REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Bioqca. Esp. Sandra Grenón Especialización Bioquímica Clínica Área Endocrinología Inmunoquímica Clínica 2014.

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1 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Bioqca. Esp. Sandra Grenón Especialización Bioquímica Clínica Área Endocrinología Inmunoquímica Clínica 2014

2 Hipersensibilidad de Tipo III

3 Inmunocomplejos Donde se forman los inmunocomplejos En circulación “in situ”: Epitopes endógenos (autoantigenos) Epitopes exógenos fijado a los tejidos Que destino tiene los IC en el organismo ? Insolubles (eliminados) Solubles (potencialmente dañinos)

4 Factores que condicionan la formación de IC solubles Antigenemia persistente Baja proporción de Ac (IgG) Deficiencia de factores C * Ag propios *Enfermedades AI *Ag Tumorales * Ag no propios *Inf. persistentes * Ag inhalados * Drogas

5 ¿ Dónde se depositan los IC circulantes? Circulación turbulenta Presión sanguínea alta glomérulo renal membranas sinoviales bifurcación arteriolas cuerpo ciliar plexos coroideos Filtración de líquidos Manifestaciones locales Manifestaciones generalizadas

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10 Autoinmunidad de tipo II y III. A) Autoinmunidad de tipo II mediada por autoanticuerpos (frente a la membrana basal de glomérulos). B) De tipo III mediada por inmunocomplejos.

11 Capítulo 19 – Figura 3 Reacción de Arthus., originada por la deposición subcutánea de inmunocomplejos.

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13 Antígenos asociados con enfermedades de complejos inmunes AntígenosEnfermedadPrincipales efectos EXOGENOS Infecciosos, Bacterianos: Estreptococos, Treponema pallidium Glomerulonefritis, endocarditis Glomerulonefritis Nefritis Virus: Hepatitis B Citomegalovirus Poliarteritis nodosa Glomerulonefritis Vasculitis sistémica Drogas o sustancias químicas: suero extraño heroína. Enfermedad del suero Glomerulonefritis  Artritis  Vasculitis  Nefritis ENDOGENOS Antígenos nucleares Inmunoglobulinas Lupus eritematoso sistémico  Nefritis  Lesiones en la piel  Artritis Antígenos TumoralesArtritis reumatoidea Glomerulonefritis

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15 Hipersensibilidad de Tipo IV

16 Reacciones de hipersensibilidad Tipo IV

17 Hipersensibilidad Tipo IV con participación de Th2

18 Rol del eosinofilo Las citoquinas producidas en la fase temprana de la reacción alérgica tales como: IL3, IL4, IL5,desempeñan un papel importante en el desarrollo del eosinófilo. La IL5 es la principal responsable de la liberación del mismo. La extravasación de los eosinofilos transcurre a través de una serie de etapas. El rolling de los eosinófilos circulantes es mediado por la interaccion de la p- selectina con su ligando PSGL-1. La exposición a diversos quimioatractantes incrementa la afinidad de la integrina VLA4 por VCAM1 expresada en la cara luminal del endotelio lo que permite la adherencia estable del eosinofilo al mismo. Numerosos factores no específicos pueden ejercer un efecto quimioatractante sobre los eosinófilos, como por ejemplo LB4, PAF, MCP3, MCP4 e IL16. En cambio, las quimiocinas eotaxina 1, 2, 3, son específicas actuando con su receptor CCR3. Una vez que el eosinófilo accede al tejido inflamado puede permanecer allí por períodos prolongados según la citoquinas presentes en el microambiente que inhiben la apoptosis del mismo (IL3, IL5 y GM-CSF). Secretan un amplio espectro de proteínas granulares altamente toxicas, que al liberarse actúan sobre células presentes en su entorno induciendo la formación de poros que alternan la permeabilidad de la membrana celular. Lliberan histamina que incrementa la reactividad del musculo liso bronquial, y desencadena la degranulacion de mastocitos y basófilos.

19 Rol del eosinofilo A pesar de que la reacción de fase tardía es menos marcada clínicamente que la inmediata, se asocia con una segunda fase de contracción del musculo liso bronquial, edema sostenido y el desarrollo de características del asma alérgico. La reacción de fase tardía es causa importante de enfermedades con más repercusiones a largo plazo por ejemplo el asma crónica. Ello se debe a que la reacción tardía induce el reclutamiento de linfocitos Th2 y eosinófilos al punto de respuesta de mastocitos inducida por el alérgeno. Esta respuesta tardía puede convertirse fácilmente en una respuesta inflamatoria crónica si el antígeno persiste y estimula las células Th2. La activación diseminada de los mastocitos provoca diversos efectos que pueden ser fatales: importante aumento de permeabilidad vascular que conduce una pérdida catastrófica de presión arterial, constricción de las vías aéreas e hinchazón de la epiglotis, que puede producir asfixia. Esto se conoce como shock anafiláctico.

20 Ejemplo: Asma crónica

21 Hipersensibilidad Tipo IV con participación de Th1

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25 Capítulo 19 – Figura 4 Hipersensibilidad Tipo IV con participación de Th1

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29 Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8 + Los linfocitos T CD8+ sensibilizados causan lisis directa de células diana que expresan antígenos extraños asociados a moléculas de MHC de clase I. Dentro de los Ag más comunes que desencadenan esta HPS encontramos: Níquel. Cromo. Aceleradores de la vulcanización. Además Pentadecacatechol (hiedra venenosa). Componentes de tinturas y cosméticos, alhajas, calzados. Venenos. No hay producción de Ac, dado que intervienen únicamente los LiT. Fase de sensibilización : se inicia cuando el hapteno o el antígeno ingresan en la piel, que por su propiedad lipofílica atraviesa la epidermis y las membranas plasmáticas, conjugándose con las proteínas del interior celular. Estas proteínas se asocian a HMC I, y quedan expuestas en la superficie celular. Las CPA, encargadas de procesar y transportar el Ag, migran hasta las zonas paracorticales de los ganglios linfáticos regionales. Cuando llegan, presentan los conjugados hapteno-proteína procesadosa los linfocitos T CD8+ maduros vírgenes.

30 Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8 + La diferenciación hacia LTC implica la adquisición de la maquinaria celular que les permite destruir las células diana, como ser el desarrollo de gránulos citoplasmáticos que contienen perforinas y granzimas. Además, adquieren la capacidad de secretar citoquinas, tales como INF Ɣ, TNF que activan fagocitos e inducen inflamación. La fase de sensibilización dura aproximadamente 10 días. Ante un segundo contacto con el Ag, los LiT sensibilizados efectores son rápidamente reclutados en la piel en el sitio de contacto, donde reconocen al Ag gracias a la interacción CLA (Ag asociado con los linfocitos cutáneos)- selectinas, permitiendo su extravasación posterior y la liberación de citoquinas que actúan sobre la pared vascular. Esto provoca el reclutamiento de fagocitos y plasma al sitio de ingreso causando una reacción inflamatoria visible. Este proceso tiene una evolución temporal máxima dentro de las 48-72 hs.

31 Hipersensibilidad Tipo VI con participación de Th CD8 + El proceso de destrucción comienza por el reconocimiento antigénico. El LTC se une a la célula diana a través del TCR y moléculas accesorias, como CD8 y la integrina LFA-1. El reconocimiento induce el agrupamiento de los TCR y desencadena señales bioquímicas que activan al LTC. Los Lith inducen la activación del macrófago, y generan en consecuencia una reacción inflamatoria local. Los LiTCTX pueden destruir las células de la piel, por medio de citotoxicidad celular. Los mecanismos principales por los que los LTC lisan las células diana son el sistema perforina/granzima y la apoptosis dependiente de Fas ligando-Fas

32 Ejemplos de Expresiones clínicas Dermatitis por contacto Componentes de tinturas Cosméticos Alhajas calzados Venenos vegetales

33 Los mediadores inflamatorios actúan sobre los mastocitos, induciendo su degranulación, y la liberación de histamina, causa principal del prurito. Los queratinocitos contribuyen al desarrollo de la reacción inflamatoria, con la producción de una amplia variedad de citocinas proinflamatorias.

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36 Bibliografía consultada Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim L & Geffner J. 6ª Ed. Panamericana, 2011 Curso: “Actualización sobre la fisiología de la respuesta inmune”. Hospital “Dr Gutierrez”. Dr. Norberto W. Zwirner. Laboratorio de Inmunopatología, IBYME-CONICET Inmunología. 7ª Edición. Jonathan Brostoff, David Male, Roth e Ivan Roitt. Editorial Elsevier-Moby. 2.007 Inmunología de Kuby. 6ª Edición. Thomas Kindt, Richard Goldsby, Barbara Osborne. Editorial Mc Graw Hill. 2.007. Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. 4ª Edición. J.R. Regueiro González, C. López Larrea, S. González Rodríguez, E. Martínez Naves. Editorial Médica Panamericana. 2.006 www.inmunologiaenlinea.es www.youtube.com Inmunología Humana (audivisualesuva), Universidad de Valladolid: 44 videos (7-10 minutos c/u). www.youtube.com