NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE NIDA NIAAA National Institute Alcohol Abuse and Alcoholism Nora D. Volkow, M.D. Director, Instituto Nacional sobre Abuso.

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1 NATIONAL INSTITUTE ON DRUG ABUSE NIDA NIAAA National Institute Alcohol Abuse and Alcoholism Nora D. Volkow, M.D. Director, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas Nora D. Volkow, M.D. Director, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas Rol de la dopamina en el

2 Neurotransmisi ó n de dopamina VTA/SN nucleus accumbens nucleus accumbens Corteza frontal Corteza frontal 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 hr Tiempo después de anfetamina % de secreción basal Anfetamina 0 0 50 100 150 200 0 0 60 120 180 Tiempo (min) % de secreción basal Caja Vacía Alimentación Di Chiara et al. Alimento

3 DA DOPA DA DA DA DA DA DOPA DA DA DA DA DA DA DA DA DA DA R R R R R R -10010203040 -2 0 2 4 6 8 10 Alto (0-10) Cambio en dopamina Bmax/kd (Placebo - MP) High DA y reforzamiento de drogas racloprida DA DA inicia y mantiene respuestas a estímulos como las drogas metilfenidato Tirosina

4 El mecanismo (s) subyacente al intenso deseo por la droga cuando los adictos est á n expuestos a se ñ ales de drogas (sitios, personas y parafernalia ligada con la droga), es a ú n desconocido. Desde que DA est á involucrada con recompensa y con predicci ó n de recompensa, podr í a subyacer al deseo. El mecanismo (s) subyacente al intenso deseo por la droga cuando los adictos est á n expuestos a se ñ ales de drogas (sitios, personas y parafernalia ligada con la droga), es a ú n desconocido. Desde que DA est á involucrada con recompensa y con predicci ó n de recompensa, podr í a subyacer al deseo.

5 Antecedentes En roedores cuando un est í mulo neutral es repetidamente pareado a droga (condicionado), da lugar a incremento de DA. Philipps et al Nature 422, 614-618 Liberación DA NAc Señal auditiva En entrenamiento la señal fue pareada con cocaína En entrenamiento la señal no fue pareada con cocaína Tiempos

6 18 usuarios de coca í na Criterios de inclusi ó n: –Criterios DSM- IV para dependencia a coca í na –Uso activo por al menos los 6 meses anteriores – Libre de crack o base –Al menos cuatro gramos a la semana Criterios de exclusi ó n: –enfermedades neurol ó gicas y/o psiqui á tricas diferentes a la dependencia a la coca í na –enfermedad endocrina anterior o actual –Traumatismo de cabeza con p é rdida de conciencia –Enfermedad m é dica actual 18 usuarios de coca í na Criterios de inclusi ó n: –Criterios DSM- IV para dependencia a coca í na –Uso activo por al menos los 6 meses anteriores – Libre de crack o base –Al menos cuatro gramos a la semana Criterios de exclusi ó n: –enfermedades neurol ó gicas y/o psiqui á tricas diferentes a la dependencia a la coca í na –enfermedad endocrina anterior o actual –Traumatismo de cabeza con p é rdida de conciencia –Enfermedad m é dica actual 1. Sujetos

7 G é nero 17 masculinos, 1 femenino Edad 43 6 a ñ os Etnicidad 15 AA, 3 cauc á sicos Educaci ó n 13 2 a ñ os de educaci ó n A ñ os de uso 15 7 a ñ os Ruta 18 inhalaron coca í na Dosis usada 2.8 1.6 gramos por d í a Ú ltimo uso 2 1.4 d í as (rango 1 a 6 d í as) Tabaquismo 15 actuales fumadores G é nero 17 masculinos, 1 femenino Edad 43 6 a ñ os Etnicidad 15 AA, 3 cauc á sicos Educaci ó n 13 2 a ñ os de educaci ó n A ñ os de uso 15 7 a ñ os Ruta 18 inhalaron coca í na Dosis usada 2.8 1.6 gramos por d í a Ú ltimo uso 2 1.4 d í as (rango 1 a 6 d í as) Tabaquismo 15 actuales fumadores 2. Sujetos

8 Métodos: Videos El video neutral mostr ó segmentos no repetidos de escenas de la naturaleza El video se ñ al-coca í na mostr ó escenas no repetidas que simulaban compra, preparaci ó n e inhalaci ó n de coca í na El video neutral mostr ó segmentos no repetidos de escenas de la naturaleza El video se ñ al-coca í na mostr ó escenas no repetidas que simulaban compra, preparaci ó n e inhalaci ó n de coca í na Videos se mostraron 10 minutos antes de la inyecci ó n de radio trazador durante 40 minutos

9 Auto reporte de deseo durante el video neutral y señal-cocaína 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 5.00 Deseo por cocaína P < 0.01 Antes Después Señal-cocaína incrementó el auto reporte de deseo por cocaína en consumidores por cocaína 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 5.00 Deseo por cocaína (1-7) Antes Después Video neutral Video señal-cocaína Fuente: Volkow, ND et al., Journal of Neuroscience, 26(24):6583-6588, 2006.

10 Inducida por señal aumento en DA estuvo asociado con deseo P < 0.002 % cambio Bmax/Kd -0.50 0.0 0.50 1.0 1.5 2.0 2.5 -40 -30 -20 -10 0 0 10 20 30 Putamen -0.50 0.0 0.50 1.0 1.5 2.0 2.5 -40 -30 -20 -10 0 0 10 20 30 Cambio en deseo (Pre - Post) Caudado Relación entre disminución inducida por señal en racloprida [11C] unida y deseo de cocaína P < 0.05 Fuente: Volkow, ND et al., Journal of Neuroscience, 26(24):6583-6588, 2006.

11 Deseo de comida ¿Por qué la vista de comida puede sacar el deseo por ella aún cuando no tengamos hambre? ¿Las respuestas a las señales son similares para aquellos que disparan el deseo por cocaína en usuarios de cocaína?

12 Neutral: se les pregunt ó a los sujetos que describieran la genealog í a de su familia. Pista de alimentos: fue realizada con presentaci ó n no repetida de comidas favoritas que han sido calentadas para aumentar el olor. Neutral: se les pregunt ó a los sujetos que describieran la genealog í a de su familia. Pista de alimentos: fue realizada con presentaci ó n no repetida de comidas favoritas que han sido calentadas para aumentar el olor. Los est í mulos fueron presentados 10 minutos antes de la inyecci ó n del radio trazador, durante 40 minutos Diez controles sanos, privados de comida (15-18 horas de privación) probados bajo condiciones de señales neutrales y de comida

13 Respuesta de la dopamina en el cerebro a la estimulación de comida (Bmax/Kd) 2.5 3 3 3.5 4 4 Placebo/Neutral MP/Food p < 0.005 1.5 0 0 ml/g Fuente: Volkow, et al., Synapse 2002. -2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 0 0 5 5 15 20 25 30 Deseo de comida % de cambio Bmax/kd p < 0.01 Neutral Alimento

14 Bmax/Kd disminuyó con exposición a señales de comida presumiblemente por aumento de DA Neutral Señal de comida Racloproda [ 11 C]unida en controles privados de comida duranmte pistas neutrales y de comida (Bmax/Kd) 2.5 3 3 3.5 4 4 Placebo/Neutral MP/Comida p < 0.005 1.5 0 0 ml/g Fuente: Volkow, et al., Synapse 2002.

15 Relación entre cambios de DA y auto reporte de Hambre y Deseo de comida inducidas por señales de comida 051015202530 -2 0 2 4 6 8 10 Hambre -2 0 2 4 6 8 10 05 15202530 Deseo de comida % de cambio Bmax/kd p < 0.01

16 Activaci ó n de DA de DS puede subyacer al deseo (querer) que resulta en la disposici ó n para involucrarse en las conductas necesarias para procurar el objeto deseado sea una droga o comida Aumento de DA inducido por pista estuvieron asociados con deseo por drogas y por comida, lo cual subraya la naturaleza automática (refleja) de estas respuestas Ambas pistas de droga y comida aumentaron DA en estrato dorsal (región cerebral involucrada con el inicio de acción y con el aprendizaje de hábitos), sugiriendo que las drogas usurpan el proceso fisiológico

17 Apoyado por DOE y NIH F. Telang, R. MacGregor, P. Carter, D. Schlyer, C. Shea, J. Gatley, S. Dewey, C. Redvanly, P. King L. Caligiuri, G-J Wang, M. Franceschi, Y-S Ding, J. Logan, N. Volkow, J. Fowler, R. Ferrieri, C. Wong (not shown) D. Alexoff, C. Felder, N. Pappas, D. Franceschi, N. Netusil, V. Garza, R. Carciello, D. Warner, M. Gerasimov