Gustavo Bruni Hospital F. J.Muñiz ARBOVIRUS Gustavo Bruni Hospital F. J.Muñiz

ARthropod BOrne VIRUSes Virus que se transmiten por medio de artrópodos hematófagos cuando éstos ingieren sangre de un vertebrado virémico No consiste en la simple transmisión mecánica sino en la replicación viral activa en los tejidos de los artrópodos (mosquitos, garrapatas, culicideos) Los arbovirus incluyen en las familias Togaviridae Flaviviridae Bunyaviridae Reoviridae

ARBOVIROSIS Replican en el hospedador y el vector Vector: capacidad de infectar e infectarse (COMPETENCIA VECTORIAL) Solo la hembra es vector ya que necesita la sangre del vertebrado para oviponer Periodo de incubación extrínseca: Tiempo desde que ingiere la sangre viremica hasta que se detecta en glándulas salivales Ciclo silvestre: Donde el humano se comporta como huésped accidental. Casos aislados Ciclo urbano: Artropodo domesticado, el virus se adapta a otros huéspedes (palomas, gorriones, ratas). Brotes epidemicos

FLAVIVIRUS Familia Flaviviridae: Flavus del latin, “amarillo” Generos Pestivirus Hepacivirus

Flavivirus 1966 sELVA

Flavivirus Icosaedricos, diámetro de 50 nm Envuelta lipídica compuesta por glicoproteína M (membrana) y E (envuelta) Inestables en el ambiente y sensibles al calor, rayos UV, desinfectantes y PH acido Nucleocapside: Une la proteína capsídica con una única cadena de ARN sentido + de 11kbases

Flavivirus Único marco de lectura que se traduce en una única poliproteina precursora que codifica para 10 proteínas Proteínas C, preM, E y NS1, NS2a-b, NS3, NS4a-b, NS5 Las proteínas NS presentan epitopos que determinan el serotipo Proteína E: Unión a receptor y fusión con membrana endosomica NS1: Se expresa en la membrana de las células infectadas y también se secreta como fijador de complemento Ns1 participa en la inmunidad protectora. TODOS LOS NS EN LA REPLICACION VIRAL

Unión a receptores → endocitosis →PH acido→ deanunadacion de la nucleocapside → liberación ARN viral en el citoplasma→ traducción→ formación de viriones

FIEBRE AMARILLA HISTORIA Origen Africano, introducido por barcos de trafico de esclavos, infectados con Aedes Aegiptis Primer brote 1648 en el “Nuevo Mundo” Casos en Europa, EEUU (Filadelfia 1793- Missisipi 1878) Transmisión por artrópodos 1900, Finley 1881 Aislamiento viral 1928 1930, Theiler desarrolla la vacuna → Cepa 17D, Premio Nobel Filadelfia muere 10%, Missisipi iguala prespuesto nacional

FIEBRE AMARILLA EN LA ARGENTINA 1870 Brote en Paraguay F.J. Muñiz  ”Los soldados podían traer nuevas enfermedades al país” 1871: Buenos Aires. Mato 14.000 personas (8% de la población) La epidemia cesa con el invierno Entre 1966 y 2008 no hubo casos humanos de fiebre amarilla autóctona en la Argentina  2008 reemergió con 10 casos en Misiones Dic 1870 paraguay. Abandonan la zona sur

EPIDEMIOLOGIA mosquitos infectados de x vida 4-30dias. Transovarica Hamegous

A. aegiptis

Fiebre Amarilla - África 1985 a 2005 200.000 casos, 90% África Se estima que la carga es 50 veces mayor Letalidad del 20-50% Ciclo urbano

Sabethes Cuencas del rio Amazonas, Madalena y Orinoco. 1963 CAMPAÑA ERRADICACION FIN BROTES URBANOS Sabethes

AMERICA 1985-2004: 3.559 casos 2.068 defunciones Perú (1,939 casos) Bolivia (684) Brasil (539) Colombia (246) Ecuador (93) Venezuela (57) 2007-8: Brote Paraguay: Argentina casos en monos y 9 casos humanos, 2 muertos

-48hs fiebre, … picadura 3 a 6 días síntomas 6 días síntomas 48 hs remisión… astenia o fase intoxicacion

Control mosquito 15% 50% MORTALIDAD 85%

PREVENCION CONTROL VECTOR REPELENTE VACUNACION

DENGUE

DENGUE - HISTORIA Clinica inespecífica, historia inespecífica 1780 Filadelfia, Benjamin Rush, “Fiebre quebrantahuesos” Dengue hemorrágico Australia 1897, Grecia 1928 y Filipinas 1931 Florida 1934, Epidemias Nueva Orleans 1945 1903 se asocio a picadura de A. Aegiptis 1906 etiología viral, recién en 1944 se aislao el virus Sabin identifico la existencia de serotipos Aumento del numero de casos en los últimos 30 años

DENGUE Serotipos DEN 1 DEN 2 DEN 3 DEN 4 Dentro de cada serotipo, distintos genotipos con diferente virulencia y potencial patogenicidad ARN monocatenario de polaridad + Partículas virales esféricas de 40-50nm formadas por una capsula lipoproteína que envuelve la nucleocapside icosaedrica de 30 nm 2-3 mas graves

DENGUE RNA de 11kb compuesto por 10 genes que codifican para 3 proteínas estructurales (C, M, E) y 7 no estructurales (NS1, NS2a-b, NS3, NS4a-b, NS5) Sintetiza una poliproteina posteriormente procesada E: Hemaglutina viral. Induce inmunidad protectora y anticuerpos no neutralizantes que generan reacción cruzada con otros flavivirus

DENGUE ARBOVIROSIS DE MAYOR IMPORTANCIA A NIVEL MUNDIAL ORIGEN: Africa vs SE asiático Inmunidad serotipo especifica: Inmunidad permanente contra serotipo infectante (homologa) y transitoria (meses) sobre otros serotipos (heterologa) 4 veces dengue? Solo se han reportado 3 Cualquier serotipo puede causar formas grave, aunque los serotipos 2- 3 son los que se han asociado con mayor gravedad

TRANSMISION En América solamente Aedes aegiptis, Aedes albopictus en otros continentes Aedes aegiptis se ha reintroducido en Argentina nuevamente en 1984 El vector se desarrolla en recipientes de agua, domiciliarios o extra domiciliarios Puede picar a cualquier hora, pero la hace preferentemente en las primeras horas de la mañana o en las ultimas de la tarde Albopictus en misiones y corrientes

TRANSMISION Humano: Viremia desde un dia antes hasta 5 a 6 días después de presentar fiebre Vector: Periodo de incubación extrínseca de 7 a 14 días dependiendo de la temperatura Transmisión transovarica Los casos de dengue grave son más frecuentes en personas que ya padecieron dengue por un serotipo (infección primaria) y se infectan nuevamente (infección secundaria) con un serotipo diferente al que le ocasionó el primer cuadro, aunque la infección primaria puede ser grave

Epidemiologia Mundial DENV Endémico en mas de 100 países: América, sudeste asiático, Costa pacífica, África, regiones del este Mediterráneo. Casi la mitad de la población mundial está en riesgo de sufrir esta infección por habitar en áreas tropicales y subtropicales, así como más de 400 millones de viajeros de Europa y Norteamérica que cada año cruzan las fronteras y regresan a sus países procedentes de Asia, África y América Latina

Epidemiologia Regional DENV La prevalencia mundial del dengue se ha incrementado dramáticamente en los últimos años. Se calculan 50 millones de infecciones por año, medio millón de hospitalizados y más de 25 000 muertes. En la región de las Américas se ha producido un incremento progresivo de casos de dengue durante las tres últimas décadas (Kouri, 2006), habiéndose extendido la enfermedad casi a la totalidad de los países

ARGENTINA 1997 luego de 81 años 19 casos en salta (DEN 2) Hasta 2009 ingresan también DEN 1 y DEN 3 2009: Mayor brote reportado en el país con 29.000 casos (14 provincias) 2010: Primer caso de DEN 4

DISTRIBUCION En la Argentina se comporta como epidémico de Noviembre a Mayo Influenciado por brotes en países limítrofes No es endémico, pero el vector esta en casi todas las provincias NOA: DEN 1-2-3 NEA: DEN 1-3 CENTRO Y CUYO: DEN 1

PROBLEMA CRECIENTE A NIVEL MUNDIAL Cambio climático Aumento de la población mundial en áreas urbanas de ocurrencia rápida y desorganizada Insuficiente provisión de agua potable Inadecuada recolección de residuos Gran producción de recipientes descartables (“criaderos de mosquitos”) Aumento de viajes y migraciones Fallas en el control de los vectores Falta de vacuna eficaz??

DENV: Clínica Periodo de incubación: 4-8 días Comienzo Abrupto Amplio espectro clínico (mayoría asintomática) SFA con ausencia de CVAS Febril, Crítica, Recuperación Dolor Abdominal Vómitos Alteración Sensorio Hipotermia Signos De Alarma (OMS- 2009) Incubacion 5 a 7 d

DENV: Etapa Febril 50%, en su mayoría pruriginoso

Etapa CRITICA

RESPUESTA SECUNDARIA EN INMUNES O FLAVIVIRUS O VACUNADOS

NS1 GLICOPROTEINA SECRETADA, NO DISTINGUE SEROTIPO

NS1 GLICOPROTEINA SECRETADA, NO DISTINGUE SEROTIPO

NS1 GLICOPROTEINA SECRETADA, NO DISTINGUE SEROTIPO

NS1 GLICOPROTEINA SECRETADA, NO DISTINGUE SEROTIPO

FAMILIA TOGAVIRIDAE GENERO ALFAVIRUS

ESTRUCTURA Familia Togaviridae Genero Alphavirus Particulas esfericas diametro de 50-60 nm Virus ARN de cadena simple y polaridad + de 11kb Glicoproteinas E1-E2 en la membrane lipidica Proteina 6k de membrana Proteina del nucleo junto con ARN genomico conforman la nucleocapside icosaedrica Produce 4 proteínas no estructurales y una poliproteina

HISTORIA 1930 California VEEO 1933 New Yersey VEEE 1938 Venezuela VEEV 1943 Transmicion por aerosoles a personal de laboratorio 1968 Primeros casos humanos 1952 en Tanzania brote CHK, que actualmente se extiende alrededor del mundo

VEEE Grupo I es endemico en Norte America y el Caribe y causa la mayoria de los casos humanos Grupos IIA, IIB, y III causan enfermedad en equinos en America del Sur y Central Grandes epidemias entre 1930-1950 1987 14 casos 1988-2001 solo 5 casos Medidas de saneamiento, pesticidas y habitos humanos ↓casos

VEEE Culiseta melanura transmite el virus entre las aves, no se considera importante en humanos En las aves, el VEEE ocasionalmente se propaga por otras vías que no involucran los artrópodos Se creee que la infeccion en humanos es causadas por mosquitos de los generos Aedes, Coquillettidia, y Culex que actuan como “vector puente” Los equinos son susceptibles a la infeccion pero no constituyen un factor de riesgo para la infeccion en humanos ya que se comportan como hospedero terminal Equinos: the concentration of virus in their bloodstreams is usually insufficient to infect mosquitoes).

Las aves se comportan como hospedadores y no se conoce el vector Arbovirosis mas importante en eeuu Argentina: Epizootias equinas Las aves se comportan como hospedadores y no se conoce el vector Sin casos humanos

VEEE Arbovirosis mas importante en los Estados Unidos Infección infrecuente ya que los sitios de transmisión primarias son regiones pantanosas distantes a los grandes asentamientos urbanos En zonas endemicas, realizar trabajos o actividades recreacionales al aire libre son factores de riesgo Los >50 años o <15 presentan mayor riesgo de enfermar La proporción de encefalitis en comparación con infección asintomática o enfermedad inespecífica puede ser tan alta como 1:17 en niños y tan baja como 1:40, en adultos (Promedio 1:23)

VEEE Los casos clínicos de encefalitis generalmente son graves Tasa de letalidad varía entre el 30% y el 70% En los sobrevivientes se pueden producir deficiencias neurológicas permanentes Sólo el 10% de los pacientes se recupera completamente Los daños neurológicos permanentes y las muertes son particularmente habituales en niños La infección confiere inmunidad de por vida ante VEEE, pero no inmunidad cruzada con otros alfavirus ni flavivirus

VEEE DIAGNOSTICO Medicion de IgM en suero o LCR En casos fatales PCR, inmunohistoquímica en histopatologia o cultivo viral Solo pocos laboratorios en el mundo procesan estas muestras TRATAMIENTO No existe terapeutica especifica, solo medidas de sosten PREVENCION Existe vacunacion para animales y para humanos (pero dificil de obtener) Manipulacion de tejidos de animales muertos en laboratorios bioseguridad 3 Infecciones en “caballos centinelas”

VEEO Se extiende desde Argentina a Canada El VEEO alterna principalmente entre gorriones y mosquitos culicinos, Culex tarsalis parece ser el vector más importante (otros vectores significativos incluyen genero Aedes) El mosquito Ochlerotatus albifasciatus seria el responsable de la transmisión al humano Los caballos infectados con este virus no desarrollan una viremia significativa, y son verdaderos huéspedes incidentales Los brotes en animales previenen los brotes en humanos 2009 caso fatal en Uruguay no se encontró reservorio Oeste riegoooooooooooooooo

EPIDEMIOLOGIA EE.UU.: 1955-1984: 34 casos En el pasado se informaron graves epidemias, con más de 3.000 casos, EE. UU. en 1941 ARGENTINA Se aislaron variantes del virus EEO en mosquitos (genero Culex) y equinos Epidemias equinas cada 10 años Se han reportado casos humanos cerca de Viedma Entre epidemias el virus desaparece, reintroducción? O albifasciatus cumpliria un rol como reservorio

VEEO Más leve que la VEEE La proporción de casos sintomaticos es 1:1.000 en adultos, 1:58 de 1 a 4 años de edad y 1:1 < año de edad 50% de los casos en <10 años En los adultos, la mayoría de las infecciones son asintomáticas o leves y no se observa enfermedad neurológica 5-30% < 4 años y 56% menores de un mes sufren daños neurológicos permanentes LETALIDAD HASTA 15%

VEEO DIAGNOSTICO Medicion de IgM en suero o LCR MENOR REDITO DIAGNOSTICO DE METODOS DIRECTOS QUE VEEE Solo pocos laboratorios en el mundo procesan estas muestras TRATAMIENTO No existe terapeutica especifica, solo medidas de sosten PREVENCION Existe vacunacion para animales y para humanos pero (dificil de obtener) Manipulacion de tejidos de animales muertos en laboratorios bioseguridad 3 Infecciones en “caballos centinelas”

VEEV Epizoóticos (epidémicos), que se amplifican en los equinos y son responsables de la mayoría de las epidemias, se encuentran en los subtipos I-AB y I-C Enzoóticos(endémicos) I-D, I-E y II-VI son selváticos Los subtipos enzoóticos generalmente son no patogénicos para los caballos y no se amplifican en este huésped 1993 epidémico x enzootico en mexico

VEEV 1969: Sudamérica hasta el sur de los Estados Unidos y causó aproximadamente de 38.000 a 50.000 casos en équidos En Argentina se ha aislado de mosquitos Culex el subtipo VI que es atenuado y enzoótico, pero se desconoce su patogenicidad Los virus enzoóticos de la VEEV generalmente alternan entre mosquitos del género Culex y roedores o marsupiales selváticos. Las aves están involucradas en algunos ciclos Los humanos y los caballos son huéspedes incidentales de los subtipos enzoóticos. Los caballos son los principales amplificadores de los VEEV epizoóticos durante las epidemias.

Se desconoce el reservorio natural de los subtipos epizoóticos de la EEV entre epidemias. Es posible que dichos subtipos surjan de virus enzoóticos. VECTORES Aedes, Anopheles, Culex, Mansonia Psorophora y posiblemente Ochlerotatus VECTOR Culex

VEEV Alta tasa de ataque: Durante una epidemia puede estar afectada más del 10% de la población en un área. 90-100% de las personas expuestas, se infectan y casi el 100% desarrolla signos clínicos La mayoría de las infecciones son leves Niños o ancianos infecciones graves Menos del 1% de los adultos desarrollan encefalitis y aproximadamente el 10% de dichos casos terminan en muerte 4% de los <15 años desarrollan encefalitis con una mortalidad del 35%

VEEV DIAGNOSTICO Medicion de IgM en suero o LCR Solo pocos laboratorios en el mundo procesan estas muestras TRATAMIENTO No existe terapeutica especifica, solo medidas de sosten PREVENCION Existe vacunacion para animals, NO la incluye la vacunacion annual obligatoria Manipulacion de tejidos de animales muertos en laboratorios bioseguridad 3 Infecciones en “caballos centinelas” y AMPLIFICADORES

MUCHAS GRACIAS