FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: AINE, OPIACEOS Y ADYUVANTES.

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1 FARMACOLOGÍA DEL DOLOR: AINE, OPIACEOS Y ADYUVANTES

2 *IASP. Pain 1979;6:249-252. Definción de la IASP:* Dolor es “una experiencia sensorial o emocional desagradable asociada a una lesión tisular, real o potencial, o descrita en función de tal lesión”. Definición de Dolor

3 Tejidos ClasificaciónLesionados DescripciónTratamiento Nociceptivo SomáticoTodos los tejidos ContinuoOpioides del organismo Palpitante Punzante Nociceptivo VisceralOrganos ProfundoOpioides Sordo Continuo NeuropáticoSistema Nervioso QuemanteAnalgesia Hormigueo adyuvante Lancinante Patofisiología del Dolor

4 Bases del Tratamiento del Dolor PREGUNTAR sobre la regularidad del dolor. MEDIR el dolor de forma sistemática. CREER lo que los pacientes y su familia comunican sobre el dolor. ELEGIR las opciones de tratamiento del dolor más apropiadas para cada paciente, familia y lugar. DESARROLLAR las intervenciones a tiempo, y de forma lógica y coordinada. PERMITIR a los pacientes y sus familias el mayor control posible de la evolución del dolor.

5 Elección del fármaco: Escalera de los tres Escalones Analgésicos Opioide + Adyuvante + No-opioide Opioide sin No-opioide + Adyuvante No-opioide + Adyuvante Dolor persistente o que aumenta Morfina Fentanilo Oxicodona Hidromorfona Codeína Dihidrocodeína Hidrocodona Oxicodona AINEs Paracetamol 1 2 3 Moderado/Severo Leve/Moderado Leve No-opioide + Adyuvante

6 Analgésicos: Escalón 1 Paracetamol –Posee techo de dosis –No pueden darse más de 4 g/d (toxicidad hepática) Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE’s) –Poseen techo de dosis –Toxicidades Irritación GI - hemorragia Insuficiencia Renal - esp. en el anciano

7 Analgésicos: Escalón 2 Opioides –Codeína –Hidrocodona –Oxicodone –Otros Muchas veces asociados a paracetamol o AINE’s Si se combinan poseen techo de dosis

8 Analgésicos: Escalón 3 “Opioides Potentes” Morfina Fentanilo Oxicodona Hidromorfona (Metadona)

9 AINE CLASIFICACIÓN SalicilatosAAS, Salsalato Drvados. anilinaParacetamol o acetaminofen PirazolonasDipirona o metamizol Indólicos e isosterosIndometacina, Tolmetin, Sulindac, Bencidamina Drvdos del ácido aril propiónico Fenoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno Ketoprofeno, Dexketoprofeno Drvdos. arilacéticosAclofenaco, Diclofenaco, Ketorolaco Drvdos del ácido antranílico Ácido mefenámico, Ácido flufenámico Ácido niflúmico otrosPiroxicam, tenoxicam

10 INHIBICIÓN BIOSÍNTSESIS DE PG POR AINE Inhibición de la ciclooxigenasa (COX) –COX1: vasos sanguíneos, estómago y riñon (¿constitutiva?) –COX2: en el lugar de la inflamación (¿sólo?)  la aspirina inhibe irreversiblemente las COX  los demás son ácidos orgánicos que producen una inhibición reversible de las COX  Inhibidores selectivos de la COX2:  nimesulide < celecoxib < rocecoxib

11 Características AINE ICOX 1 y 2potenciaT 1/2 Acetaminofen13 Aspirina12 Diclofenaco2 Ibuprofeno41-2 Indometacina404 Ketoprofen202 Ketorolac1007 Naproxen414

12 Características AINE I-COX2Ratio Cox2/Cox1 T 1/2 Celecoxib7.611 Nimesulide7.31.8-5.25 Rofecoxib3517

13 AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO GASTROINTESTINALESINCIDENCIA Úlcera5-25 % en trato crónico Hemorragia650 * 10 6 habit/año 2.3 % letalidad Mayor riesgo: Piroxicam; AAS, indometacina Menor riesgo: Paracetamol, dipirona, ibuprofeno

14 RR de HDA con AINE (L.A. García Rodriguez, Lancet 1994) AINECasos (n=862) Controles (n=9017) RR (95 % IC) Ibuprofeno 20742.9 (1.7-5) Naproxen 15463.1 (1.7-5.9) Diclofenac 25533.9 (2.3-6.5) Ketoprofen 14205.4 (2.6-11.3) Indometacina 20246.3 (3.3-12.2) Asociac. 33438.9 (5.4-14.7) Piroxicam 2011 18.0 (8.2-39.6) azapropazona 114 23.4 (6.9-79.5)

15 AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO HEMATOLÓGICAS Diátesis hemorrágicaMayor riesgo: AAS Más seguros: paracetamol, dipirona, ibuprofeno Agranulocitosis – 4.7 * 10 6 hab /año – letalidad 5-6 % Mayor riesgo: dipirona, fenilbutazona Anemia aplásica: – 2.3 * 10 6 hab /año – letalidad 51 % Mayor riesgo: dipirona, indometacina, diclofenac

16 AINE RAM DE INTERÉS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO RENALES: – IR aguda – nefritis intersticial crónica Mayor riesgo: fenoprofeno, ketoprofeno, indometacina, fenilbutazona HEPÁTICAS: – Hepatitis – Necrosis aguda – S. De Reye droxicam, glafenina, sulindac, diclofenaco, fenilbutazona, nimesulide Paracetamol AAS PSEUDOALÉRGICAS: Anafilaxis (11* 10 6 hab/año Riesgo: cualquier AINE + seguro: paracetamol

17 RAM EN RELACIÓN CON EL T 1/2 DE AINE AINE% RAMT 1/2 (h) Piroxicam68.135 Sulindac54.318 Diflunisal47.210 Fenoprofen43.73 Naproxen41.114 Diclofenac39.42 Ketoprofen38.62 Flubiprofen35.84 ibuprofen13.21 (SS Adams, Lancet 1987)

18 Figura 1. Análisis de los casos de HTA/EHTA notificados al SEFV OTROS FÁRMACOS 384 (78%) AINE 107 (22%) ROFECOXIB 44 (41,1%) CELECOXIB* 4 (3,7%) OTROS AINE* 59 (55,2%) * en un caso (celecoxib + indometacina) De 64.517 TA, 491 (0,8%) fueron HTA o EHTA

19 AINE no COX-2 selectivos: media=1,42; DE=0,79; rango: 0,30-2,80.

20 Tabla 2. Prevalencia de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINE OR: 9,7 (6,4-14,7)

21 La ventaja “experimental” Impacto epidemiológico: 4HGI: 650/10 6 hab./año letalidad: 2,3% (3) 440% ingresos HGI son por AINE. 4Coste/ingreso:406.030 ptas. (HU Virgen Rocío, 1996) Magnitud del efecto: VIGOR:lesión GI: rofecoxib (2,1%); naproxeno (4,5%). CLASS:úlceras sintomáticas o complicadas: celecoxib (0,8%); AINE (1,5%). Nivel evidencia (ECA): VIGOR: 8.076 ptes. AR (9 meses) rofecoxib (50mg/d); naproxeno (500mg/12h). CLASS: 8.059 ptes. A/AR (6 m) celecoxib (400mg/12h); diclofenac (75mg/12h ); ibuprofeno (800/8h).. Aplicabilidad potencial (4): Asumiendo 50% de prevención En AR sin factores de riesgo: (0,4%probabilidad complicación) NNT= 500 pacientes. èEn > 75 años con Hª previa de úlcera y HGI (5% probabilidad de complicación) : NNT= 40

22 Limitaciones de seguridad... Seguridad global: 4VIGOR: Mortalidad rofecoxib (0,5%); naproxeno (0,4%). 4CLASS: RAM graves: celecoxib (4,3%);AINE (4,2%) uFEDRA: 15-19% RAM graves similar al resto AINE. 4Pendiente resultados de los estudios observacionales. èIncertidumbre del riesgo in- herente a nuevos fármacos. 4Nuevo mecanismo de acción (COX-2 constitutiva en riñón, cerebro, ojo...) Riesgos identificados: èCardiovasculares: Hallazgos VIGOR: IAM (naproxeno; 0,1%) (rofecoxib; 0,4%) y metaanálisis (6). Contraindicación en ICC grave y precaución en HTA (9). FEDRA: RAM graves (12% CV vs 3% otros AINE); 39% HTA asociadas a AINE lo fueron por rofecoxib (8). èInteracción anticoagulantes(  TP) èCI celecoxib alergia a sulfamidas. 4RAM graves FEDRA (>% renales, SNC y visuales para los coxibs.

23 Clasificación de riesgos Menor riesgo: Amplia información de seguridad sin problemas relevantes en (paracetamol, ibuprofeno ). términos de morbilidad/mortalidad (paracetamol, ibuprofeno ). Riesgo medio o incierto: Amplia información sobre riesgos pero seguridad intermedia (mayoría AINE clásicos) para la principal RAM que es la HGI (mayoría AINE clásicos) o con otras problemas específicos relevantes: agranulocitosis (dipirona) (dipirona); Nuevos fármacos con resultados de partida favorables en cuanto a HGI pero en pleno proceso de evaluación global de riesgos en la práctica clínica y con problemas relevantes iden- (coxibs). tificados, pendientes de confirmar o dimensionar (coxibs). Mayor riesgo: Amplia información de seguridad con problemas relevantes en (ketoprofeno, piroxicam, tolmetin). (nimesulide). términos de morbilidad/mortalidad (ketoprofeno, piroxicam, tolmetin). hepatotoxicidad (nimesulide).

24 CLASIFICACIÓN OPIOIDES Naturales Morfina Codeina Papaverina Tebaina (oxicodona, oximorfona) Semisintéticos Heroína Dihidromorfona/morfinona Drvdos de la tebaína ( buprenorfina) Sintéticos Drvdos morfínicos ( levorfanol, butorfanol) Drvads difinilpropanilamínicos (metadona) Drvads benzomorfínicos (pentazocina) Fenilpiperidinas (meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo)

25 Clasificación opiáceos FármacoVía de administraciónDuración de acción (h) T 1/2 (h) AgonistasFentanil Meperidina Metadona Morfina Oxicodona Sufentanil Parent., transder, transmucosa Oral y parenteral Oral parenteral 138441138441 4 3 24 3 2 Agonistas (moderados)Codeina Hidrocodona Propoxifeno Oral 444444 349349 OtrosDextrometorfan Difenoxilato Loperamida Tramadol Oral 66646664 11 12 10 6 Agonistas-antagonistasBuprenorfina Butorfanol Pentazocina Parenteral Intanasal, parenteral Oral y parenteral 534534 534534

26 Tipos de Receptores Opioides Mu –clave para el manejo del dolor severo Kappa Delta

27 Receptor Mu AgonistaAntagonista Bloqueo de la unión Analgesia No analgesia Receptor Mu Agonista + Receptor = Respuesta Antagonista + Receptor = No respuesta Receptores Opioides - Fisiología

28 Morfina + receptor Mu = Analgesia Naloxona + receptor Mu = No analgesia (bloquea el efecto de la morfina) Receptores Opioides - Ejemplo 1 Agonista Antagonista Receptor Mu Bloqueo de la unión AnalgesiaNo analgesia Receptor Mu Morfina Naloxona

29 El bloqueo del receptor mu revierte la depresión respiratoria Receptores Opioides - Ejemplo 2 Receptor Mu AgonistaAntagonista Bloqueo de la unión Depresión Respiratoria Receptor Mu Morfina Naloxona No Depresión Respiratoria

30 Agonista-antagonista Receptor Kappa Receptor Mu Receptor Kappa Receptor Mu Agonista Bloqueo de la unión Effect No Effect Agonistas-Antagonistas Mixtos

31 Características de los receptores opioides ReceptorExper. animalAgonistasAcciones MU 1 Ileon de cobayaMorfina Meptazinol Fenilpiperidinas Analgesia supraespinal Bradicardia Sedación MU 2 Ileon de cobayaMorfina fenilpiperidinas Depresión respiratoria Euforia Dependencia física DeltaConducto deferente de ratónD-ala-de-leu Encefalinas Anañgesia espinal (débil) Depresión respiratoria KappaConducto deferente de ratónKetociclazocina Dinorfinas Nalbufina Butorfanol Analgesia espinal (débil) Depresión respiratoria Sedación Inhibición ADH SigmaSKF 10047 Pentazocina Disforia, delirio, midriasis Alucinaciones Taquicardia hipertensión

32 PERFIL FARMACOLÓGICO SNCAnalgesia Alteraciones del humor (euforia o disforia) Náuseas y vómitos Convulsiones (nistagmus y movimientos oculares..) Respuesta neuroendocrina Alteraciones de la temperatura (hipotermia) Actividad antitusígena Miosis Sistema respiratorioDepresión respiratoria Rigidez de la pared torácica Sistema cardiovascularHipotensión, vasodilatación Bradicardia (estimulación del núcleo vagal) Tracto gastrointestinalRestraso del vaciamiento gástrico Restraso del tránsito intestinal Incremento del tono del esfínter de Oddi PielVasodilatación y liberación de histamina (prurito) Sistema genito-urinarioRetención urinaria ÚteroReduce el tono, frecuencia y amplitud de las contracciones uterinas

33 Percent Primary Excreted Route of Unchanged - Average Drug Metabolism Kidney T 1/2 (hrs) Morphine Hepatic 9 2.3 Codeine Hepatic 11 2.5-3 Meperidine Hepatic 7 3.2 (Normeperi- Hydrolysis 5 17 dine: Active Metabolite) Methadone Hepatic 21 7 (Increased with (Parenteral) decreasing pH) 15 (Oral) Pentazocine Hepatic 4.9 2.1 Propoxyphene Hepatic 1.5 3 Nalbuphine Hepatic 7% 5 Butorphanol Hepatic 5% 2.5-4

34 Res- piratory Con- Physical Emesis Depression stipation Dependence AGONISTS: Morphine ** *** *** ** Codeine * * * + * Heroin ** ? *** *** Hydro- morphone * ** * ** Levorphanol ** ** ? ** Oxymorphone *** *** *** *** Oxycodone ** ** ** + ** Meperidine ** ** * ** Propoxyphene * * ? * Methadone * ** * * AGONIST/ANTAGONISTS: Pentazocine ** ** * * Butorphanol ** *** *** * Nalbuphine ** *** *** * Buprenorphine ** *** *** *

35 PRECAUCIONES DE USO CON LOS OPIOIDES Enfermedades hepáticas y renales1.Los metabolitos de la morfina y codeina (morfina-6- glucurónido), pueden acumularse y producir toxicidad. 2.Se puede acumular el metabolito de la meperidina (normeperidina), causando excitación del SNC, convulsiones o temblores 3.Dosis repetidas de propoxifeno puede causar toxicidad cardíaca no reversible con naloxona debida al metabolito norpropoxifeno Enfermedades respiratorias Se deben usar con precaución en pacientes en los que la reserva de la función respiratoria está disminuida. Los opioides que liberan histamina pueden precipitar una crisis asmática y broncoconstricción. Depresión del reflejo de la tos y sequedad en las secreciones Alteraciones cerebralesAumento de la presión intracraneal secundario a un aumento de la pCO 2 Reacciones alérgicasSon raras

36 Average T1/2 Effect of Renal Drug Hepatic Impairment Impairment Morphine Prolonged in cirrhosis Increased respiratory due to reduced clearance; effect in uremic dose reductions serum, possibly due suggested (prolonged interval) to decreased plasma protein binding; prolonged respiratory depression and narcosis have been observed in uremic patients Codeine Insufficient data Profound narcosis has occurred in chronic renal failure patients Meperidine Increased to 7 hrs in No accumulation of hepatitis and cirrhosis; meperidine per se accumulation due to reduced clearance; dose reductions suggested (Normeperi- Insufficient data Increases in renal dine: insufficiency. May Active contribute to CNS Metabolite) effects from twitching to seizures Methadone Prolonged in patients No accumulation of with severe cirrhosis methadone; inactive but not in stable, metabolite; possible chronic liver disease shift in route of (cirrhosis, hepatitis, elimination from cholestasis) urinary to fecal; however, others suggest dose reductions Pentazocine Doubled in cirrhosis; Inactive metabolite; clearance is reduced; dose modification dose reduction required not required

37 T1/2 en I.H. Efecto de I.R. Pentazocine Doubled in cirrhosis; Inactive metabolite; clearance is reduced; dose modification dose reduction not required required Propoxyphene Increased bioavailability Possible accumulation and reduced clearance of metabolite, reported in cirrhosis; norpropoxyphene, with dose reductions suggested low pharmacological activity Nalbuphine Insufficient Data No accumulation expected; dose modification not required Butorphanol Insufficient Data No accumulation expected; dose modification not required

38 Equianalgesic Duration of Doses Action in Drug (mg) (hours) Sedation AGONISTS Morphine (IM/SC) 10 4-6 ** (PO) 30-40 Codeine (IM/SC) 120-130 4-6 * (PO) 180 Heroin 5 4-5 ** Hydro- morphone (IM,SC) 1.5-2 4-5 * (PO) 6-7.5 Levorphanol (IM,SC) 2 4-6 ** (PO) 4 Oxymorphone (IM,SC) 1-1.5 4-5 *** (Rectal) 10 Oxycodone (PO) 15-30 4-6 ** Meperidine (IM,SC) 75-100 2-4 * (PO) 300 Propoxy- 180-240 2-3 * phene (PO) Methadone (IM,SC) 7.5-10 3-8 * (PO) 15 AGONIST-ANTAGONISTS: Pentazocine (IM) 60 2-3 ** or stimul- ation Butorphanol (IM,SC) 2-3 3-4 ** Nalbuphine (IM,SC) 10-20 3-6 ** Buprenorphine (IM) 0.4 4-6 **

39 Oral Drugs for Mild Pain (adapted from Weisman & Schecter, 1991) Drug Equi- Pediatric analgesic Dose Comments Dose, mg mg/kg/dose Acetaminophen 650 10-15 Limited anti- (Benitz & inflammatory Tatro, 1988) effect Aspirin 650 10 Anti-platelet effect Choline- 650 10 Minimal anti- magnisium platelet salicylate effect, gastritis Codeine 30-60 0.5-1.0 Weak narcotic; ceiling effect

40 Drugs for Moderate and Severe Pain (adapted Weismand & Schecter, 1991) Drug Equi- Equi- Pediatric analgesic analgesic Doses* Parenteral Oral Dose Dose, mg FENTANYL 100 mcg None 1-2 mcg/kg IV q1-2h HYDROMORPHONE 1.5 mg 7.5 0.02 mg/kg IV q3-4h 0.1 mg/kg PO q3-4h MEPERIDINE 75 mg 300 0.8-1 mg/kg IV q2-3h 0.8-1.3 mg/kg IM or SC q3-4h METHADONE 10 mg 20 0.1 mg/kg IV q4h to load then q6-12h MORPHINE 10 mg 30-60 0.08-0.1 mg/kg IV q2h 0.04-0.06 mg/kg/h continuous IV or SC q3-4h 0.2-0.4 mg/kg PO q4h *Abbreviations: SC = subcutaneous q = every; IV = intravenous; PO = by mouth; IM = intramuscular

41 Conceptos sobre el uso de Opioides Tolerancia Dependencia física Adicción

42 Tolerancia Necesidad de incrementar la cantidad de fármaco para obtener el mismo efecto. Puede ocurrir en individuos que usan opioides de forma crónica. La Tolerancia a los efectos adversos es beneficiosa. La tolerancia a la analgesia es rara en el dolor crónico.

43 Dependencia física Estado físico caracterizado por el desarrollo de un síndrome de abstinencia por el abandono abrupto de la medicación. Este estado no es lo mismo que la adicción. Puede manejarse fácilmente disminuyendo progresivamente la dosis

44 Adicción Dependencia psicológica. Comportamiento inadecuado que se manifiesta como una irresistible tendencia por el uso o adquisición de fármacos para propósitos no médicos.

45 Escalón 3: Medicaciones de acción prolongada para el Dolor Persistente Morfina (preparación oral de liberación sostenida) –MST Continus® Fentanilo (absorción transdérmica prolongada) –Duragesic®

46 HEROÍNA ORAL USO TERAPÉUTICO Es un potente analgésico V.i.v. Tiene acciones analgésicas rápidas Oralmete es rapidamente biotransformada a morfina

47 AINE + OPIACEOS Puede aumentarse la eficacia por el efecto aditivo de dos analgésicos que producen analgesia por diferentes mecanismo. Los efectos adversos pueden ser minimizados La adición de AINE reducen las necesidades de opiáceos.

48 Agentes Analgésicos Adyuvantes más comunes Tipo de FármacoUso más común AINE’sMetástasis óseas, infiltración de tejidos blandos, serositis, artritis. CorticosteroidesInfiltración de tejidos blandos, compresión aguda de nervios y/o médula espinal, distensión visceral, incremento de la presión intracranial, metástasis óseas Antidepresivos tricíclicosDolor Neuropático AnticonvulsivantesDolor Neuropático

49 Comparación entre Fentanilo Oral Transmucosa (OTFC) y Fentanilo Transdérmico OTFCFentanilo Transdérmico Dolor que se trataDolor IrruptivoDolor Persistente Comienzo de acciónRápido (min.)Lento (horas) Tiempo admon.10-15 min.24-72 h. Dosis Unitaria200-1600 µg25-100 µg/h

50 TRICYCLIC ANTIDEPRESSANTS Amitriptyline 25 to 300 mg/day before bedtime or in 2 divided doses Doxepin (Adapin, 25 to 300 mg/day before bedtime Sinequan or in 2 divided doses Imipramine 25 to 300 mg/day before bedtime or in 2 divided doses NEUROLEPTICS Haloperidol 1 to 20 mg/day before bedtime (Haldol(R)) or in 2 divided doses Chlorpromazine 10 to 200 mg/day before bedtime or in 2 divided doses Fluphenazine 3 to 20 mg/day before bedtime (Permitil(R), or in 2 divided doses Prolixin(R)) Thioridazine 10 to 200 mg/day before bedtime (Mellaril(R)) or in 2 divided doses Pueden disminuir la percepción del dolor bien cualitativamente o en intensidad, haloperidol y clorpromazina han mostrado afinidad por receptores opiáceos

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52 Posibles actuaciones... 4Completar el análisis (RAM cardiovasculares, o relacionadas con posible alteración renal) y caracterización (patología asociada). 4Seguimiento y aplicación método cuantitativo (Grupo de Señales SEFV). 4Valorar la conveniencia de realizar estudios específicos.

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54 Algunas limitaciones prácticas De eficacia: 4Alivio sintomático de la artrosis/a. reumatoide. èSimilar a ibuprofeno, naproxeno y diclofenac (mayor experiencia de uso). De representatividad: 4Dosis de los ECA superiores a las habituales. èLa pluripatología/politerapia, común en estos pacientes no ha sido valorada y puede modificar perfil de seguridad De aplicabilidad: VIGOR: No se observaron diferen cias en el subgrupo que tomaba corticoides (50% ptes. del ensayo) CLASS: No se observaron dife- rencias en el subgrupo que tomaba AAS (325mg/d) (20% ptes.) èEn los >75 años es frecuente la HTA, ICC y uso anticoagulantes. 4Evaluaciones económicas publi- cadas por la industria y basadas en comparaciones indirectas vs (AINE+gastroprotectores).

55 Documentación efectos cardiovasculares  VIGOR: Incidencia IAM (naproxeno=0,1%); (rofecoxib=0,4%) (N Engl J Med 2000; 284:1247-55) 4Metaanálisis: AA tromboembólicos (rofecoxib: RR=2,4 (1,4-4,0). IAM en metaanálisis de prevención primaria (placebo = 0,52%; rofecoxib= 0,74%; celecoxib=0,80%) (JAMA 2001; 286 (8) August 22/29)

56 Documentación sobre HTA (I)  F.Técnica:rofecoxib=1-9%;celecoxib=0,1-1%. 4ECA en ancianos HTA (rofecoxib=399; celecoxib=411) (6 semanas): PAS  > 20mmHg (v. absoluto >140mmHg) (rofecoxib: 17%; celecoxib: 11%) p=0,032 PAD  > 20mmHg (v. absoluto >90mmHg) (rofecoxib: 2,3%; celecoxib: 1,5%) p=0,44 (Am J Ther 2001; 8: 85-95)**

57 Documentación sobre HTA (II)  Renal-related ADRs (WHO-UMC) (Jun 2001) 2720 RAM rofecoxib; 8434 RAM celecoxib Rofecoxib: CI= 2,15 (1,90-2,41) Celecoxib: CI= 1,33 (1,13-1,52) (Clinical Therapeutics 2001; 23: 1478-91)** èNota informativa AEM (23-8 y 3-9-2001) por la que se modifica FT de Celebrex y Vioxx. Se recomienda utilizar con precaución en pacientes HTA (agravarse/descontrolarse). < 0,01

58 Conclusiones 4La publicación de la nota de la AEM, del metaanálisis y del estudio base de datos UMC han sido posteriores al análisis. 4Son necesarios más estudios que confirmen si el riesgo asociado a rofecoxib es mayor. èEvitar en los posible su uso (en particular, rofecoxib) en pacientes hipertensos. èMonitorizar TA (48h y 15 días) y si aparecen cefalea, dolor torácico o edemas.

59 Clasificación opiáceos AgonistasFentanil Meperidina Metadona Morfina Oxicodona Sufentanil Agonistas (moderados)Codeina Hidrocodona Propoxifeno OtrosDextrometorfan Difenoxilato Loperamida Tramadol Agonistas-antagonistasBuprenorfina Butorfanol Pentazocina