Servicio de Trasplante Renal INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO EN TRASPLANTE RENAL Federico Oppenheimer Servicio de Trasplante Renal Hospital Clínic

ÍNDICE Características MMF Nefropatía crónica del injerto 1. Inmunosupresión de mantenimiento en trasplante renal: Características Objetivos 2. Fármacos utilizados en inmunosupresión de mantenimiento. 3. Resultados de la inmunosupresión clásica. 4. Resultados con la incorporación de nuevos fármacos: MMF Tacrolimus 5. Nuevos objetivos en inmunosupresión de mantenimiento: Nefropatía crónica del injerto Ahorro de corticoides Control de los factores de riesgo cardiovascular

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE RENAL Objetivo Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico. Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respueta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO EN TRASPLANTE RENAL Características Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos: - El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo. - Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc. - La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR Fase de inducción: - Mortalidad - Rechazo agudo - Insulto isquémico - Infecciones: CMV, EBV, HCV Fase de mantenimiento: - Nefrotoxicidad - Rechazo crónico - Riesgo cardiovascular

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Corticoides Ciclosporina Tacrolimus Azatioprina MMF Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Inmunosupresión clásica Aza - PDN Aza - PDN - CyA Aza - CyA CyA - PDN CyA

Rational clinical regimens for kidney transplant immunosuppression. P Belitsky. Transplant Proc 26:2485-2489, 1994. CyA monotherapy: based on CyA's steroid-sparing ability. l CyA + Pred: small doses of steroid are indispensable l to immunosuppression. CyA + Pred + Aza: in itially a CyA-sparing regimen, l is an attempt to combine additive efficacy with less overall toxicity. Sequential quadruple therapy: designed to protect l the kidney from CyA nephrotoxicity during its most vulnerable period immediately after transplantation.

CTS Collaborative Transplant Study Inmunosupresión a 1 año Primeros trasplantes de riñón de cadáver 1985-1998 CTS-K-41101-Mar1998

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS NUEVOS FÁRMACOS Aza - PDN Cya + PDN ± AZA Primer año Mejor supervivencia del injerto. Menor mortalidad. Largo plazo Nefrotoxicidad. Mortalidad cardiovascular. Retirada de ciclosporina aumenta el riesgo de rechazo tardío. Controversia respecto a retirada de corticoides.

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DE DONANTES CADÁVERES Hariharan et al. NEJM, 2000.

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO DESPUÉS DE UN AÑO (TODOS LOS INJERTOS) Hariharan et al. NEJM, 2000.

VIDA MEDIA DE LOS INJERTOS. PROYECTADA-DONANTES CADÁVER Hariharan et al. NEJM, 2000.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA Inmunosupresión de mantenimiento. Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519). Informe Estadísitico de 1999.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA Inmunosupresión inicial. Trasplantes realizados durante 1999 (n=322). Informe Estadísitico de 1999. 40,7% 1,1% 76,6% 46,9% Corticoides Ciclosporina Azatioprina MMF Tacrolimus 89,5% 10 20 30 40 50 60 70 80 90

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS NUEVOS FÁRMACOS Cya + PDN + Aza Cya + PDN + MMF Primer año Reducción de tasa de rechazo Largo plazo Mejor supervivencia injerto ? Ahorro de corticoides Ahorro de ciclosporina

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS NUEVOS FÁRMACOS CsA + PDN ± Aza / MMF Tacro + PDN ± Aza / MMF Primer año Reducción de tasa de rechazo Aza o MMF resultados similares Largo plazo Mejor supervivencia injerto ? Mejor perfil de riesgo cardiovascular

MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN G. Opelz , Transplant Proc , 2000.

DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki Transplantation 60 (12), 1995

DW Gjerton, JM Cecka and PI Terasaki Transplantation 60 (12), 1995

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA 2000 TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU. TAC CsA p n 205 207 Cruzamiento 9.8% 28% <0.01 Supervivencia del injerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014 TAC vs. CsA, significativamente menor: Dosis de esteroides Colesterol y Trigliceridos Medicación antihipertensiva

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS NUEVOS FÁRMACOS Objetivos secundarios Retirada corticoides Nefrotoxicidad Riesgo cardiovascular

RIESGO / BENEFICIO DEL AHORRO DE ESTEROIDES Rechazo agudo Rechazo crónico Supervivencia del injerto Beneficio Prevención de: Control de : Miopatía Colesterol Atrofia cutánea Presión arterial Osteoporosis Glucemia Osteonecrosis Calidad de vida Supervivencia del injerto

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES Autor n Libre de Tipo estudio Comentarios Revista esteroides Sinclair, Can Mult Stud Gr Multic. Prosp. 523 Superv. Injerto a 5 años: CMAJ, 1992 Controlado (260 - 263) 55% 73% Vs. 85% Ratcliffe et al Prosp. 100 86% Insidioso Lancet, 1996 Controlado (49 - 51) Incremento de Cr seriada Hollander et al Prosp. 84 67% ­ Proteinuria J Am Soc Nephrol, 1997 Controlado (42 - 42) ¯ CrCl Opelz G. Retrosp. 733 CsA+Aza Superv. Injerto a 5 años: Transplantation, 1994 Multicent. 537 CsA 2829 CsA+Ste Mejores resultados con CsA 8024 CsA+Ste+Aza sin esteroides

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%. http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES 137% 134% 96% 96% p=0,008 Esteroides Sin esteroides 25% 15% Rechazo Creatinina Supervivencia agudo ( mol /L) del injerto Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES 141 134 * 88 79 Esteroides 70% 6,27 5,60 * Sin esteroides * 2,16 1,88 * 0% * p<0,05 TA Sistólica TA Diastólica Colesterol Triglicerido Sin esteroides Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

EVOLUCIÓN DESDE LA INMUNOSUPRESIÓN CLÁSICA A LOS NUEVOS FÁRMACOS MMF + CyA / TAC MMF monoterapia Objetivo Prevenir la nefrotoxicidad crónica y los factores de riesgo cardiovascular asociados a los corticoides y anticalcineurínicos.

XVIII Congress Transplantation Society, Rome 2000. LONG-TERM APPLICATION OF MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)-MONOTHERAPY: SAFE AND EFFICACIOUS MAINTENANCE IMMUNOSUPPRESSION IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS W. Land et al. n 46 Tº evolución > 1 año dese TR Seguimiento 22,3 ± 4,9 m (17m - 39m) Éxito 38 (82%) CrP 1,9 ± 0,7 -> 1,7 ± 0,5 mg/dL Hipotensores 1,4 -> 0,7 fármacos/paciente Colesterol 223 -> 199 mg/dL Triglicéridos 186 -> 159 mg/dL Fracaso 8 (16%) 5 rechazo agudo leve

PJH Smak Gregoor et al. Transplantation 70 (1), 2000.

YC Schrama et al. Transplantation 69 (3), 2000.

YC Schrama et al. Transplantation 69 (3), 2000.

RESUMEN Y CONCLUSIONES (I) El principal objetivo de la inmunosupresión de mantenimiento es la prevención del rechazo agudo y crónico. Los fármacos anticalcineurínicos mejoran la supervivencia del injerto a corto plazo. Se precisan estudios más amplios o una observación a más largo plazo para constatar la posible ventaja de tacrolimus respecto a ciclosporina en la supervivencia del injerto.

RESUMEN Y CONCLUSIONES (II) La asociación de fármacos contribuye a minimizar la toxicidad crónica de los anticalcineurínicos y prevenir o controlar la nefropatía crónica del injerto. Los nuevos inmunosupresores, en particular MMF, facilitan la retirada temprana de los corticoides. La retirada de anticalcineurínicos, asociando MMF, mejora los parámetros de función renal y riesgo cardiovascular, pero faltan estudios a más largo plazo. Ignoramos el papel de la rapamicina como fármaco inmunosupresor de mantenimiento a largo plazo.