PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN

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1 PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN
LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN Bolilla 6 METABOLISMO DE LÍPIDOS I Cuerpos cetónicos.  Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción. 

2 CUERPOS CETONICOS ¿Dónde se sintetizan? En mitocondrias de hígado
¿A partir de qué precursor? A partir de Acetil-CoA ¿Qué tipo de moléculas son? ACETONA ACETOACETATO b a D-3-HIDROXIBUTIRATO

3 CETOGÉNESIS ¿Qué es la Cetogénesis?
Es el proceso de síntesis de los Cuerpos Cetónicos Es una vía alternativa catabólica para degradar los restos acetilos (Acetil-CoA) provenientes de la degradación de los ácidos grasos (Mitocondrias) (Hígado)

4 CETOGENESIS ¿Cuándo ocurre?
De manera permanente en concentraciones bajas Cuando hay Acetil-CoA disponible proveniente de la degradación de los Ac. Grasos Para que Acetil-CoA sea oxidado en el Ciclo de Krebs es necesaria la presencia de Oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs) Si la cantidad de Oxalacetato es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas en la síntesis de los Cuerpos Cetónicos: Acetona, Acetoacetato y 3-Hidroxi-butirato

5 CETOGENESIS ¿Puede haber una sobre-producción
(altas concentraciones de Cuerpos Cetónicos)? En situaciones metabólicas especiales -ayuno prolongado -diabetes mal controlada -dieta muy rica en grasas Debido a una excesiva producción de Acetil-CoA e insuficiente Oxalacetato en el Ciclo de Krebs ¿Qué destino tienen los Cuerpos Cetónicos? Son transportados por sangre a tejidos extrahepáticos : cerebro, corazón, músculo Allí son utilizados como fuente de energía: se degradan en mitocondrias dando Acetil-CoA que se oxida por Ciclo de Krebs

6 UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS
D-3-Hidroxibutirato como combustible Ocurre en tejidos extrahepáticos (cerebro, músculo, corazón) El hígado es el principal productor de C. Cetónicos pero es incapaz de usarlos Ausente en hígado Ciclo de Krebs

7 Formación y exportación de
Cuerpos Cetónicos desde el Hígado ¿cuándo ocurre? Diabetes no tratada Dieta estricta Ayuno Gluconeogénesis Ciclo de krebs Cetogénesis Acetoacetato y de D-3-Hidroxibutirato en sangre pH sanguíneo provoca ACIDOSIS ó CETOSIS

8 Cuerpos Cetónicos en el Ayuno
LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)

9 Los Cuerpos Cetónicos como fuente de energía para el cerebro
Relación con el estado nutricional LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)

10 PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN
LIC. Y PROF. CS BIOL – LIC. BIOTECNOLOGÍA QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN Bolilla 7 METABOLISMO DE LÍPIDOS II Metabolismo de lípidos II. Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción. 

11 DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS Esquema general de la b-oxidación de Ac
DEGRADACIÓN DE ACIDOS GRASOS Esquema general de la b-oxidación de Ac. Palmítico Repasemos…… 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH 8 ACETIL-CoA

12 1º Vuelta de b-oxidación de ácido palmítico (16C)
Repasemos……

13 Degradación de Acidos Grasos
Repasemos…… Degradación de Acidos Grasos Interrelación con el Ciclo de Krebs y Cadena Respiratoria 1)- b-Oxidación del AG y formación de Acetil-CoA 2)-Los restos acetilos se oxidan en el Ciclo de Krebs 3)- Los NADH y FADH2 se oxidan en la Cadena Respiratoria generando ATP

14 Repasemos…… SÍNTESIS DEGRADACIÓN Activa
Tras comidas, situación post-prandial Ayuno y ejercicio prolongado Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado Zona Citosol Mitocondria Producto de 2C Acetil-CoA Transportador de Ácido Graso activo Unido a ACP Unido a CoA Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa Probablemente no asociadas Oxidante NADPH NAD+ y FAD Control alostérico El citrato activa la acetil- CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe. Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa I Control hormonal La insulina activa la acetil- CoA carboxilasa, la adrenalina y el glucagón la inhiben. La adrenalina y el glucagón activan la lipasa, la insulina la inhibe Producto Palmitato. Acetil CoA

15 Cuando la ingesta supera las necesidades celulares
La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito (TAG)

16 Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) Características generales
La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) de hasta 16 átomos de C tiene lugar en el CITOSOL Es muy activa en hígado, gl. mamaria en lactancia, tejido adiposo Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH (de Vía de las Pentosas) Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1 Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa

17 Los intermediarios que se forman están unidos a una proteína portadora de acilos (PTA)
Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos. La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol Se realiza por adición sucesiva de fragmentos de 2 C La elongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondrias

18 Transferencia de grupos acetilo de mitocondria a citosol
Citrato sintasa Citrato liasa

19 SÍNTESIS DE NOVO DE ÁCIDOS GRASOS
Precursores Acetil-CoA y Malonil-CoA Etapas I) Formación de Malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC) II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS)

20 Etapa I) Formación de Malonil-CoA
Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2. Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. 20

21 REACCION Y REGULACIÓN DE ACETIL-CoA CARBOXILASA
+ H+ ATP ADP + Pi HCO3- + Acetil-CoA carboxilasa Acetil-CoA Biotina Malonil-CoA Citrato Forma filamentosa Monómero Acetil-CoA carboxilasa Inactiva Ac.G. de cadena larga Activa P

22 COMIENZO Y PROCEDENCIA DE LOS CARBONOS DEL ACIDO GRASO
16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Acetil-CoA Malonil-CoA Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA

23 Procedencia de Acetil CoA , Enzimas y Poder reductor
MALONIL-CoA ATP ACIL-CoA CITRATO CITRATO LIASA Acetil-CoA CARBOXILASA ACIDO GRASO SINTASA NADPH CITRATO ACETIL-CoA Oxalacetato + ATP ADP + Pi Síntesis de malonil-CoA Complejo multienzimático Vía de las Pentosas Enzima málica

24 Etapa II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la
Ácido graso sintasa (AGS) Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C La AGS esta formada por 2 subunidades, multifuncionales, cada una con 3 dominios (I, II, III) El complejo incluye 7 enzimas

25 Esquema Complejo Ácido Graso Sintasa
Deshidratasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Tioesterasa Cetoacil sintasa Cetoacil reductasa ACP Subunidad I  4´Fosfo panteteína  Cisteína   SH SH SH SH   4´Fosfo panteteína Cisteína   Subunidad II Cetoacil sintasa ACP Acetil Transacilasa Tioesterasa Malonil Transacilasa Deshidratasa Cetoacil reductasa Enoil reductasa

26 II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)
Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C. La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: - Acetil transferasa (AT) - Malonil transferasa (MT) - Enzima condensante (KS) con un resto de cisteína (Cys-SH). Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: - Cetoacil reductasa (KR) - Hidroxiacil deshidratasa (HD) - Enoil reductasa (ER) Posee la porción transportadora de acilos ACP. Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee 1enzima: - Tioesterasa o Deacilasa. Una subunidad de AGS 26

27 Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa
1°) Adición del grupo acetilo Formación de ACETIL-EnzimaCondensante(EC) 1°) Adición del grupo acetilo CoA-SH HS-EC S-EC Acetil transferasa Acetil-CoA Acetil-EC Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa

28 2°) Transferencia de Malonilo Formación de Malonil-ACP
transferasa ACP ACP Malonil-ACP

29 CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE EC CON MALONILO DE ACP
Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO Enzima condensante (EC) O O ‖ ‖ CH3 -C- CH2 –C-S-ACP + HS-EC Acetoacetil-S-ACP O ‖ - OOC-H2C-C- S-ACP Malonil-ACP O ‖ H3C-C- S-EC + Acetil-EC EC CO2 El carboxilo del malonilo se separa como CO2. El acetilo se separa de la enzima condensante y se une al carbono metileno del malonil-ACP.

30 PRIMERA REDUCCION Acetoacetil-ACP + NADPH + H+ b-Cetoacil-reductasa
D-3-OH-butiril-ACP + NADP+ CH3 -C- CH2 –C-SACP O O ll b-Cetoacil-reductasa CH3 -C- CH2 –C-SACP OH O l ll

31 ETAPA DE DESHIDRATACION
D-3-OH-butiril-ACP D2 -butenoil-ACP + H2O 3-OH-acil deshidratasa CH3 -C- CH2 –C-SACP OH O l ll CH3 –CH=CH –C-SACP O ll H2O

32 SEGUNDA REDUCCION D2 butenoil-ACP + NADPH + H+ Enoil-ACPreductasa
Butiril-ACP + NADP+ CH3 –CH=CH –C-SACP O ll Enoil-ACPreductasa CH3 –CH2 – CH2 - C – SACP O ll

33 b-cetoacil-ACP reductasa 3-OH-acil-ACP deshidratasa
1º CICLO PROTEÍNA TRANSPORTADORA DE ACILOS (PTA ó ACP) Ez. condensante Acetocetoacil-ACP Acetil-EC + Malonil-ACP HS-EC + CO2 Condensación NADPH NADP+ D-3-OH-butiril-ACP Acetocetoacil-ACP b-cetoacil-ACP reductasa 1° Reducción D-3-OH-butiril-ACP D2 butenoil-ACP 3-OH-acil-ACP deshidratasa Deshidratación NADPH NADP+ D2 butenoil-ACP Butiril-ACP Enoil-ACP reductasa 2° Reducción

34 Butiril-EC + Malonil-ACP
ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO Butiril-EC + Malonil-ACP b-cetoacil-ACP 6 C 2º CICLO 34

35 Balance de la Biosíntesis
Biosíntesis de malonil-CoA Reacción de: Acetil-CoA carboxilasa La síntesis de AG es costosa en ATP y poder reductor (NADPH + H+) 8 Acetil-CoA ATP NADPH H+ Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi NADP H2O

36 DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS
REGULACION DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS Citrato Insulina Citrato liasa + + Ac. Grasos de cadena larga - Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Glucagón, Adrenalina - Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I (Degradación de Agrasos) - Palmitoil-CoA

37 Tras comidas, situación post-prandial Ayuno y ejercicio prolongado
SÍNTESIS Ac. Grasos DEGRADACIÓN Ac. Grasos Activa Tras comidas, situación post-prandial Ayuno y ejercicio prolongado Principales tejidos implicados Hígado y tejido adiposo Músculo e hígado Zona Citosol Mitocondria Donante/ producto de 2C Acetil-CoA Transportador del Ácido Graso activo Unido a ACP Unido a CoA Enzimas Complejo multienzimático Ácido Graso Sintasa Probablemente no asociadas Oxidante / reductor NADPH NAD+ y FAD Control alostérico El citrato activa la acetil- CoA carboxilasa, el palmitoil-CoA la inhibe. Malonil-CoA inhibe la carnitina-acil-transferasa I Control hormonal La insulina activa la acetil- CoA carboxilasa, la adrenalina y el glucagón la inhiben. La adrenalina y el glucagón activan la lipasa, la insulina la inhibe Producto Palmitato. Acetil CoA

38 RELACION DEGRADACION-BIOSINTESIS DE AG
b-Oxidación Biosíntesis ACP NADPH + H+ FAD Deshidroge-nación Reducción ACP Hidratación Deshidratación ACP Configuración L Configuración D NADPH + H+ Deshidroge-nación Reducción NAD+ ACP Rotura tiolítica Condensación ACP Acetil-CoA Malonil-CoA Acetil-CoA CoA ó ACP

39 Relación entre el Metabolismo de los H. de C
Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos Acidos grasos Carbohidratos GLICOLISIS SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Piruvato Acil-CoA CITOSOL Piruvato Acil-CoA Acil-Carnitina b-oxidación Cuerpos cetónicos Acetil-CoA Acetil-CoA Cetogénesis Citrato Citrato MITOCONDRIA Oxalacetato

40 Bibliografia 1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).