1,459 1,377 0 HR = hazard ratio; CI = intervalo de confianza Analisis de cuatro estudios pivote de ibandronato Papapoulos SE, et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):538 55

Ibandronato y Fibrilación Auricular
FA como EA FA como EAs Placebo 18/1,924 (0.9%) 8/1,924 (0.4%) Dosis bajas ( mg) 18/1,911 (0.9%) 6/1,911 (0.3%) Dosis medias ( mg) 29/3,606 (0.8%) 19/3,606 (0.5%) Dosis Altas (>10.8 mg) 10/1,313 (0.8%) 3/1,313 (0.2%) Todas las dosis 57/6,830 (0.8%) 28/6,830 (0.4%) Papapoulos SE, et al. Ann. Rheum Dis 2008;67(Suppl II):538

ACIDO ZOLEDRÓNICO Resumen del Perfil Cardiovascular
Fibrilación auricular EA 2.4% ZOL 5 mg. vs. placebo 1.9% (p<0.12) Fibrilación auricular EAS más común en ZOL n = 50 (1.3%) ZOL 5 mg. n = 20 (0.5%) placebo (p<0.001) Estudio ECG (n = 559) 9-11 días después de la 3ra infusión: Ningunas diferencia observada entre ZOL 5 mg. y placebo 47/50 (94%) de las EAS de fibrilación auricular en la rama de ZOL ocurrieron >30 días después de la dosis . Resumen de seguridad cardiovascular del 2301 El perfil CV, incluyendo el riesgo de muerte, EAS y EA, es comparable entre ZOL y el placebo El desequilibrio en la información del subgrupo (SAE debido a la fibrilación auricular y a muerte debido a accidente cerebrovascular) es probable que sea un hallazgo oportuno y no un efecto del medicamento: La incidencia total de FA y de ACV es comparable entre los grupos y substancialmente menor de lo que se esperaría en una poBlackión similar1,2 La mayoría EAS de fibrilación auricular en la rama de ZOL ocurrió >30 días después de la dosis (el medicamento no más en la circulación) La tasa de eventos fue relativamente constante a lo largo del tiempo en la rama de ZOL (sin aumento en el riesgo con aumento de la exposición del medicamento) e inesperadamente disminuyó con el tiempo en la rama de placebo Ninguna señal con otros bisfosfonatos; sin señal en estudios con ZOL de valoración cardiovascular preclínica de seguridad o con estudios clínicos de Zometa (una dosis ~10x más alta anualmente) EAS = evento adverso serio Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: 57

BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (IV)
Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular: ONJ Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been reported very rarely in patients treated with ibandronic acid. As of 31 December 2007, approximately 6,832,205 patients had been treated for osteoporosis with ibandronate. In six patients with ONJ, a contributory role of ibandronate in the occurrence of ONJ could not be excluded. This represents a reporting rate of less than 1 event in 1’000’000 patients exposed (0.9 per 1’000’000). No cases of ONJ were received during the clinical development program of ibandronate in postmenopausal osteoporosis. 58

Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw is defined as exposed bone in the maxillofacial region for more than eight weeks in the absence of radiotherapy but the presence of bisphosphonate use. The condition is diagnosed clinically with exclusion of local malignancy. In patients with osteoporosis, much lower doses of bisphosphonates are used, and a causal link has not been established between low dose oral or intravenous bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. The incidence seems to be between 1 in and less than 1 in person years of exposure, which may be similar to the incidence seen in the general population. In cancer population the estimated incidence of osteonecrosis is between 1% and 15%, and it seems to be related to the dose and duration of bisphosphonate treatment. 59

ACIDO ZOLENDRÓNICO Perfil de Seguridad Ósea
Cicatrización de la fractura Sin unión: 2 en ZOL 5 mg., 1 en placebo Necrosis vascular (cadera o rodilla) 4 en ZOL, 3 en placebo Osteonecrosis de la Mandibula Definición del caso: hueso expuesto en la boca > 6 semanas 1 caso en placebo, 1 caso en ZOL Ambas casos curados con terapia antibiótica y/o desbridamiento El ácido zoledrónico mantiene los marcadores de recambio en el rango premenopáusico por 36 meses La histomorfometría fue evaluable para 152 biopsias del hueso. Etiqueta de tetraciclina observada en todos los especímenes menos en uno, lo que señala remodelación ósea en proceso Ninguna evidencia de cicatrización tardía de la fractura (sin unión): 2 en ZOL 5 mg., 1 en placebo Sin evidencia de necrosis avascular (cadera o rodilla): 4 en ZOL 5 mg., 3 en placebo Ninguna diferencia en la incidencia del osteonecrosis de la quijada (ONJ) Ningún informe espontáneo de ONJ La base de datos de EA se buscó para 60 términos de MedDRA y todos los casos posibles fueron adjudicados por un Comité de Expertos independiente Los casos se definieron como hueso expuesto en la boca > 6 semanas Definición también consistente con síntomas de osteomielitis Dos casos potenciales se identificaron en la adjudicación: 1 en ZOL 5 mg., 1 en placebo Ambas casos curados con terapia antibiótica y/o desbridamiento Todos los marcadores del recambio óseo se mantuvieron dentro del rango de referencia para las mujeres premenopáusicas Referencia Blackk DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid 5 mg for treatment of postmenopausal osteoporosis. Submitted for publication.. [cita a actualizarse cuando se conozca la fecha de publicación] Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356: 60

BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (V)
Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular: Seguridad renal Over the two year study, a total of five patients, all in the ibandronate i.v. treatment groups, were reported to have either chronic renal failure (one patient in the 2 mg q 2 mo i.v. group) or renal impairment (two patients in the 2 mg q 2 mo i.v. group and two patients in the 3 mg q 3 mo i.v. group). These reports were based on transient increases above the reference range in serum creatinine. After two years of treatment, 12 patients (six patients during the first year and an additional six patients during the second year of trial treatment) had significant increases in serum creatinine. Three of the twelve patients received 2.5 mg oral daily ibandronate, six patients received ibandronate 2 mg q 2 mo i.v., and three patients received ibandronate 3 mg q 3 mo i.v. 61

Seguridad renal Over the two year study, a total of five patients, all in the ibandronate i.v. treatment groups, were reported to have either chronic renal failure (one patient in the 2 mg q 2 mo i.v. group) or renal impairment (two patients in the 2 mg q 2 mo i.v. group and two patients in the 3 mg q 3 mo i.v. group). These reports were based on transient increases above the reference range in serum creatinine. After two years of treatment, 12 patients (six patients during the first year and an additional six patients during the second year of trial treatment) had significant increases in serum creatinine. Three of the twelve patients received 2.5 mg oral daily ibandronate, six patients received ibandronate 2 mg q 2 mo i.v., and three patients received ibandronate 3 mg q 3 mo i.v., defined as either an increase in serum creatinine concentration of 40.5 mg/dl (baseline creatinine o1.4 mg/dl) or 1.0 mg/dl (baseline creatinine 41.4 mg/dl) or twofold increase in serum creatinine during treatment, were reported. No cases of AKI 62

Zoledronato 5 mg Seguridad Renal
Complicación Renal Placebo Zoledronate 5 mg (N = 3852) (N = 3862) p < 0,05 EA Renal1 63 (1,64%) 85 (2,20%) Incremento en la Creatinina  0.5mg/dL2 p = 0,001 10 (0.4%*) 31 (1.3%**) EAS Renal1 45 (1.17%) 47 (1,22%) p > 0,05 Insuficiencia renal Aguda1 A subsequent double-blind, placebo-controlled trial enrolled 7765 women with PMO who were administered zoledronate 4mg i.v. or placebo once per year. In this 3-year follow-up study, a transient decline in renal function (increase in serum creatinine concentration 40.5 mg/dl) occurred more frequently in the i.v. zoledronate group (1.3% vs 0.4%; P<0.001). However, renal function was not significantly different between the two groups at the end of 3 years. Los investigadores condujeron un monitoreo cuidadoso por efectos renales con visitas en los días 9-11 después de cada infusión en un subgrupo grande de más de la mitad de las pacientes del estudio. La supervisión reveló solamente disminuciones pequeñas y transitorias en la depuración de creatinina sin elevaciones sistemáticas a lo largo del tiempo. Estas observaciones sugieren que las infusiones anuales de ZOL 5 mg., durante un tiempo de infusión de 1 minuto, en mujeres con una depuración de creatinina mayor de 30 mL/min son bien toleradas. Referencia Blackk DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid 5 mg for treatment of postmenopausal osteoporosis. Submitted for publication.. 1 (0,03%) 8 (0.2%) p = 0,039 * N = 2514; **N = 2521 EMEA Scientific Discussion for Approval of Aclasta; July 2007; Available at Black et al. NEJM 2007: 356 (18)

Evitar el uso de Aclasta en pacientes con DCr< 35 mL/min).
FDA’s Adverse Event Reporting System (AERS) Postmarket Reviews - Volume 2, Number 2, 2009 Evitar el uso de Aclasta en pacientes con DCr< 35 mL/min). Monitorear la creatinina sérica antes de cada dosis de Aclasta. Considerar el monitoreo de la creatinina sérica en pacientes de alto riesgo. Asegurarse de que el paciente se encuentre bien hidratado. Infundir Aclasta en no menos de 15 minutos. Abstract: From April 2007 until February 17, 2009, FDA’s Adverse Event Reporting System (AERS) has received 24 cases of renal impairment and some cases of acute renal failure associated with the use of Reclast. Based on new postmarket reports, the manufacturer has recently updated Warnings and Precautions, Post-Marketing Experience, and Drug Interactions sections of the Reclast label to include data on acute renal failure. Over half of the patients (14/24) had underlying medical conditions (e.g., diabetes mellitus, congestive heart failure, chronic kidney disease) that may have contributed to their risk of renal impairment or acute renal failure; or had concurrent exposure to known nephrotoxic medications (e.g., NSAIDs). Fifty-four percent of Reclast-associated acute renal impairment and failure cases (13/24) had documented transient increases in serum creatinine following drug infusion (median increase in serum creatinine was 4 mg/dL). The majority of the patients with renal impairment and acute renal failure associated with Reclast described in the AERS reports responded to hydration with intravenous fluids. In several cases, acute renal failure, dialysis, and death were reported in patients with pre-existing renal insufficiency. These postmarket reports occurred in at-risk patients – those with underlying moderate to severe renal impairment or other risk factors including concomitant nephrotoxic medications, concomitant diuretic therapy, or severe dehydration. 64

Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular: ONJ Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been reported very rarely in patients treated with ibandronic acid. As of 31 December 2007, approximately 6,832,205 patients had been treated for osteoporosis with ibandronate. In six patients with ONJ, a contributory role of ibandronate in the occurrence of ONJ could not be excluded. This represents a reporting rate of less than 1 event in 1’000’000 patients exposed (0.9 per 1’000’000). No cases of ONJ were received during the clinical development program of ibandronate in postmenopausal osteoporosis. Seguridad renal Over the two year study, a total of five patients, all in the ibandronate i.v. treatment groups, were reported to have either chronic renal failure (one patient in the 2 mg q 2 mo i.v. group) or renal impairment (two patients in the 2 mg q 2 mo i.v. group and two patients in the 3 mg q 3 mo i.v. group). These reports were based on transient increases above the reference range in serum creatinine. After two years of treatment, 12 patients (six patients during the first year and an additional six patients during the second year of trial treatment) had significant increases in serum creatinine. Three of the twelve patients received 2.5 mg oral daily ibandronate, six patients received ibandronate 2 mg q 2 mo i.v., and three patients received ibandronate 3 mg q 3 mo i.v. 65

Dolor Musculo-Esquelético severo
FDA alertó en 2008 la posibilidad de dolor severo incapacitante localizado en el sistema musculoesquelético que ocurre en cualquier momento después de iniciar el bifosfonato. Distinto de la reacción aguda parecida al resfriado. Ocurre tanto con bifosfonatos IV como VO. Suspender el tratamiento mejora los síntomas, pero reaparecen al reanudarlo. Los factores de riesgo no se conocen. FDA alertó en 2008 la posibilidad de dolor severo incapacitante localizado en el sistema musculoesquelético que ocurre en cualquier momento después de iniciar el bifosfonato. Accessed June 6, 2008 Distinto de la reacción aguda parecida al resfriado. Ocurre tanto con bifosfonatos IV como VO. Suspender el tratamiento mejora los síntomas, pero reaparecen al reanudarlo. Los factores de riesgo no se conocen. Continua en vigilancia postmarketing. 66

Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular: 67

Hipocalcemia transitoria con hiperparatiroidismo secundario
Hipocalcemia en el Horizon (calcio sérico < mmol/L) 49/2114 casos (2.3%) 9-11 días después de la 1ra infusión de ZOL 5 mg., 2/1663 casos después de la 2da. (0.1%) o 5/1559 después de la 3ra (0.3%) Todas asintomáticas y transitorias Todos los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D durante el tratamiento con bifosfonatos Hipocalcemia transitoria con hiperparatiroidismo secundario, como consecuencia de la inhibición de la resorción ósea por el osteoclasto y con ello, la reducción del flujo de calcio a la sangre. Los factores de riesgo pueden ser hipoparatiroidismo subclínico, deficiencia de la función renal, hipovitaminosis D, ingestión baja de calcio, enfermedad de Paget o tumor esquelético grande Hipocalcemia en el Horizon (calcio sérico < mmol/L) 49/2114 casos (2.3%) 9-11 días después de la 1ra infusión de ZOL 5 mg., 2/1663 casos después de la 2da. (0.1%) o 5/1559 después de la 3ra (0.3%) Todas asintomáticas y transitorias Es conveniente conocer la cifra de calcio, creatinina y vitamina D antes de aplicar el bifosfonato Todos los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D durante el tratamiento con bifosfonatos 68

Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular: 69

Inflamación Ocular Evento raro reportado tanto con la administración del bifosfonato oral o IV El inicio puede ser en semanas, meses o años del inicio del tratamiento Manifestado como uveítis, conjuntivitis, epiescleritis y escleritis. Con dolor ocular y fotofobia.

Fracturas Iatrogénicas
Reportes de series de casos con el uso prolongado de bifosfonatos (Promedio > 5 años) Asociados con Alendronato principalmente. El efecto parece ser asociado a tiempo prolongado o dosis elevadas. Recently, a number of publications have reported case series of displaced transverse diaphyseal femoral fractures with minimal trauma in patients after several years of bisphosphonate treatment. Several of these papers partly describe the same patients, as an increased number of observations has prompted the authors to publish their material again, extended with new patients. La reducción en el remodelado puede permitir suficiente acumulación del microdaño de las actividades diarias, ya que los pacientes que toman bifosfonatos no tienden al sobreuso que ocasiona las fracturas de stress. Las fx han sido descritas como subtrocantéricas, lo cual no es incorrecto, pero probablemente sea menos apropiado, ya que las fracturas ocurren en la diáfisis. 71

Fracturas Iatrogénicas
La incidencia es 1/1000 en mujeres que toman bifosfonatos vs 0.02/1,000 en las que no lo toman, 40 veces menos. Por cada fx de stress que se produce se estima que 15 fx por osteoporosis son evitadas. Las fx son bilaterales en casi la ½, con corticoides en un ¼ e inhibidores de la bomba de protones en 7/8. Los pacientes usualmente tienen una historia de dolor en muslos por meses antes de la fx, que sugiere Fx stress. El mecanismo parece incluir un impedimento en los osteocitos y osteoblastos, que pudiera ser sinergico con otros medicamentos, uno inhibe la resorción y otro la formación. La alta incidencia de fx bilaterales sugiere que estos pacientes pudieran tener una forma atípica de la osteoporosis con bases genéticas. En la relación riesgo-beneficio, los bifosfonatos evitan mas fracturas en los pacientes que toman corticoides que las que producen. Se requieren censos de mayor población, elucidar las comorbilidades y factores de riesgo, así como de la fisiopatología Incidencia 1/1000 con bifosfonatos vs 0.02/1,000 sin ellos. Por cada fx de stress que se produce se estima que 15 fx por osteoporosis son evitadas. Las fx son bilaterales en casi la ½, con corticoides en un ¼ e inhibidores de la bomba de protones en 7/8. Historia de dolor en muslos por meses antes de la fx, que sugiere Fx stress. IBMS BoneKEy December;6(12): 72

Osteoclasto Pre-Fusión Osteoclasto Multinucleado
Muchos Factores Estimulan la Expresión del Ligando RANK en el Osteoblasto Osteoclasto Pre-Fusión UFC-M RANK Ligando RANK Glucocorticoides PTH PGE2 Vitamina D IL-11 IL-6 Osteoclasto Multinucleado IL-1 PTHrP TNF- Osteoclasto Activado Osteoblasto UFC-M = Unidad formadora de colonias de macrofagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet Ml. JAMA. 2004;292: Dr. Alfonso Murillo Uribe 73

RANK Ligando es un Mediador Esencial de la Formación, Función y Sobrevida de Osteoclastos
CFU-M Osteoclastos Pre-Fusión RANKL RANK Osteoclastos Multinucleados Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas Osteoclastos Activados Osteoblastos Formación Ósea En presencia de M-CSF CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Resorción Ósea Dr. Alfonso Murillo Uribe 74

OPG es un Receptor Señuelo que Previene la unión del RANK Ligando al RANK e Inhibe la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos UFC-M Osteoclastos Pre-Fusión RANKL RANK OPG Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas Inhibición de la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos Osteoblastos Resorción Ósea Inhibida Formación Ósea En presencia de UFC-M CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Dr. Alfonso Murillo Uribe 75

Aumenta la pérdida ósea
Un esqueleto sano depende de un equilibrio entre las proporciones de Ligando RANK y la OPG Ligando RANK OPG Ligando RANK OPG Ligando RANK OPG Las alteraciones de la ratio Ligando RANK/OPG son críticas en la patogénesis de las enfermedades óseas que tienen como resultado un aumento de la resorción ósea: El Ligando RANK sin oposición (es decir: una ratio elevada de Ligando RANK/OPG) en el esqueleto favorece la pérdida ósea La restauración de una ratio equilibrada Ligando RANK/OPG o la inhibición del Ligando RANK disminuye la activación de los osteoclastos y la resorción ósea.1–3 En muchas enfermedades en las que aumenta la resorción ósea, la expresión del Ligando RANK se regula al alza por medio de factores osteoclastogénicos (factores de crecimiento, hormonas, citoquinas), mientras que la expresión de la OPG se regula a la baja de forma simultánea.3 Aumenta la pérdida ósea Evita la pérdida ósea 1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 Bibliografía 1 Hofbauer LC et al. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANK Ligand/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA 2004; 292: 490–495 2 Lacey DL et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165–176 3 Boyle WJ et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423: 337–342

Denosumab es un ac anti RANKL que semeja la acción de la OPG e Inhibe la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos CFU-M Osteoclastos Pre-Fusión RANKL RANK OPG DENOSUMAB Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas Denosumab (Ac anti-RANKL) tienen el mismo efecto de la OPG en el bloqueo del RANKL inhibiendo la resorción ósea Osteoblastos Resorción Ósea Inhibida Formación Ósea En presencia de M-CSF CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Dr. Alfonso Murillo Uribe 77 77

Pivotal Phase 3 Fracture Trial
Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months Trial (FREEDOM) 78

Diseño del estudio Estudio Pivote Fase 3
Población de estudio 7808 mujeres postmenopáusicas T-score  –2.5 en columna lumbar o cadera total y no  –4.0 en cualquier lado Punto de evaluación primario Nueva fractura vertebral a 36 meses Punto de evaluación secundario Tiempo para primera fractura no vertebral Tiempo para primera fractura de cadera Día 1 Visita 36 Meses F I N D E L S T U O S C R E N I G A l E T O R I Z C N Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3902 Calcio y Vitamina D Placebo n = 3906 Key Points The pivotal phase 3 trial was a 3-year, international, randomized, placebo-controlled study that enrolled 7808 postmenopausal women Eligible patients were between 60 to 90 years of age, and had lumbar spine and/or total hip DMO T-score  –2.5 and not  –4.0 at either site Patients were excluded if they had A DMO T-score  –4.0 at the lumbar spine or total hip or any severe (or more than two moderate) prevalent vertebral fractures Conditions that influence bone metabolism Taken oral bifosfonatos for longer than 3 years (patients on oral bifosfonatos for less than 3 years were eligible after 12 months without treatment) Used IV bifosfonatos, fluoride, or strontium for the treatment of osteoporosis within 5 years Used parathyroid hormone (PTH) or its derivatives, steroids, systemic hormone replacement therapy, selective estrogen receptor modulators (SERMs), tibolone, calcitonin, or calcitriol within 6 weeks of enrollment 25 (OH) vitamin D level  12 ng/mL Following screening, patients were randomized (1:1) to either 60 mg denosumab SC Q6M or placebo for 3 years All patients received  1000 mg of calcium; patients also received vitamin D at doses based on baseline 25 (OH) vitamin D level Baseline 12–20 ng/mL: received  800 IU vitamin D daily Baseline  20 ng/mL: received  400 IU vitamin D daily Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: Estudio Internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Q6M = Una vez cada 6 meses. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

Porcentaje de Cambio en la DMO a los 36 meses con denosumabEstudio Pivote Fase 3
Denosumab (n = 3902) Placebo (n = 3906) 10 9.4% 8 Δ = 6.4% p  Δ = 5.2% p  6 5.0% % Cambios en la DMO 4 4.4% Key Point After 3 years, denosumab significantly increased DMO by 8.8% (95% CI, 8.6–9.1) at the lumbar spine, 6.4% (95% CI, 6.2–6.6) at the total hip, and 5.2% (95% CI, 5.0–5.4) at the femoral neck compared with placebo References Prolia® (denosumab) información para prescribir; Thousand Oaks, California: Amgen Inc; 2010. Data on file, Amgen. 2 0.6% –0.8% –1.4% –2 Columna Lumbar Total Cadera Cuello Femoral Prolia® (denosumab) información para prescribir; 2010. Data en archivo, Amgen, Inc.

FREEDOM: Marcadores de Remodelado Óseo en Mujeres con Osteoporosis PM Tratadas por 3 años con Denosumab. Estudios pivote fase 3 Subestudio MRO n = 160 Denosumab 60 mg Q6M Placebo CTx-1 Sérico P1NP 80 80 60 60 40 40 20 20 Mediana % Cambio Mediana % Cambio –20 * * –20 * * * –40 –40 Key Points MRO were assessed in a substudy involving 160 patients using fasting serum samples taken prior to the first injection, 1 month afterwards, and prior to injections at 6 months, 12 months, 24 months, and 36 months Results of CTx-1, a marker of bone resorption At month 1, denosumab decreased CTx-1 levels by 86% vs placebo At month 6, denosumab decreased CTx-1 levels by 72% vs placebo (before administration of the next dose) At month 36, denosumab decreased CTx-1 levels by 72% vs placebo Results of P1NP, a marker of bone formation At month 1, denosumab decreased P1NP levels by 18% vs placebo At month 6, denosumab decreased P1NP levels by 50% vs placebo (before administration of the next dose) At month 36, denosumab decreased P1NP levels by 76% vs placebo Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: * * * –60 * –60 –80 * –80 –100 –100 6 12 24 36 6 12 24 36 Mes de estudio Mes de estudio *p  para denosumab vs placebo. MRO = Marcadores de recambio óseo. CTx-1 = Telopeptido C tipo 1, P1NP = Terminal N intacta del propeptido de procolagena tipo 1 Adaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

El efecto de (denosumab) en el riesgo de fracturas a 36 Meses Estudio pivote Fase 3
RRR = 20% p = 0.01 9 RRR = 68% p  Denosumab Placebo 8 8.0% 7 7.2% 6 6.5% 5 Incidencia al mes 36 (%) 4 3 RRR = 40% p = 0.04 Key Points In the analysis of the primary endpoint, the relative risk of new vertebral fractures was 0.32 for denosumab vs placebo, representing a 68% relative reduction (p  ) and a 4.8% absolute reduction1,2 The percentages of new and multiple new vertebral fractures were calculated for subjects in the denosumab group and 3691 in the placebo group who underwent spinal radiography at baseline and during at least one visit after baseline; the percentages of nonvertebral, hip, and new clinical vertebral fractures were cumulative Kaplan-Meier estimates for 3902 subjects in the denosumab group and 3906 in the placebo group The relative risk of denosumab vs placebo1 For new clinical vertebral fractures was 0.31, representing a 69% relative reduction (p  ) and a 1.7% absolute reduction For nonvertebral fractures was 0.80, representing a 20% relative reduction (p = 0.01) with a 1.5% absolute reduction For hip fractures was 0.60, representing a 40% relative reduction (p = 0.04) with a 0.3% absolute reduction Analysis of efficacy was based on intent-to-treat principle1 The study was designed to maintain an overall significance level at 0.05 despite the multiple comparisons1 Statistical significance of the primary endpoint was required before the secondary endpoints would be analyzed The absolute risk reduction was calculated based on the difference in incidence at month 36 for the primary endpoint The difference in the Kaplan-Meier estimates at month 36 was used to calculate the absolute risk reduction for the secondary endpoints References Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: Prolia® (denosumab) información para prescribir; Thousand Oaks, California: Amgen Inc; 2010. 2 2.3% 1 1.2% 0.7% Nueva vertebral ARR = 4.8% No vertebral* ARR = 1.5% Cadera ARR = 0.3% * Medida compuesta excluyendo fracturas patológicas y las asociadas con trauma grave, fracturas de las vértebras, el cráneo, la cara, los dedos de la mandíbula, metacarpos y los dedos del pie. RRR = Reducción de riesgo relativo. ARR = Reducción de riesgo absoluta. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Prolia® (denosumab) información para prescribir; 2010.

Efecto de Denosumab sobre el tiempo para la primera fractura no vertebral sobre 36 meses Estudio Pivote Fase 3 10 Placebo Denosumab 60 mg Q6M 8.0% 8 RRR = 20% 6.5%* 6 Incidencia acumulada (%) 4 2 Key Points Treatment with denosumab significantly reduced nonvertebral fracture risk by 20% (6.5% denosumab vs 8.0% placebo; p = 0.01) The pivotal phase 3 trial was designed with  99% power to detect a 40% reduction in the incidence of nonvertebral fractures Statistical analysis was based on the assumption of a 3.3% per year nonvertebral fracture rate over 3 years in the placebo group The last known fracture status of patients who were lost to follow-up or withdrew before having a fracture event was carried forward in the analysis This Kaplan-Meier curve reflects point estimates based on patients who have not had a nonvertebral fracture or who did not leave the study before the time point measured Fractures not typically associated with decreased DMO (eg, severe trauma, fractures of the skull/face/mandible/metacarpals/fingers/toes, pathologic fractures) were excluded Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: 6 12 18 24 30 36 Número de pacientes en riesgo Mes Denosumab, n 3902 3759 3594 3453 3337 3228 3130 Placebo, n 3906 3750 3578 3410 3264 3121 3009 Las fracturas no vertebrales se redujeron a 20% (95% IC, 5%–33%) *p = IC= Intervalo de confianza Adaptado de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

Efecto de Prolia® en el tiempo para la primera fractura de cadera en un lapso de 36 Meses Estudio Pivote Fase 3 10 Placebo Denosumab 60 mg Q6M 8 6 Incidencia acumulada (%) 4 2 1.2% 0.7%* RRR = 40% Key Points Treatment with denosumab significantly reduced hip fracture risk by 40% (0.7% denosumab vs 1.2% placebo; p = 0.04) The pivotal phase 3 trial was designed with 91% power to detect a 40% reduction in the risk of hip fractures Statistical analysis was based on the assumption of a 1% per year hip fracture rate over 3 years in the placebo group This Kaplan-Meier curve reflects point estimates based on patients who have not had a hip fracture or who did not leave the study before the time point measured Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: 6 12 18 24 30 36 Mes Número de pacientes en riesgo Denosumab, n 3902 3796 3676 3566 3477 3397 3311 Placebo, n 3906 3799 3672 3538 3430 3221 Las fracturas de cadera disminuyeron en 40% (95% IC, 3%–63%) *p = 0.04. Adaptado de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

Diseño del estudio de extensión
7-años, internacional, multicentrico, abierto, un solo brazo estudio de extensión Punto de valoración primario: seguridad y tolerabilidad de hasta 10 años con la administración de Prolia® Estudio pivote fase 3 sobre fracturas Estudio de Extensión N = 7808 N = 4550 1 2 7 A L E T O R I Z C Ó N De Novo (Recibieron placebo en el estudio pivote fase 3) Fase 3 fracture trial) n = 2207 Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3906 Placebo SC Q6M Denosumab 60 mg SC Q6M Denosumab 60 mg SC Q6M Key Points A total of 4550 subjects who completed the pivotal phase 3 fracture trial (N = 7808) enrolled into a 7-year, multinational, multicenter, open-label, single-arm extension study to evaluate the long-term safety and efficacy of Prolia® (denosumab) All subjects in the extension study, regardless of treatment assignment in the pivotal phase 3 fracture study, receive Prolia® 60 mg Q6M SC, as well as daily calcium (1 g) and vitamin D ( 400 IU) supplementation Primary endpoint of the extension study is assessment of safety and tolerability of up to 10 years of Prolia® administration This slide has a build transition to highlight the 5-year Prolia® treatment group (subjects who received 3 years of Prolia® in the pivotal phase 3 fracture trial and 2 years of Prolia® during the study extension (n = 2343). The following slides will focus on this particular treatment group. Supplemental Information Secondary endpoints of the extension study include: changes in bone turnover and bone mineral density, and incidence of new vertebral and nonvertebral fractures The 7-year study extension remains ongoing, with a planned total exposure to Prolia® of up to 10 years Reference Chapurlat R, Papapoulos S, Bone HG, et al. Long-term denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension study. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA. n = 3902 n = 2343 Continuación (recibieron denosumab en el estudio pivote fase 3) Calcio y vitamina D 1 2 3 4 5 10 Corriendo 5 años total de tratamiento Años Criterios de inclusión clave Haber completado el estudio pivote fase 3 (recibieron denosumab o placebo) No recibir ninguna otra medicación para osteoporosis Adaptado de Chapurlat R, et al. Presentado at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Porcentaje de Cambio en DMO de Columna Lumbar
* 14 * 12 * 13.7% DMO CL incremento vs. Línea basal Freedom 10 Porcentaje de cambio en la DMO de columna lumbar mediana (95%IC) * 8 * 6 * 4 * 2 Only a subset of patients participated in CTX and P1NP assessment BL 1 2 3 4 5 Denosumab largo plazo (N=2208) Placebo (N=2088) Exposición (Años) La DMO continuo incrementándose significativamente en los años 4 y 5 con el tratamiento a largo plazo de denosumab *p < de placebo y linea basal Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Porcentaje de Cambio en la DMO de Cadera Total
BL 1 2 3 4 5 Exposición (años) -2 6 8 Porcentaje de cambio DMO cadera Mediana (95% IC) * 7.0% incremento DMO cadera vs. línea basal Freedom Only a subset of patients participated in CTX and P1NP assessment Denosumab largo plazo (N=2208) Placebo (N=2088) La DMO continuo incrementándose significativamente en los años 4 y 5 con el tratamiento a largo plazo de denosumab *p < de placebo y linea basal Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

Incidencia anual de nuevas fracturas vertebrales a lo largo de 5 años
Denosumab Placebo Estudio Pivote Fase 3 Estudio de Extensión 4.0 3.5 3.1% 3.1% 3.0 2.5 2.2% Incidencia Anual (%) 2.0 1.4% 1.5 1.1% 0.9% 1.0 0.7% Key Point In the extension study, the incidence of new vertebral fracture in the 5-year Prolia® (denosumab) treatment group was 1.4% for years 4 and 5 (annualized rate)1 Supplemental Information Radiographic x-rays of the spine were performed at year 5 only during the extension study; given this, new vertebral fracture incidence is presented as an annualized rate for year 4 and 5 since one cannot determine which year the vertebral fracture occurred2 Fracture incidence was not evaluated as an efficacy endpoint in the extension study2 Note: N = number of subjects in the primary efficacy analysis set who were still on study at the beginning of each period2 Reference Chapurlat R, Papapoulos S, Bone HG, et al. Long-term denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension study. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA. Data on file, Amgen. 0.5 0.0 N = 3691 3702 3400 3453 3186 3247 2100 Años de /5* Exposición a Denosumab La incidencia de fractura no fue evaluada como variable de eficacia en el estudio de extensión *Porcentaje anualizado *Annualized rate Adaptado de Chapurlat R, et al. Presentado en : American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA.; Data en archivo, Amgen.

Incidencia anual de fracturas no vertebrales a lo largo de 5 años
Denosumab Placebo Estudio Pivote Fase 3 Estudio de Extensión 3.5 3.1% 3.0 2.7% 2.6% 2.5 2.3% 2.0% 1.9% 2.0 Incidencia anual (%) 1.5 1.2% 1.1% 1.0 Key Point The incidence of nonvertebral fracture with Prolia® (denosumab) was 1.2% and 1.1% for years 4 and 5, respectively, in the 5-year Prolia® treatment group1 Supplemental Information Fracture incidence was not evaluated as an efficacy endpoint in the extension study2 Reference Chapurlat R, Papapoulos S, Bone HG, et al. Long-term denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension study. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA. Data on file, Amgen. 0.5 0.0 N 3578 3594 3264 3337 2677 2832 2088 1323 Años de Exposición a Denosumab La incidencia de Fractura no fue evaluada como variable de eficacia en el estudio de extensión Adaptado de fChapurlat R, et al. Presentado en: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA.; Data en archivo, Amgen.

≤ 5 años desde la menopausia ≥ 5 años desde la menopausia
Efecto de denosumab sobre el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar determinado mediante densitometría ósea (DXA, Dual energy X-ray Absorptiometry) Fase III: estudio DEFEND Placebo Denosumab 60 mg C6M Cambio porcentual desde el valor basal 1 6 12 24 8 7 5 4 3 2 -2 -3 -1 * ≤ 5 años desde la menopausia ≥ 5 años desde la menopausia Grupo completo Mes del estudio Cambio porcentual medio desde el valor basal Denosumab 0, , , , , , , , , , , ,5 Placebo , , , , , , , , , , , ,6 Media de los cuadrados menores (CM) e intervalo de confianza (IC), *p < 0,001. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6): Amgen, datos internos

Efectos de la interrupción de denosumab sobre los marcadores de recambio óseo Fase III: estudio DEFEND – estudio de extensión Placebo (n = 128) Denosumab (n = 128) CTX sérico* PINP sérico* 1,2 1,2 Con tratamiento Sin tratamiento 110 Con tratamiento Sin tratamiento 1,1 1,1 100 1,0 90 0,9 0,9 80 0,8 0,8 70 0,7 0,7 PINP mediano (μg/L) 60 CTX mediano (ng/mL) 0,6 0,6 50 0,5 0,5 40 0,4 0,4 The effects of two years of denosumab 60 mg Q6M treatment on bone turnover markers were largely reversed after two years of treatment discontinuation.1 After discontinuation of denosumab treatment, bone turnover markers transiently increased above baseline within 3 months (CTX) or 6 months (PINP), and returned to baseline by the end of the off-treatment phase.1 Bone turnover markers were similar to baseline throughout the study for placebo-treated patients.1 Bone H, Bolognese M, Yuen C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation. 30 0,3 0,3 0,2 0,2 20 0,1 0,1 10 1 6 10 12 14 18 24 27 30 36 42 48 1 6 10 12 14 18 24 27 30 36 42 48 Mes del estudio *Los valores fueron medianas e intervalos intercuartil. La línea continua indicaba "con tratamiento"; la línea discontinua indicaba "sin tratamiento" Bone H, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation.

Efectos de la interrupción de denosumab en la DMO de la columna lumbar y la cadera total Fase III: estudio DEFEND – estudio de extensión Placebo (n = 128) Denosumab (n = 128) DMO de la columna lumbar* DMO de la cadera total* 9% 5% 8% Con tratamiento Sin tratamiento Con tratamiento Sin tratamiento 4% ‡ † 7% 6% 3% ‡ ‡ 5% † 2% ‡ 4% Cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el valor basal † 3% 1% ‡ † ‡ 2% † † † 0% ‡ ‡ 1% † By the end of the on-treatment phase, treatment with denosumab 60 mg Q6M resulted in a lumbar spine BMD increase of 6.5% compared to baseline. Total hip BMD increased by 3.4% over baseline.1 During the on-treatment phase, BMD in placebo-treated patients declined.1 After 2 years of treatment discontinuation (month 48), BMD decreased for both placebo and denosumab groups.1 During the off-treatment period, the group previously treated with denosumab continued to have a statistically significant higher BMD at each time point (P < for lumbar spine BMD; P ≤ for total hip BMD).1 The effects of two years of denosumab treatment on BMD were largely reversed after two years of treatment discontinuation. BMD returned to baseline by the end of the off-treatment phase.1 Bone H, Bolognese M, Yuen C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation. 0% –1% –1% –2% –2% –3% –3% 1 6 12 24 30 36 42 48 1 6 12 24 30 36 42 48 Mes del estudio *Los valores fueron porcentajes medios de mínimos cuadrados e IC del 95%. La línea continua indicaba "con tratamiento"; la línea discontinua indicaba "sin tratamiento". †P < 0,002; ‡P ≤ 0,007 IC = intervalo de confianza Bone H, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation.

Phase 3 Pivotal Clinical Trial
Adverse Events Over 36 Months From NEJM Publication Pivotal Phase 3 Trial Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) n (%) Placebo (n = 3876) n (%) All adverse events 3605 (92.8) 3607 (93.1) Serious adverse events 1004 (25.8) 972 (25.1) Deaths 70 (1.8) 90 (2.3) Adverse events leading to study discontinuation 93 (2.4) 81 (2.1) Adverse events leading to discontinuing the study drug 192 (4.9) 202 (5.2) Background Adverse events were coded by physicians at the study sites using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) system The safety analysis included all patients who received at least one dose of the study drug Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: 93

Phase 3 Pivotal Clinical Trial
Adverse Events Table From NEJM Publication (continued) Pivotal Phase 3 Trial Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) n (%) Placebo (n = 3876) n (%) Adverse events Infection 2055 (52.9) 2108 (54.4) Malignancy 187 (4.8) 166 (4.3) Injection site reaction 33 (0.8) 26 (0.7) Clinical hypocalcemia 0 (0) 3 (0.1) Delayed fracture healing 2 (0.05) 4 (0.1) Femoral shaft fracture Humerus nonunion fracture 1 (0.03) Osteonecrosis of the jaw Adverse events occurring with  2% incidence and p  0.05 Eczema 118 (3.0) 65 (1.7) Fall* 175 (4.5) 219 (5.7) Flatulence 84 (2.2) 53 (1.4) Key Points Opportunistic infections were reported in four patients in the denosumab arm and three patients in the placebo arm Although clinical symptoms of hypocalcemia were observed in only three patients in the placebo arm, serum calcium levels decreased below 8.0 mg/dL in four patients in the denosumab arm and five patients in the placebo arm No cases of osteonecrosis of the jaw (defined as an area of exposed bone in the maxillofacial region that did not heal within 8 weeks after diagnosis) were seen in either study group No cases of neutralizing antibodies to denosumab were reported Background In order to adjust to multiple comparisons of many adverse events, the prespecified criteria used were adverse events reported for at least 2% of patients and for which p  0.05 The data shown above do not include all 58 MedDRA preferred terms of adverse events occurring at an incidence of at least 2% in either treatment arm Reference Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361: *Excludes falls occurring on the same day as a fracture. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: 94

Resumen Tratamiento con Denosumab a 5 años:
Continua bien tolerado con un perfil de EAs similar en los años 4 a 5 a lo observado en los 3 años del estudio FREEDOM controlado con placebo Mantiene la reducción en el remodelado óseo Incrementa significativamente la DMO año tras año Mantiene una baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 95

Paciente del sexo femenino, 63 años de edad, quien relata pérdida de estatura por fractura vertebral previa por fragilidad. Fue puesta en bisfosfonatos por 4 años y la DMO muestra estabilización en la masa ósea en el ultimo año con discreta disminución. Tiene discreto dolor espalda baja, no ha vuelto a fracturarse. Antecedentes de fracturas de cadera en su madre e historia personal de EFQ Mama. No otro antecedente relevante Fuma pero no bebe. Es sedentaria No toma medicamentos, ni suplementos

Consideraciones Fue puesta en bisfosfonatos por 4 años y la DMO muestra estabilización en la masa ósea en el ultimo año con discreta disminución de la misma. Tiene Osteoporosis complicada, por lo cual hay poca duda que requiere terapia agresiva para OP, por lo que necesitamos reducir su riesgo de fracturas. Su riesgo absoluto y relativo de refracturarse sin tratamiento es alto. La decisión de continuar con Bisfosfonatos puede ser una opción adecuada, pues no se ha fracturado.

Diseño del Estudio Fase 3: Estudio STAND
Mes del estudio Población en estudio 504 mujeres postmenopáusicas tratadas previamente alendronato70 mg QW o su equivalente ≥ 6 meses T-score ≤ –2.0 y ≥ –4.0 en columna lumbar o cadera total Variable primaria Cambio en DMO en cadera total al mes 12 Variables secundarias Cambio en DMO de columna lumbar al mes 12 Cambio en CTX-I al mes3 Visita día 1 1 3 6 9 12 A L N ≥ 6 Meses Escrutinio Un mes de: ALN 70 mg QW + 1g calcio + ≥400 IU vitamina D R A N D O M I Z C Ó FIN DEL ESTUDIO Denosumab SC 60 mg Q6M n = 253 Calcio y Vitamina D This phase 3 study in postmenopausal women ≥ 55 years old previously treated with alendronate evaluated the effects of transitioning to denosumab on changes in BMD, bone remodeling, and safety compared with continued branded alendronate therapy.1 Eligible patients were postmenopausal women with low BMD who were treated with alendronate 70 mg QW or an equivalent for at least 6 months immediately prior to screening. Their BMD measurements corresponded to a T-score ≤ –2.0 and ≥ –4.0 at the lumbar spine or proximal femur (“total hip”).1 Patients were excluded if they had any disease or condition known to affect bone metabolism, prior use of IV BP, or a vitamin D level < 20 ng/mL.1 Patients could be included in the cohort following vitamin D repletion and re-screening.2 Patients were randomized 1:1 to receive SC denosumab injections (60 mg every 6 months [Q6M]) or oral alendronate weekly (70 mg QW). All patients received supplemental calcium and vitamin D.1 Patients were stratified by length of prior alendronate therapy: 6 to < 12 months, 12–24 months, and > 24 months.1 The study was designed as a noninferiority study. Testing of the primary endpoint for superiority was permitted if noninferiority was demonstrated. A step-down multiple testing procedure was used to control the family-wise error rate.1 The primary endpoint was the percent change from baseline in total hip BMD at 12 months.1 Secondary endpoints included the following1: Change in lumbar spine BMD at month 12 Change in serum CTX-I at month 3 Other endpoints: Percent change from baseline in BMD at the femoral neck, and one-third radius at month 12 Safety endpoints Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 Kendler D, Benhamou CL, Brown JP, et al. Effects of denosumab vs alendronate on bone mineral density (BMD), bone turnover markers (BTM), and safety in women previously treated with alendronate. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster. Alendronato PO 70 mg QW n = 251 ALN = alendronato; QW = una vez por semana; SC = subcutáneo; Q6M = cada 6 meses; PO = oral; DMO =densidad mineral ósea; CTX-I = C-telopéptido tipo1 Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.

Características Basales y Distribución de los Pacientes Fase III: Estudio STAND
Alendronato 70 mg QW (n = 251) Denosumab 60 mg Q6M (n = 253) Total (N = 504) Promedio de edad(años) 68,2 (7,7) 66,9 (7,8) 67,6 (7,8) IMC medio (kg/m2) 24,7 (4,0) 24,2 (3,8) 24,4 (3,9) Tiempo medio desde la menopausia (años) 19,9 (9,9) 18,8 (9,2) 19,3 (9,6) Mediana de meses previos con BP 34,5 (15,5, 60,0) 36,0 (16,0, 60,0) Historia de fractura osteoporótica, n (%)* 34,5 (6-192) 36,0 (6-133) T-score en cadera total (media) –1,81 (0,74) –1,79 (0,82) –1,80 (0,78) T-score en columna lumbar (media) –2,62 (0,79) –2,64 (0,75) –2,63 (0,77) CTx-1 sérico (ng/mL) (mediana intercuartiles Q1-Q3) 0,207 (0,132, 0,320) 0,187 (0,127, 0,291) 0,204 (0,130, 0,309) P1NP sérico (µg/L) (mediana intercuartiles Q1-Q3) 22,52 (15,81, 31,16) 21,24 (16,04, 28,79) 22,11 (15,97, 29,82) Pacientes que finalizaron el estudio, n (%) 238 (94,8) 243 (96,0) 481 (95,4) Los datos demográficos y las características de los pacientes fueron similares ente los grupos de tratamiento. La mediana de duración del tratamiento previo con bisfosfonato fue de 36 meses. Los niveles séricos basales de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, en el límite inferior del rango de referencia premenopáusico, reflejaron el tratamiento previo con bisfosfonatos. El 95% de los sujetos finalizó el estudio y no hubo diferencias en el % de discontinuaciones ente grupos. 1. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. *Definida como fracturas osteoporóticas tanto vertebrales como no vertebrales, aunque en este estudio no se incluyó la evaluación de las fracturas vertebrales. n = subgrupo de sujetos; N = número total de sujetos aleatorizados. Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.

Cadera total (Variable primaria) Columna lumbar (Variable secundaria)
Efecto del Tratamiento en la DMO Sobre 12 Meses Fase 3: El Estudio STAND Alendronato 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) Cadera total (Variable primaria) Columna lumbar (Variable secundaria) 1.90% (95% IC: 1.61%, 2.18%) 2.4 4 3.03% (95% IC: 2.63%, 3.44%) † 2.0 † 3 1.6 † * Porcentaje de cambio desde la basal (Media de minimos cuadrados ± 95% IC) 1.2 2 0.8 1.85% (95% IC: 1.44%, 2.26%) BMD at the total hip increased by 1.90% (95% CI: 1.61%, 2.18%) from baseline at month 12 in patients transitioned to denosumab compared with a 1.05% (95% CI: 0.76%, 1.34%) increase from baseline in patients who continued on alendronate therapy.1 Denosumab was found to be not inferior to alendronate based on total hip BMD changes.1 Non-inferiority was based on a pre-specified lower threshold of the 95% CI being > –0.35%.1 The difference between denosumab and alendronate was 0.85% (95% CI: 0.44%, 1.25%).1 It was pre-specified that superiority of the total hip BMD at month 12 would be tested if denosumab demonstrated to be not inferior to alendronate.1 The increase in total hip BMD with denosumab was statistically superior to alendronate (P < ).1 Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 1.05% (95% IC: 0.76%, 1.34%) 1 0.4 0.0 6 12 6 12 Mes de estudio Mes de estudio n = Número de pacientes que tuvieron una basal≥ 1 evaluación postbasal *P < 0.05; †P < 0.01. IC= Intervalo de confianza Adaptado de: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

Efecto de la Duración del Tratamiento Previo con Alendronato en los Cambios Sobre la DMO de la Cadera Total Fase III: Estudio STAND * † % de cambio en la DMO de la cadera total (media de mínimos cuadrados ± 95% CI) 1 2 3 4 6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M Greater increases in total hip BMD occurred with denosumab in patients who were on prior alendronate therapy for a shorter period of time (6 to < 12 months as compared to > 24 months).1 This pattern was not uniform for all other skeletal sites studied (lumbar spine, femoral neck, and 1/3 radius).1 1. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. *p < 0.05 †p < 0.01 Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. 103

Efecto del Tratamiento sobre los Marcadores Bioquímicos de Remodelado Óseo Durante 12 Meses Fase III: Estudio STAND Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M CTx-1 P1NP 0,34 34 0,32 32 0,30 30 0,28 28 0,26 26 0,24 0,22 24 CTx-1 sérico (ng/mL) 0,20 P1NP sérico (µg/mL) 22 0,18 20 * 0,16 * 18 0,14 * 16 0,12 * 14 0,10 * Denosumab redujo significativamente los niveles de CTx-1 (P < 0,0001) en todos las determinaciones programadas, en comparación con alendronato. Las disminuciones fueron rápidas y constantes hasta el mes 3, aunque se atenuaron al final del intervalo de dosificación, en el mes 6. Tras la segunda dosis de denosumab se observó un patrón similar. En el tratamiento continuo con alendronato, los niveles de CTx-1 sérico medios se mantuvieron cerca del nivel basal durante todo el estudio, en coherencia con el patrón previsto para el tratamiento continuo con alendronato. Las reducciones de P1NP fueron significativamente mayores con denosumab que con alendronato a partir del mes 1, con una reducción estable máxima hacia el mes 3 y una atenuación de la reducción al final del intervalo de dosificación. 1. Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. * 12 * 0,08 * * * 0,06 10 0,04 8 BL 1 3 6 9 12 BL 1 3 6 9 12 Mes del estudio Mes del estudio *P < 0,0001. La línea discontinua representa el límite inferior del intervalo de referencia premenopáusico. Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil. En el análisis no se imputaron los valores perdidos. Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.

Ranelato de Estroncio: único tratamiento con efecto dual sobre el remodelado óseo
PROTOS® Pre-osteoblastos Osteoblastos CaSR Formación ósea Pre-osteoclastos Osteoclastos CaSR Resorción ósea RANKL RANK Osteoprotegerina Actividad Vida media Replicación Diferenciación CaSR: Calcium Sensing Receptor RANK: Receptor activator of nuclear Kappa B RANKL:Receptor activator of nuclear Kappa B ligand From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69: From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356

Ranelato de Estroncio en el hueso
Promueve la replicación de Osteoblastos Y la síntesis de colágenoa Inhibe la función de Osteoclastos Promueve apoptosis de Osteoclastos P.J. Marie

Ranelato de Estroncio (programa fase III)
tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas SOTI Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention n = 1649 Estudio de Fx Vertebral Prof P.J. MEUNIER FIRST Fracture International Run-in for Strontium Ranelate Trials n = 9196 Normalizacion del estatus de calcio y vitamina D TROPOS TReatment Of Peripheral OSteoporosis n = 5091 Estudio de Fxs No vertebrales Prof J.Y. Reginster

SOTI/TROPOS: Diseño del Estudio
Multicéntrico, internacional, aleatorizado Doble ciego Protos/Placebo + Ca/VitD Abierto Protos+ Ca/VitD 1 3 2 4 Análisis Análisis 5 SOTI (Fractura Vertebral) N = 1649 Análisis principal 6 7 8 9 10 Análisis 1 3 2 4 5 TROPOS (Fracturas periféricas) N = 5091 Doble ciego Protos/Placebo + Ca/VitD Seguimiento Publicado Publicado 2008 23 108 23

Relación entre los Cambios en DMO y la Disminución del Riesgo de Fractura en pacientes tratadas con Ranelato de Estroncio DMO Columna DMO Cuello Femoral Cambio (%) Cambio (%) 16 - 4 4 8 * * SOTI 12 TROPOS * * * * * 8 * * * % * 4 * + 8.2% - 4 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Months Ranelato de Estroncio (Protos®) 2 g/día Placebo * P<0.001, hierarchical step-down procedure Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004;350: Reginster J.Y et al. data on file. 109

SOTI: Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura vertebral clínica
*P = 0.003 **P < 0.001 0-1 años 0-3 años 6.4% 17.4% 3.1% 11.3% 5 10 15 20  RR: - 38%  RR: - 52% Pacientes (%) * ** A 1 año: RR = IC 95% (0.29, 0.80) A 3 años: RR = IC 95% (0.47, 0.83) A 1 año A 3 años N = 1442 Placebo Ranelato de Estroncio 2 g/dìa SOTI 110

TROPOS: Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fracturas periféricas
A 3 años Pacientes (%) N = 4932 5 10 15  RR: - 16% * Placebo Ranelato de Estroncio 2 g/día Meses 6 12 18 24 30 36 42 RR = 0.84 IC 95% ( ) * P=0.04 111

Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura de cadera
Pacientes (%) A 3 años N = 1977 2 4 6 8 10  RR: - 36% Placebo * Ranelato de Estroncio 2 g/día Meses 6 12 18 24 30 36 42 Pacientes con Osteoporosis de 74 años y mayores RR = IC 95% (0.412, 0.997) *P<0.05 112

En pacientes jóvenes (50-65 años), Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura vertebral a 3 años 0-3 años RR: -47% 35 n=353 30 Placebo Ranelato de Estroncio 2 g/d 25 20 * Pacientes (%) * p=0.006 15 0-1 años RR: -49% 10 5 M12 M36 M12: RR = IC 95% (0.21,1.25) M36: RR = IC 95% (0.33,0.85) Cox model: likelihood ratio test Roux C. et al., Ann Rheum Dis 2007; 66:699, EULAR, Barcelona, 2007

Cambios relativos en DMO a 8 Años
Cambio relativo (%) DMO Vertebral * * * * * * * * años Cambio relativo (%) años * DMO Cuello Femoral Reginster JY, et al; Osteoporos Int (2008) 19 (Suppl 1): S131 * P <0.001 114

Tratamientos de Osteoporosis Mecanismos de acción
SERM´s Agonista/ antagonista del Estrógeno Raloxifeno Basedoxifeno Activan receptores estrogénicos el tejido óseo Inhibidor del RANK-Ligando Denosumab Se une con afinidad y especificidad al RANK-L Bifosfonatos Alendronato, Ibandronato, Risedronato, Ac Zoledronico Se une al hueso e inhibe la resorción ósea Calcitonina Inhibe la función Osteoclastica Climaterio (Hipo estrogenismo relacionado con la menopausia) Aumento del RANK-L RANK-L se une al RANK en los pre osteoclastos y en los osteoclastos diferenciados Activación de los Osteoclastos Y su unión a la superficie ósea Osteoclastos Resorción de hueso Estrogenos (Terapia Hormonal) Estradiol / Estrogenos Conjugados Activan directamente receptores estrogénicos el tejido óseo Terparatide Fracc 1-34 de la H. Paratiroidea Humana Se une al receptor de superficie para estimular osteoblastos Osteoblastos Formación de hueso Eghbali-Fatourechi G y Cols. J Clin Invest. 2003;111: Boyle WJ y Cols. Nature. 2003;423:

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