25/04/2017 REMEMORANDO LA DUALIDAD EN DEPRESION CLINICA, DIAGNOSTICA Y TERAPEUTICA GONZALO ILLA INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL Azcuénaga 1077 3º B/ - Buenos Aires - ARGENTINA (5411) 4821 4363 (5411) 4823 9347 ipbi@arnet.com.ar

DEPRESIÓN: SÍNTOMAS Depresión Pensamientos Cambios Suicidas Falta de energía en el Sueño Dificultad Culpa y Depresión para Minusvalía Concentrarse Ánimo Deprimido Cambios en el Peso Fatiga Falta de interés APA, 1994, DSM-IV.

DUALIDAD CLINICA DUALIDAD DIAGNOSTICA

ORGANICA vs REACTIVA Criterio DSM I (1952) para diferenciar sustrato neuropsiquiátrico supuesto o reacción vivencial Criterio de necesidad o no de tratamiento biológico (TEC, iproniazida) Sintomáticas dejadas en addendum de enfermedades de origen medico

NEUROTICA VS PSICOTICA Aparece en DSM II (1968) como menos severa que división orgánica vs reactiva Criterio relacionado a severidad y a conciencia de enfermedad Relación con elección terapéutica PSICOTERAPIA vs PSICOFARMACOS

EXOGENA vs ENDOGENA Criterio utilizado desde los años 70 Clara relación con anterior en cuanto a origen y elección terapéutico Depresión endoreactiva o cristalizada como gatillo exógeno de vulnerabilidad endógena

MAYOR VS MENOR Fines de años 70 Criterio de severidad sin implicar etiologías, endogenicidad o tipo de tratamiento. Comienza criterio diferencial de uni o bipolar. Se incluye depresión como personalidad, independiente de la depresión neurótica

UNIPOLAR VS BIPOLAR Incorporado al DSM III (1970) Continúan criterios fenomenológicos y de severidad (depresión melancólica) Incorpora algunos criterios etiológicos, biológicos y de implicancia terapéutica Modelo más médico y no solo psicosocial.

UNIPOLAR VS BIPOLAR Areteo Capodocia (II AC) relación manía melancolía Falret (XIX) locura circular Baillenger (XIX) locura a doble forma Kraepelin (XIX) psicosis maníaco depresiva Kahlbaum (XIX) ciclotimia como biotipo. Leonhard (XX) depresión unipolar de bipolar Akiskal (XX) espectro bipolar ipbi 02

UNICO vs MULTIPLE Criterio valido desde DSM III Criterio transversal que no implica severidad Criterio de recurrencia y respuesta diferencial al tratamiento

TERAPEUTICA DE INICIO VS TERAPEUTICA A LARGO PLAZO

DEPRESIÓN: METAS DEL TRATAMIENTO Recuperación completa Full Recovery Remisión Recurrencia Recurrence No Depresión No Depresión Recaida Relapse X Recaída Relapse X Síntomas Respuesta Response Severidad Symptoms Severity Síndrome Syndrome Progresión to disorder Progression De la enfermedad Acute Agudo Continuation Continuación Mantenimiento Maintenance Fases del Tx. Tiempo Time Con permiso de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

riesgo de recurrencias T. DEPRESIVOS: METAS DEL TRATAMIENTO Tratamiento Reducir/quitar Signos y Síntomas Reducir las recaídas/ riesgo de recurrencias Restaurar Roles/ Funciones Adapted from WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

Objetivos de Tratamiento en el Trastorno de Depresión Mayor Respuesta Remisión Disminución 50% a partir de la línea basal en las escalas HAM-D o MADRS Puntuación CGI de 1 o 2 Puntuación HAM-D 7 Paciente virtualmente asintomático funcionamiento psicosocial/ ocupacional restaurado Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-855. Rush et al. Psychiatric Ann 1995; 25: 704-709. Thase et al. J Clin Psychiatry 1997; 58: 393-398. Cunningham. Ann Clin Psychiatry 1997; 9: 157-164.

Depresión Mayor Unipolar Puntos Claves 25/04/2017 Alto porcentaje de prevalencia (17% por vida) (1) Episodios de duración prolongada (30% tiene episodios durante más de 2 años ) (2) Alto porcentaje de recurrencia (> 50%) (2) Morbilidad comparable a la de la angina y la arteriopatía coronaria (3) Alta mortalidad por suicidio de pacientes con depresión hospitalizados (15%) (2) Enfermedad no reconocida y tratada erróneamente (< 10% reciben tratamiento correcto) (4) 1 Kessler RC et al. 1994 3 Wells et al. 1989 2 Keller MB, Hanks DL. 1995 4 Keller et al., 1998)

Tiempo desde el ingreso al estudio (años) Recurrencia tras la recuperación del episodio índice de depresión mayor (n=378 pacientes con depresión unipolar) Tiempo desde el ingreso al estudio (años) Kaplan Meier life-table estimate Lavori P, Keller MB et al. 1994 Keller et al. Unpublished data (years 6-15)

THERAPY MAINTENANCE: EXPERT ADVICE WHO Consensus J. Affective Disorders, 1989 6 months of therapy after resolution of acute episodes symptoms Sweden Information från Läkemedelsverket Årgång 6, Nr 5, Dec 1995. At least 4-9 months of of therapy after resolution of symptoms United Kingdom Brit. Med. Journal, 1992 4 a 6 months of therapy after resolution of symptoms Belgium At least 4-9 months of therapy after the beginning syntomatic improvements . Commission De Transparence, Antidepresseurs, May 1994

DEPRESIÓN: METAS DEL TRATAMIENTO Recuperación completa Full Recovery Remisión Recurrencia Recurrence No Depresión No Depresión Recaida Relapse X Recaída Relapse X Síntomas Respuesta Response Severidad Symptoms Severity Síndrome Syndrome Progresión to disorder Progression De la enfermedad Acute Agudo Continuation Continuación Mantenimiento Maintenance Fases del Tx. Tiempo Time Con permiso de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

MECANISMOS DE ACCION A CORTO PLAZO

NT (primer mensajero) + receptor: AMPc, GMPc, IP3, DAG, Ca-Calmodulina Activación de quinasas (PKc, PKII) Activación de factores de transcripción (CREB) Modificación de la expresión génica FCN + (TrK+p75) Fosforilación vía MAP quinasa Activación de factores de transcripción ipbi 2002

Aumento de la síntesis de NT Estimulación de las cadenas biosintéticas (triptofano, fenilalanina, tirosina) Estimulación de las cadenas biosintéticas (vitaminas y minerales) Aumento de la liberación de NT Bloqueo de la recaptación de NT Inhibición de la MAO y COMT Normosensibilización de receptores postsinápticos Inhibición del autorreceptor presináptico ipbi 2002

Distribución de los Diferentes Subtipos de Receptores 5-HT en Cerebro Mammalia 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1C 5-HT1D 5-HT2 5-HT3 Hipocampo + + + + + + + + Septum + + + + + + + + Amígdala + + + + + + + + + Hipotálamo + + + + + + + + + Cuerpo estriado + + + + + + + Pallidum + + + + + + + + + Sustancia negra + + + + + + + + Neocorteza + + + + + + + + + + + Rafe + + + + + Plexo coroideo + + + Sustancia gelatinosa + + + + + Adaptado de Palacios et al. Ann NY Acad Sci 1990; 600: 36-52.

* Departamento de Anatomía y Biología Celular y 25/04/2017 Clonación y Expresión de un Transportador Funcional de Serotonina del Cerebro de una Rata Nature 1991; 354: 66-70. Randy D. Blakely *† Haley E. Berson† Robert T. Fremeau Jr‡ Marc G. Caron§ Margaret M. Peek* Heather K. Prince† Chris C. Bradley† * Departamento de Anatomía y Biología Celular y † Programa en Neurociencia, Escuela de Medicina de la Universidad Emory, Atlanta, Georgia, EUA Departamento de ‡ Neurobiología, § Biología Celular y Medicina, Escuela de Medicina de la Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte, EUA

Transportador de serotonina 25/04/2017 Transportador de serotonina 630 aminoácidos, con 12 membranas predichas de regiones de abertura El SERT humano comparte 92% de homología con el SERT de las ratas La más grande divergencia entre los transportadores de monoamina ocurren en las terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4 Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en el grado de glicosilación El reconocimiento de sitios de unión son nucleares en el presente La expresión de mRNA es incrementada por la toxina del cólera o forskolin in vitro Transportador de Norepinefrina 617 aminoácidos

ANTIDEPRESIVOS MECANISMOS TRANSCRIPCIONALES Aumento de CREB y su ARNm (TEC, TC, ISRS y SNRI) en tratamiento crónico NEUROGENESIS Aumento de ARNm para MAP2 (ISRS y duales) SINAPTOGENESIS Aumento de la actividad CaM quinasa II en vesículas presinápticas en corteza prefrontal humana (fluvoxamina, desipramina) ipbi 2002

MECANISMO SOBRE FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas inhiben las cascadas de activación de segundos y terceros mensajeros. Su inhibición aumenta nucleótidos cíclicos. El Rolipran, es un nuevo ATD con esta función. Su asociación con ATD clásicos acorta el tiempo de latencia. ipbi 2002

FALTAN MECANISMO DUAL FALTA ONSET DE ACCION

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Factores de riesgo para la depresión recurrente: ¿Quién necesita terapia de mantenimiento? Historia de episodios frecuentes y/o múltiples Depresión doble (depresión mayor + distimia) Comienzo después de los 60 años de edad Larga duración de episodios individuales Historia familiar de trastornos afectivos Pobre control sintomatico en terapia de continuación Trastorno de ansiedad comórbida Abuso de sustancias Deterioro psicosocial moderado-severo durante la eutimia Keller. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 17): 41-45. Solomon et al. Manuscript in preparation 2002.

EL POR QUE DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO La respuesta aguda a un ATD implica mecanismos sinápticos y postsinápticos. La respuesta a largo plazo implica mecanismos genómicos. La estabilización solo se logra cuando estos mecanismos sintetizaron nuevos factores modulares que restituyen la falla homeostática gatillada por la depresión ipbi 2002

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES SNC (acciones directa e indirectas) : Mantenimiento metabolismo de glucosa Regulación de flujo sanguíneo Regulación equilibrio hidroelectrolítico Regulación factores de crecimiento neuronales Regulación de podas sinápticas Acciones sobre la conducta (apatía, depresión) Acciones sobre el EEG (reducción en los umbrales sensoriales). ipbi 2000

Esteroides y Serotonina (McEwen et al. 1995) Esteroides adrenales interactúan con el sistema serotoninérgico de la siguientes formas: Facilitando la formación de serotonina. Regulando los receptores serotoninérgicos. Supresión de la expresión de 5-HT1A en el gyrus dentado. Inducción de 5-HT2 en la corteza cerebral. Sin acción sobre el transportador de 5-HT ipbi 2000

EJE CLHHPA EN DESORDENES AFECTIVOS DST no supresor (Carroll y Nemeroff) CRH/ACTH con respuesta plana (Gold; 84), Aumento de CRH en LCR (Nemeroff; 84) Aumento en tamaño de hipófisis (Krishnan, 91) Aumento del tamaño suprarrenal (Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano (Lopez Mato, Boullosa.2000) Disminución dereceptores de CRH en corteza frontal de suicidas (Nemeroff; 88)

EJE CLHHPA EN DESORDENES AFECTIVOS 25/04/2017 EJE CLHHPA EN DESORDENES AFECTIVOS Atrofia dendrital en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de GCs (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress) (Dumann,1995) TODAS LAS ALTERACIONES RESPONDEN A EXCESO DE CRH HIPOTALAMICO Y EXTRAHIPOTALAMICO La hipersecreción CRH en depresión es secundaria a la desensibilización de receptores a GCs en cerebro. (Pariante, Nemeroff, 1995)

CRH: EFECTOS FISIOLOGICOS Anorexígeno. Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. Disminución de la conducta sexual y reproductiva. Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Disminución del tiempo de sueño. Aumento de la utilización de catecolaminas. Ansiogénico. Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. ANTAGONISTAS: Corticostatinas ipbi 2000

CSF CRF Inmunoreactividad en Varios Trastornos Psiquiátricos 160 120 CSF CRH (pg/ml) 80 40 Control Manía Alzheimer Depresión Esquizofrenia Alzheimer y Depresión

Niveles Elevados de CSF-CRF en Víctimas Suicidas 1000 CRF (pg/mL) 100 10 Control Suicidio

Reducción en las Concentraciones de CSF CRF Después de Tratamiento con TEC 100 Pre-TEC Post-TEC 80 * CRF (pg/mL ± SEM) 60 40 20

Representación Esquemática de la Secuencia del Aminoácido del Receptor CRF1 en el Humano Sitios potenciales para: Proteína Kinasa C Glicosilación Proteína Kinasa A Caseína Kinasa II

RECEPTORES DE CRH Tipo 1 o central : - hipotálamo, cerebelo, corteza, médula, LC - principal ligando CRH (también urocortina) - acción proinflamatoria y sobre cognición - media ansiogénesis de CRH Tipo 2 o periférico: (existen 2 subtipos) - S. GI, corazón, pulmón, genital masc., cerebro - principal ligando urocortina, CRH - acción antiinflamatoria, saciogena,depresogena? ipbi 2000

DISTRIBUCIÓN DE CRF1 Y CRF2 Nemeroff. Biol Psychiatry 1998; 44: 517-525.

Receptores a Corticoides Hipocampales RECEPTOR TIPO I O RECEPTOR A MRS: Mayor afinidad al cortisol Respuesta homeostatica en situacion cotidiana Coping (afrontamiento) RECEPTOR TIPO II O RECEPTOR A GRS: Menor afinidad al cortisol Respuesta ante situacion patologica o de alarma Stress (confrontamiento. .Codificados por genes diferentes pero en cross talk permanente ipbi 2000

HORMONAS ESTEROIDEAS NIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA Niveles muy bajos (sin activación de receptores) no permiten afrontamiento, ni regulaciones circadianas. Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress. Niveles muy altos (activación de GcR): respuestas rígidas, no plásticas y desadaptativas. ipbi 2000

RESUMEN Eje CLHHPA en Desórdenes Afectivos Y Stress Cronico Alteración de receptores hipocampales a glucocorticoides con supersensibilidad o resistencia de los mismos y falla en la regulación homeostática. LOS TRICÍCLICOS, LOS ISRS y LOS DUALES NORMALIZAN LA SENSIBILIDAD DE ESTOS RECEPTORES HIPOCAMPALES. Nemeroff 2000

MECANISMOS DE ACCION A LARGO PLAZO DE LOS ANTIDEPRESIVOS

FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES (FCN) BDNF/NT 4-5 Recep. TrK B + P75 NGF Recep. TrK A + P75 NT3 Recep. TrK C + P75 Las neuronas que no reciben FCN mueren por: RADICALES LIBRES APOPTOSIS NEUROTOXICIDAD Balance permanente entre FC y TNF (dependiente de la PRL, GH y CRH) ipbi 2002

Funciones provida Funciones anti muerte Facilitación de la acción estrogénica Estimulación de la formación de receptores colinérgicos Estimulación de la inducción de stem cellls para neurogénesis Estabilización de ARNm para tubulina Funciones anti muerte Supresión de la expresión de genes suicidas Estabilización homeostática del calcio Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) Inducción de proteínas contra el stress oxidativo Inducción para proteinas anti-apoptóticas (Bc12) ipbi 02

En modelos animales de depresión se observa disminución de la neurogénesis hipocampal Aumentando los niveles cerebrales de serotonina se aumenta el nivel de neurogénesis del Gyrus Dentado. Jacobs,Praag, Mol Psychiatry, 2000

Aprendiendo las Mejoras en la Neurogénesis Adulta en la Formación del Hipocampo Elizabeth Gould1, Anna Beylin1, Patima Tanapat1, Alison Reeves1 y Tracey J. Shors2 1Departamento de Psicología, Universidad de Princeton, Princeton, Nueva Jersey , EUA 2Departamento de Psicología y Centro para la Neurociencia, Universidad Rutgers, Piscataway, Nueva Jersey, EUA Miles de neuronas del hipocampo nacieron en la adultez, sugiriendo que nuevas células podrían ser importantes para el funcionamiento del hipocampo. Para determinar si el aprendizaje dependiente del hipocampo afecta las neuronas generadas en la etapa adulta, examinamos el destino de nuevas células etiquetadas con el análogo de timidina bromodesoxidridina seguido de tareas conductuales específicas. Aquí reportamos el número de neuronas dobles generadas en los adultos, en la circunvolución dentada de rata en respuesta al entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que requieren del hipocampo. En contraste, el entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que no requieren del hipocampo, no alteraron el número de nuevas células. Estos hallazgos indican que las neuronas del hipocampo generadas en la etapa adulta son específicamente afectadas y potencialmente involucradas en la formación de memoria asociativa. Gould et al. Nat Neuro 1999; 2: 260-265.

Nueva Formación de Neuronas Durante el Aprendizaje Fig. 2. El número de nuevas neuronas en la capa de células granulares (Gcl) de ratas adultas incrementa el aprendizaje espacial posterior en el laberinto de agua de Morris. Imágenes microscópicas de escaneo láser confocal de células etiquetadas (flecha) BrdU revelan una diferencia en número entre las ratas adultas del grupo control (a) y las del aprendizaje espacial (b). La vasta mayoría de células etiquetadas BrdU (flechas) tuvieron la morfología de neuronas granulosas y fueron inmunoreactivas para el marcador de neuronas inmaduras TOAD-64 (c) pero no para el marcador astroglial GFAP (d). GFAP-astrocitos positivos que no son etiquetadas BrdU son indicados mediante cabezas de flecha. Gould et al. Nat Neuro 1999; 2: 260-265.

El medio ambiente es un adaptador evolutivo (Marta Nachon 1980) Las experiencias modifican moléculas y circuitos que están genéticamente inducidos. Huda Akil. Molecules and pathways of emotions. (Narsad Young Investigator Award 1999) El medio ambiente es un adaptador evolutivo (Marta Nachon 1980)

Barden N. Pharmacopsychiatry 1996 Jan; 29 (1) : 12-22 Estudios en fibroblastos de ratón. Los antidepresivos en general, independiente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la sensibilidad de receptores glucocorticoideos por modificación de RNAm.

REPETICION DE EPISODIOS ESTRES DEPRESION  5HT  NA  Cortisol  Glutamato trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS trkB BDNF P Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

El zinc actua modulando negativamente la actividad NMDA. Tratamiento cronico con antidepresivos reduce la actividad/funcionalidad del complejo Zinc/receptor NMDA. En ratas tratamiento con Imipramina o Citalopram o NaSSa aumenta la capacidad inhibitoria del zinc sobre NMDA previniendo la neurotoxicidad. Mayor acción en corteza frontal que en hipocampo. Nowak G Acta Pol Pharm 2001

Mirtazapina y venlafaxina normalizan niveles de cortisol y CRH en depresión a los tres meses de tratamiento Schule, W J Biol Psyc, 2001 Mirtazapina regula niveles de RNAm para GR en monoblastos de leucémicos a los seis meses de tratamiento Heiske. W J Biol Psych, 2001

25/04/2017 CONCLUSIONES El tratamiento antidepresivo es sintomáticamente eficaz antes del mes El tratamiento antidepresivo es biológicamente eficaz después de varios meses. En los casos de alta recurrencia o crónico “hoy por hoy”el tratamiento es de por vida

Keller, J Clin Psychiatry 2001 Tratamiento a Largo Plazo de la Depresión: Índices de Recaída en Estudios de Continuación Fluoxetina1 (Mongomery) Paroxetina2(Mongomery) Sertralina3 (Doogan) Citalopram4( (Mongomery) Nefazodona5 (Feiger) Mirtazapina (Mongomery) Droga activa Indice de recaida (%) 26 16 13 11 17 4 Placebo Indice de recaida (%) 57 * 43 † 46 * 31 ‡ 33 ‡ 23 Keller, J Clin Psychiatry 2001 Semanas tto 52 44 24 36 20 . *p<0.001 †p<0.01 ‡p<0.05

DUALIDAD CARTESIANA MENTE CUERPO ESPIRITU?

NO MAS UNICO VS DUAL NO MAS DUAL VS MULTIPLE REUNIR PARA REINTEGRAR REMEMORAR PARA REINTEGRAR