Debate: A favor de los antidepresivos nuevos Universidad de Costa Rica Debate: A favor de los antidepresivos nuevos Heidy Acosta – Paola Agüero – Michelle Muñoz – Susan Rosales Tutor: Dr. Pablo Monge

Introducción Depresión Semanas  años - Estado de ánimo - Pensamientos – Bienestar físico ♂: 5-12% ♀: 10-25% CR: 2da causa de incapacidad del país 2030: principal responsable de carga global de enfermedad

Antidepresivos nuevos Los antidepresivos nuevos son la forma más popular de terapia farmacológica para el tratamiento de la depresión mayor, los TOCs, los trastornos de pánico y de alimentación

Principios generales de los nuevos AD Grupo heterogéneo de fármacos que difieren en estructura química, mecanismo de acción, características farmacocinéticas y efectos adversos IMAO ATC ISRS IRSN Mod serotonina Ag atípicos

Principios generales de los nuevos AD NO inhiben significativamente los canales de sodio, calcio o potasio a nivel cardíaco  mejor perfil de seguridad en caso de sobredosis. NO inhiben la MAO  no se han asociado con crisis hipertensivas provocadas por excesos de tiramina Afinidad despreciable por: Ach, dopamina, GABA, glutamato, r/ β-adrenérgicos

ISRS

ISRS Fluoxetina |Paroxetina |Sertralina | Fluvoxamina|Citalopram |Escitalopram Usos: Depresión mayor Ansiedad generalizada Crisis de pánico TOC Ansiedad social

Figura 1. Respuesta al tratamiento: eficacia de los ISRS vs. Placebo Journal of Affective Disorders; 2013

ISRS Figura 2. Comparación de la eficacia y de la tasa de abandono de los ISRS y los ATC Journal of Affective Disorders; 2013

ISRS vs. ATC Tolerabilidad: No provocan reacciones anticolinérgicas hipotensoras o sedativas No están asociados con la disminución de función cognitiva Menos toxicidad y baja letalidad Náuseas, vómitos, nerviosismo, insomnio, cefalea y disfunción sexual  leves y desaparecen a medida que se continúa el tratamiento Acta Psychiatr Scand; 2000

ISRS Taiwán: 96 501 / 18m ISRS son la mejor opción para mejorar las tasas de éxito de tx y los años de vida ajustados por calidad ISRS son los más costo-efectivos en comparación con los ATC y IRSN; tanto en px con ECV como en px sin ECV El uso de ISRS se asocia con una disminución del riesgo de evento cerebrovascular, en comparación con el uso de ATC. Journal of Psychiatric Research; 2014

Condiciones médicas con ↓DMO ISRS Se ha identificado un sistema funcional de serotonina a nivel de hueso DMO > fracturas No es posible determinar si los ISRS influyen negativamente en la regulación hueso o no. Condiciones médicas con ↓DMO EPOC Hepatopatías DM Depresión ↓movilidad Tabaquismo Etilismo Pérdida de peso European Neuropsychopharmacology; 2009

ISRS Niños, adolescentes y adultos jóvenes: Adultos Mayores: ISRS mostraron una eficacia superior y son mejor tolerados en comparación con los ATC. La fluoxetina mostró una eficacia superior vs. la paroxetina tx 1era línea. Adultos Mayores: Recomendación de ISRS por ↓ # caídas, sx extrapiramidales y anticolinérgicos.

SNRIs

Inhibidores de la recaptura de Serotonina y NorepinefrinSNRIsa (SNRIs) Venlafaxina, Duloxetina, Desvenlafaxina, Milnacipran Mecanismo: Grado de bloqueo rNE varía entre los fármacos SE: NE Desvenlafaxina 11:1 Duloxetina * (mas balanceada) 5:1 Milnacipran 1:2 Venlafaxina* (>150mg/d) 10:1

Nash, J.: Nutt, D. Antidepresants Specific Treatment and disorders Elsevier UK, 2007 Psychiatry, 6(7)

Hirsh,M; Birnbaum, R. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs): Pharmacology, administration and side effects. UpToDate. WoltersKluwer. 2014

Haller, E; Geier, M; Finley, P. Pharmacology of Antidepressants Haller, E; Geier, M; Finley, P. Pharmacology of Antidepressants. Universiti of California, San Francisco USA. Elsevier 2014 220—221

Generalidades Duloxetina: inhibidor de CYP2D6 C/ind en Tx IMAOs 2 semanas previas Sd SE Precaución con: ISRS, Litio, Clomipramina La tolerancia es similar a la de los ISRS *vigilar PA ISRS, ATC, IMAOs y Miztrazapina, causan aumento de peso SNRIs venlafaxina y bupropión  no aumento o neutro Actividad NE efecto terapéutico para reducir dolor neuropático

Nash, J.: Nutt, D. Antidepresants Specific Treatment and disorders Elsevier UK, 2007 Psychiatry, 6(7)

Estudio ARGOS y STAR*D Evaluaron: si pacientes sin respuesta a ISRS respondería a SNRI ARGOS demostró 8% de ventaja en alcanzar remisión al pasar de un ISRS a venlafaxina STAR*D demostró una ventaja de 7% cuando se usa un SNRI

Otros Estudios Valoración al pasar de una clase de ATD a otra debido a resistencia a tx 84 pacientes que fallaron a 3 ATD o TEC y aumento de dosis venlafaxina respuesta parcial o total en 1/3 152 pacientes con depresión resistente a tx58% respuesta a venlafaxina (>50% Hamilton) y 25% remisión (>75% Hamilton) Pacientes que fallaron a ISRS y ATCvenlafaxina respuesta significativamente aumentada y tasas de remisión

Resultados Cambiar de clase de ATD particularmente de ISRS SNRI puede ofrecer ventajas en alcanzar respuesta en resistentes a tx Venlafaxina, duloxetina y milnacipran, al compararlos con ISRS son superiores en tx de depresión como primera línea o si fallan ISRS

Venlafaxina XR 148 completaron estudio 91,2% Respuesta a tx 93% 161 pacientes con TDM, venlafaxina 75-325mg/d 8 semanas 148 completaron estudio 91,2% Respuesta a tx 93% Remisión 45% Eficiente opción terapéutica en TDM con efecto adicional para reducir síntomas de dolor físico No cambios significativos en peso

Venlafaxina Vrs Citalopram Doble ciego Sugiere que tx a corto plazo con dosis flexibles de Venlafaxina en TDM severo, puede ser significativamente mas efectivos y eficaces que dosis estrictas de citalopram

Lenox-Smith, A; Jiang, Q. Venlafaxine extended release versus citalopram in patients with depression unresponsive to a selective recapture inhibitor. International Clinical Psychopharmacology, 2008 vol 23 no 3

Lenox-Smith, A; Jiang, Q. Venlafaxine extended release versus citalopram in patients with depression unresponsive to a selective recapture inhibitor. International Clinical Psychopharmacology, 2008 vol 23 no 3

Lenox-Smith, A; Jiang, Q. Venlafaxine extended release versus citalopram in patients with depression unresponsive to a selective recapture inhibitor. International Clinical Psychopharmacology, 2008 vol 23 no 3

Moduladores de Serotonina Bloquean receptor 5HT2a y 5Ht2c e inhiben la recaptura de SE en grado variable Trazodona, Nefazodona y Vilazodona Tienen menos efectos a nivel sexual No alteran arquitectura del sueño Nefazodona inhibe el CYP3A4, Trazodona útil en pacientes con enfermedades concomitantes y tx metabolizado en CYP3A4 No deben combinarse con IMAOs Precaución con: ISRS, Litio, Clomipramina

Nash, J.: Nutt, D. Antidepresants Specific Treatment and disorders Elsevier UK, 2007 Psychiatry, 6(7)

Haller, E; Geier, M; Finley, P. Pharmacology of Antidepressants Haller, E; Geier, M; Finley, P. Pharmacology of Antidepressants. Universiti of California, San Francisco USA. Elsevier 2014 220—221

Trazodona Estructuralmente similar ATC Además de su mecanismo de clase, Bloquea receptores Alfa-1 Alfa2 pre sináptico 5HT2 post sináptico Altamente sedativo, antihistamínico y anticolinérgico

Trazodona Neutral en peso Otros usos Dispepsia funcional Hipnótico insomnio en depresión Neutral en peso Sobredosis no suele ser letal (6400mg/d) Propiedades antidepresivas a partir de 300mg/d Se prescribe H/S 50-100mg para insomnio Puede producir hipotensión ortostática y priapismo (muy raro)

Nefazodona Bloqueador selectivo 5HT2 con propiedades de ISRS Ha demostrado propiedades antidepresivas y ansiolíticas Aprobado en US para TDM Otros usos síndrome premenstrual

HepatotoxicidadBlack Box (retirado UK) Efectos secundarios Nauseas Cefaleas Mareo Astenia Sequedad Constipación Somnolencia HepatotoxicidadBlack Box (retirado UK) C/ind AST o ALT elevadas, enfermedad hepática activa o lesión hepática por Nefazodona previa No síndrome de descontinuación abrupto

Estudio Comparativo: respuesta a TX en pacientes crónicamente deprimidos Nefazodona vs Psicoterapia vs uso combinado 55% respondió a Nefazodona 52% respondió a psicoterapia 85% respondieron a terapia combinada

Bentley, S. ; Pagalilauan, G: Simpson, S. Major Depresion Bentley, S.; Pagalilauan, G: Simpson, S. Major Depresion. Elsevier Med Clin N Am 98 (2014) 981–1005

Bentley, S. ; Pagalilauan, G: Simpson, S. Major Depresion Bentley, S.; Pagalilauan, G: Simpson, S. Major Depresion. Elsevier Med Clin N Am 98 (2014) 981–1005

Conclusiones Por su actividad NE, los SNRIs pueden tener un efecto terapéutico para reducir dolor neuropático y síntomas físicos de dolor relacionados con la depresión. Los SNRIs, pueden ser efectivos en el tratamiento de depresión resistente a otras clases de ADT, particularmente ISRSSNRIs El Tx a corto plazo con dosis flexibles desvenlafaxina, en TDM severo puede ser mas efectivo que dosis estrictas de citalopram. Venlafaxina, duloxetina y milnacipran, al compararlos con ISRS pueden ser superiores en tx de depresión como primera línea o si fallan ISRS. En pacientes tratados con nefazodona vs psicoterapia, tiene mejor respuesta al tratamiento los pacientes tratados con Nefazodona, o combinándola con psicoterapia, que los que reciben psicoterapia únicamente.

Agentes Atípicos

Agomelatina Naftalénico bicíclico Agonista de los receptores de la melatonina (MT1 y MT2) Antagoniza el receptor 5-HT2C  aumenta la liberación de dopamina y norepinefrina Alteración de los ritmos circadianos y del sueño Hepatotóxico // citocromo P450 1A2 Primero independiente del funcionalismo monoaminérgico no causa aumento de peso, dolor gastrointestinal, toxicidad cardiovascular o insuficiencia sexual. mejor tolerado que la venlafaxina en términos de menores efectos secundarios y una menor tasa de abandonos, mostrando el mismo nivel de tolerabilidad como ISRS

Bupropión Aminocetona monocíclica Inhibidor de la recaptura de norepinefrina y dopamina Pacientes con disfunción sexual inducida por antidepresivos, cansancio, hipersomnia, o falta de concentración Anfetamina, estimulante puede inhibir las enzimas del citocromo P4502D6 Irss  1/4

Indicaciones Contraindicaciones depresión mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno de déficit atencional con hiperactividad, dependencia al tabaco, trastorno sexual hipoactivo, y la obesidad Contraindicaciones bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, el uso de inhibidores de la monoamino oxidasa en las últimas dos semanas, trastornos convulsivos, y la suspensión brusca del alcohol, las benzodiacepinas, u otros sedantes

Mirtazapina Compuesto piperazinoazepina con estructura tetracíclica Antagoniza alfa-2 adrenérgicos presinápticos y 5-HT2 y 5-HT3 postsinápticos  aumenta la liberación de noradrenalina y serotonina y la neurotransmisión mediada por la serotonina receptores 5-HT1 Alta afinidad por los receptores H1 de histamina no está relacionado con los antidepresivos tricíclicos, ya que este no es un inhibidor de la recaptación bloqueo de 5-HT2 es el mecanismo de acción que se había invocado para explicar los efectos antipánico de otro antidepresivo, la nefazodona

Inicio de acción más rápido que los ISRS durante el tratamiento de la fase aguda Más aumento de peso o aumento del apetito y somnolencia Menos náuseas, vómitos, cefalea, insomnio y disfunción sexual

Amitifadina Antidepresivo de amplio espectro Inhibe simultáneamente la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina. Trata co-síntomas de la depresión: insomnio, fatiga, ansiedad, deterioro cognitivo entre otras.

Los resultados se midieron con las escalas: MADRS y HAMD-17 Amitifadina vs: Placebo: mejora significativa en los pacientes (p=0.028) en relación con las escalas. Los pacientes que tuvieron respuesta al tratamiento o entraron en remisión fue de 2 a 3 veces mayor con la amitifidina. En la valoración de una semana post-tratamiento, la respuesta según la MADRS fue significativamente mayor (p=0.030)

Efectos adversos reportados No se reportaron efectos adversos serios o muertes con el uso del medicamento. Se concluyó que el perfil de eventos adversos es similar al del placebo, sugiriendo que 100 mg al día son bien tolerados. P. Tran et al. / Journal of Psychiatric Research 46 (2012) 64e71

Beneficios Función sexual: Peso No fue asociado a cambios Relación con el aumento de dopamina Peso No se asoció a cambios en el peso de los pacientes No contribuye a comorbilidades Aumenta la adherencia al tratamiento

Vortioxetina Aprobado para el tratamiento DDM Combinación de dos mecanismos: Modulación de la actividad del receptor de serotonina Inhibición de la recaptación de serotonina Es antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, agonista parcial del receptor 5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A e inhibidor en el transportador de serotonina

Aumenta la transmisión serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminérgica, colinérgica, histaminérgica y glutamatérgica La dosis clínica efectiva esta en el rango 5-20 mg/día.

7 de los 11 estudios demostraron que la vortioxetina es estadísticamente superior al placebo. También se demostró que fue significativamente superior a la agomelatina. Se concluyó que es un antidepresivo efectivo tanto a corto como a largo plazo.

Efectos Función cognitiva EA gastrointestinales: nauseas y vómitos Disfunción sexual Sueño: incidencia baja y relacionada a la dosis *Diferencia con ISRS y SNIRs

Conclusiones El tratamiento antidepresivo individualizado moderno es en la mayoría de los casos un abordaje tolerado y eficaz, que tiene como principal objetivo minimizar el impacto negativo de los resultados potencialmente devastadores y mortales de los trastornos depresivos. Teniendo en cuenta que la elección del fármaco se debe de pensar en el contexto del paciente y no solamente de la enfermedad. Los antidepresivos atípicos deben ser siempre tomados en cuenta en casos de respuesta inadecuada a tratamiento o efectos secundarios intolerables, e incluso en primera instancia en necesidad de sus características deseables.

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Anexos

Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) 0 to 6 – normal /symptom absent 7 to 19 – mild depression[ 20 to 34 – moderate depression >34 – severe depression.