INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL.

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1 INESTABILIDAD DE MICROSATELITES EN EL CARCINOMA COLORRECTAL.
A. Payá HGU ALICANTE

2 Vías Oncogénicas Mutadora Supresora 15% 85%
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1 Inestabilidad microsatélites (diploides) Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico (CCHNP ó Sdre.de Lynch) Supresora 85% APC, K-ras, p53 Inestabilidad cromosómica (aneuploides) Poliposis Colónica Familiar

3 VIA MUTADORA Terminología
- Alteracion del Sistema de Reparación de Errores de Replicación (RER) del ADN RER+ - Inestabilidad de Microsatélites IMS+ - Fenotipo Mutador

4 INACTIVACION GENES REPARADORES
MLH1, MSH2, MSH6 AUSENCIA DE PROTEINA ACUMULACION DE ERRORES INESTABILIDAD MICROSATELITES

5 Utilidad de identificación de Fenotipo Mutador
Identificación de CCHNP (Sdre. de Lynch) Pronóstico Valor predictivo respuesta a tto? IMS+ Mejor respuesta a QT (5-FU)

6 Metodos de Detección Fenotipo Mutador
ANALISIS DE MICROSATÉLITES INMUNOHISTOQUÍMICA MLH1 MSH2 MSH6

7 Microsatélites Secuencias repetitivas cortas presentes en regiones codificantes y no codificantes (A)n, (CA)n, (CAG)n, (CAGT)n ...

8 Inestabilidad Microsatélites
Mutaciones en microsatélites Debidos a apareamiento incorrecto por deslizamiento Mononucleótidos Deleciones Di-, tri-, tetras- Deleciones o Inserciones

9 Mecanismo de correción errores por apareamiento incorrecto
Complejo primario MSH2/MSH6 90% MSH2/MSH3 Complejo secundario MLH1/PMS2 MLH1/MLH3

10 Análisis de microsatélites
Microsatélites consenso BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, D17S250 BAT26 detecta 98% IMS Cuasi-monomórfico (0.8% polimorfismos) Puede utilizarse sólo, sin necesidad de comparar con ADN no tumoral

11 BAT26

12 Inmunohistoquímica Proteína no expresada = gen inactivado
MLH1, MSH2, MSH6 (optativo) Tinción nuclear Controles internos positivos (linfocitos, estroma, base criptas) Alta sensibilidad (80-100%) y especificidad ( %) Opción válida para detección de fenotipo mutador

13 MLH1 MSH2

14 Inmunohistoquímica II
La ausencia de MLH1 no implica mutación germinal (85% esporádicos) La ausencia de MSH2 siempre se asocia con mutación germinal La ausencia de MSH2 se asocia (86%) a ausencia de MSH6

15 Carcinoma de Colon Hereditario no Polipósico (Sdre. de Lynch)
Sdre. de cáncer hereditario Mutaciones germinales MLH1(3p22-23), MSH2 (2p16), MSH6 (2p16), PMS1, PMS2 Herencia autosómica dominante alta penetrancia (85%) Tumores IMS 2% CCR. Tumor hereditario más frecuente Dx.clínico: Criterios de Amsterdam

16 Criterios de Amsterdam
3 familiares de 1º grado con CCR o tumores asociados a CCHNP (endometrio, intestino delgado, estómago, ureter/pelvis renal) 2 o + generaciones sucesivas Un afectado <50 años

17 Criterios de Amsterdam Frecuencia mutaciones
98% IMS+ Mutaciones Germinales 70% MLH % MSH % MSH %

18 Criterios de Bethesda pacientes con criterios de Amsterdam
individuos con 2 tumores de la esfera CCHNP individuos con CCR y un familiar de 1º grado con CCR o tumor de la esfera CCHNP (<45 años) o adenoma colorrectal < 40 años individuos con CCR o cáncer de endometrio <45 años. individuos con CCR en hemicolon derecho con patrón indiferenciado <45 años. individuos con CCR tipo células “en anillo de sello” <45 años. individuos con adenoma colorrectal diagnosticado <40 años

19 Criterios de Bethesda Frecuencia de mutaciones
30% IMS + 15% Mutaciones Germinales

20 CCR Criterios de Bethesda/Amsterdam IMS+ IMS- NO expresión MLH1/MSH2
Análisis genético MLH1/MSH2 No análisis genético Negativo Positivo Screening a familiares y caso índice Análisis genético a familiares

21 CARACTERISTICAS PATOLOGICAS
Esporádicos y familiares indistinguibles Colon dcho Tipo medular, mucinoso Linfocitosis intraepitelial Crecimiento expansivo Infiltrado inflamatorio tipo Crohn

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24 MLH1

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27 MSH2

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30 IMS 1.106 CCR 5.8% IMS+ 1.260 CCR 5.8% no expresión INMUNOHISTOQUÍMICA
96% no expresión MLH1/MSH2 1.260 CCR 5.8% no expresión 58 MLH1 (78%) 16 MSH2 (22%)